Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Telzir 700 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje fosamprenavirum 700 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 600 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Růžové bikonvexní potahované tablety tvaru tobolky na jedné straně s označením GXLL7.
4.1 Terapeutické indikace
Telzir v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru je indikován k terapii dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.
U dospělých, kteří již byli dříve po nějakou dobu antiretrovirotiky léčeni, se neprokázalo, že by byl Telzir v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru stejně účinný jako lopinavir/ritonavir. U dětí ani u dospívajících nebyly provedeny srovnávací studie.
Použití přípravku Telzir v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru u pacientů s významnou předchozí léčbou nebylo dostatečně prozkoumáno.
U pacientů, kteří již byli léčeni inhibitorem proteázy (PI), má být volba přípravku Telzir založena na individuálním testování virové rezistence a na posouzení předchozí terapie (viz bod 5.1).
Telzir smí být podáván pouze s nízkou dávkou ritonaviru jakožto farmakokinetického posilovače amprenaviru a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivy, proto je nutno před zahájením terapie přípravkem Telzir se seznámit se souhrnem údajů o přípravku obsahujícího ritonavir.
Terapie má být zahajována lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Fosamprenavir je proléčivo amprenaviru a nesmí se podávat souběžně s jinými léčivými přípravky obsahujícími amprenavir.
Každému pacientovi je nutno zdůraznit význam úplného dodržování předepsaného dávkovacího režimu.
Opatrnosti je třeba, jestliže jsou překročeny níže uvedené doporučené dávky přípravku Telzir s ritonavirem (viz bod 4.4).
Tablety přípravku Telzir se podávají perorálně. Tablety přípravku Telzir lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Telzir je rovněž dostupný i v lékové formě perorální suspenze a je určen pro dospělé, kteří nejsou schopni polykat tablety a pro pediatrické pacienty s hmotností menší než 39 kg (podrobné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku Telzir, perorální suspenze).
Dospělí Doporučenou dávkou je 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně.
Pediatrická populace ve věku od 6 let a starší Dětem s hmotností alespoň 39 kg, které jsou schopny tablety polykat, může být podána tableta přípravku Telzir v dávce pro dospělé 700 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Pro děti s hmotností menší než 39 kg se doporučuje zvolit perorální suspenzi přípravku Telzir, aby se umožnilo přesné dávkování podle tělesné hmotnosti (podrobné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku Telzir, perorální suspenze).
Děti mladší než 6 let
Podávání přípravku Telzir s ritonavirem dětem mladším 6 let se vzhledem k nedostatečným údajům o farmakokinetice, bezpečnosti a antivirové odpovědi nedoporučuje (viz bod 5.2).
Senioři (starší než 65 roků) V této skupině pacientů nebyla studována farmakokinetika fosamprenaviru (viz bod 5.2), proto není možno uvést žádné doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Porucha funkce ledvin Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepokládá za nutnou (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 5-6) je doporučenou dávkou 700 mg fosamprenaviru podávanou dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně.
U dospělých pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 7-9) je doporučenou dávkou 450 mg fosamprenaviru podávanou dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou
denně. Tato upravená dávka nebyla hodnocena v klinických studiích a byla získána extrapolací (viz bod 5.2). Jelikož není možné dosáhnout této dávky fosamprenaviru při užívání tabletové formy, tito pacienti by měli být léčeni fosamprenavirem ve formě perorální suspenze.
U dospělých pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 10-15): fosamprenavir se má podávat s opatrností a ve snížené dávce 300 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně. Jelikož není možné dosáhnout této dávky fosamprenaviru při užívání tabletové formy, tito pacienti by měli být léčeni fosamprenavirem ve formě perorální suspenze.
Celkově platí, že i s touto úpravou dávky pro dospělé s poruchou funkce jater mohou mít někteří pacienti, vzhledem ke zvýšené individuální variabilitě (viz bod 5.2), předpokládané plazmatické hladiny amprenaviru a/nebo ritonaviru ve srovnání s pacienty s normálními jaterními funkcemi vyšší nebo nižší, a proto je nutné pečlivé monitorování bezpečnosti a virologické odpovědi.
U dětí a adolescentů s poruchou funkce jater není možné doporučit žádné dávkování vzhledem k tomu, že v těchto věkových kategoriích nebyly provedeny klinické studie.
Hypersenzitivita na fosamprenavir, amprenavir nebo ritonavir, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Telzir se nesmí podávat souběžně s léčivy s úzkou terapeutickou šíří, jež jsou substráty izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4), např. alfuzosinem, amiodaronem, astemizolem, bepridilem, cisapridem, dihydroergotaminem, ergotaminem, pimozidem, kvetiapinem, chinidinem, terfenadinem, perorálním midazolamem (opatrnost při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5), perorálním triazolamem, sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze (použití u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání antipsychotika lurasidonu a fosamprenaviru/ritonaviru (FPV/RTV) je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Současné podávání paritapreviru s fosamprenavirem/ritonavirem (FPV/RTV) je kontraindikováno vzhledem k očekávanému vzestupu expozice paritapreviru a nedostatku klinických údajů pro posouzení závažnosti tohoto vzestupu (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravku Telzir se simvastatinem nebo lovastatinem je kontraindikováno, neboť dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, které mohou zvýšit riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
Telzir s ritonavirem se nesmí podávat souběžně s léčivy s úzkou terapeutickou šíří, jež jsou vysoce závislá na metabolizaci CYP2D6, např. flekainidem a propafenonem (viz bod 4.5).
Současné podávání rifampicinu s přípravkem Telzir s ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Během užívání přípravku Telzir se nesmějí užívat rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a zmenšených klinických účinků amprenaviru (viz bod 4.5).
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Pacienty je nutno upozornit, že terapie přípravkem Telzir, ani žádná jiná soudobá antiretrovirová terapie, nedokáže infekci HIV úplně vyléčit, a že se tedy i při užívání tohoto přípravku u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV.
Fosamprenavir obsahuje sulfonamidovou skupinu. Potenciál ke zkřížené přecitlivělosti mezi léčivy ze skupiny sulfonamidů a fosamprenavirem není znám. V hlavních studiích přípravku Telzir se mezi pacienty užívajícími fosamprenavir s ritonavirem nevyskytly známky zvýšeného rizika exantémů u pacientů s alergií na sulfonamidy v anamnéze oproti pacientům, kteří neměli alergii na sulfonamidy. Zatím se u pacientů se známou alergií na sulfonamidy má Telzir používat s opatrností.
Současné podávání přípravku Telzir 700 mg dvakrát denně s ritonavirem v dávkách větších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru by mohlo změnit bezpečnostní profil této kombinace, a proto se nedoporučuje.
Onemocnění jater
Telzir s ritonavirem se má s opatrností a ve snížených dávkách podávat dospělým s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných hepatálních nežádoucích reakcí. V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C se, prosím, seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravcích používaných k této terapii.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšenou frekvenci jaterních funkčních abnormalit a mají být pravidelně kontrolováni podle standardních postupů. Vyskytnou-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení terapie.
Léčiva - interakce
Nedoporučuje se použití přípravku Telzir souběžně s halofantrinem nebo (systémovým) lidokainem (viz bod 4.5).
Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce:
Nedoporučuje se použití přípravku Telzir souběžně s inhibitory PDE5 (např. sildenafilem, tadalafilem, vardenafilem) (viz bod 4.5). Při současném podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru s těmito přípravky lze očekávat významné zvýšení jejich koncentrací, jehož důsledkem může být nástup nežádoucích účinků spojených s PDE5 inhibitory, jako je hypotenze, změny visu a priapismus (viz bod 4.5). Současné podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru se sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Při podávání přípravku Telzir s ritonavirem je doporučováno snížení dávkování rifabutinu nejméně o 75 %. Může být nutné i další snížení dávky (viz bod 4.5).
Vzhledem ke zvýšenému riziku elevace jaterních transamináz a alterace hladiny hormonů při souběžném podáváním fosamprenaviru, ritonaviru a perorální antikoncepce, se doporučuje u žen v plodném věku alternativní nehormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání fosamprenaviru a ritonaviru s estrogeny a/nebo progesterony podávanými ve formě hormonální substituční léčby. Účinnost a bezpečnost těchto léčebných postupů s fosamprenavirem a ritonavirem nebyly stanoveny.
S opatrností se mají používat antikonvulziva (karbamazepin, fenobarbital). U pacientů užívajících souběžně tato léčiva může být následkem snížených plazmatických koncentrací amprenaviru Telzir méně účinný (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus, rapamycin), doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací imunosupresiv (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir tricyklická antidepresiva (např. desipramin a nortriptylin), doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací tricyklických antidepresiv (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir warfarin nebo jiná perorální antikoagulancia, doporučuje se zintenzivněné sledování INR (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku Telzir s ritonavirem a flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).
Současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s cytostatiky metabolizovanými CYP3A (například dasatinibem, nilotinibem, ibrutinibem, vinblastinem a everolimem) může zvýšit koncentrace těchto léčivých přípravků, což potenciálně povede ke zvýšení rizika nežádoucích účinků obvykle spojených s těmito látkami. Další informace viz souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků (viz bod 4.5).
Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C (HCV): Jsou-li přípravky obsahující přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C (DAA), která jsou metabolizována CYP3A4 nebo jsou induktory/inhibitory CYP3A4, podány současně s fosamprenavirem/ritonavirem, lze očekávat změnu koncentrace léčiva v plazmě kvůli inhibici nebo indukci aktivity enzymu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).
Exantém/kožní reakce
Většina pacientů s mírným nebo středně závažným exantémem může pokračovat v užívání přípravku Telzir. Omezit svědění a urychlit ústup exantému mohou vhodná antihistaminika (např. cetirizin-dihydrochlorid). Závažné a život ohrožující kožní reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, byly hlášeny u méně než 1 % pacientů zahrnutých do programu klinického vývoje. V případě těžkého exantému nebo v případě exantému střední intenzity provázeného systémovými nebo slizničními příznaky se má Telzir natrvalo vysadit (viz bod 4.8).
Pacienti s hemofílií U pacientů s hemofílií typu A a B léčených inhibitory proteázy (PI) se vyskytla hlášení zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům bylo nutno podat faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů terapie inhibitory proteázy pokračovala nebo byla po přerušení znovu zahájena. Příčinná souvislost se nabízí, ale mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofílií tudíž mají být informováni o možnosti zvýšeného krvácení.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Podávají-li se souběžně fosamprenavir a ritonavir, může převažovat profil metabolických lékových interakcí ritonaviru, protože ritonavir je silnějším inhibitorem CYP3A4. Před zahájením terapie přípravkem Telzir s ritonavirem je nutné se seznámit s úplnými
preskripčními informacemi pro ritonavir. Ritonavir inhibuje též CYP2D6, ale menší měrou než CYP3A4. Ritonavir indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 a glukuronosyltransferázu.
Kromě toho jak amprenavir, aktivní metabolit fosamprenaviru, tak ritonavir jsou primárně metabolizovány v játrech prostřednictvím CYP3A4, tudíž jakákoli léčiva, která buď sdílejí tuto metabolickou cestu, nebo modifikují aktivitu CYP3A4, mohou modifikovat farmakokinetiku amprenaviru a ritonaviru. A obdobně podání fosamprenaviru s ritonavirem může modifikovat farmakokinetiku jiných léčivých látek, které sdílejí tuto metabolickou cestu.
Interaktivní studie byly provedeny pouze u dospělých pacientů.
Pokud není uvedeno jinak, níže uvedené studie byly provedeny s doporučenou dávkou fosamprenaviru/ritonaviru (FPV/RTV) (tj. 700/100 mg dvakrát denně) a interakce byly hodnoceny v ustáleném stavu, kdy byly léčivé přípravky podávány po dobu 10 až 21 dnů.
Přípravky podle terapeutických oblastí
Interakce
Změna geometrického průměru (%)
(Možný mechanismus)
Doporučení při souběžném podávání
ANTIRETROVIROVÁ LÉČIVA
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: Efavirenz 600 mg jednou denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Nevirapin
200 mg dvakrát denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Etravirin
(Studie provedena na 8 pacientech) Amprenavir AUC ↑ 69 % Amprenavir Cmin↑ 77 % Amprenavir Cmax↑ 62 %
Etravirin AUC ↔a Etravirin Cmin↔a Etravirin Cmax↔a
a Porovnání založeno na historické kontrole.
Může být nutné snížit dávku přípravku Telzir (podáváním perorální suspenze). Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy:
Abakavir Lamivudin Zidovudin
Studie provedena s amprenavirem.
Studie lékových interakcí s fosamprenvirem/ritonavi- rem nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Didanosin ve žvýkacích tabletách
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Nepokládá se za nutné separovat ani upravovat dávku (viz kapitola Antacida). Didanosin v enterosolventních tobolkách
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Tenofovir-disoproxil
245 mg jednou denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Inhibitory proteázy:
Podle aktuálních léčebných doporučení se souběžné podávání s inhibitory proteázy nedoporučuje.
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg dvakrát denně
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg dvakrát denně
(Telzir 1 400 mg dvakrát denně)
Lopinavir: Cmax ↑ 30 % Lopinavir: AUC ↑ 37 % Lopinavir: Cmin ↑ 52 %
Amprenavir: Cmax ↓ 58 % Amprenavir: AUC ↓ 63 % Amprenavir: Cmin ↓ 65 %
Lopinavir: Cmax ↔ Lopinavir: AUC ↔ Lopinavir: Cmin ↔ ve srovnání s lopinavirem/ritonavirem 400 mg/100 mg dvakrát denně
Amprenavir: Cmax ↓ 13 % Amprenavir: AUC ↓ 26 % Amprenavir: Cmin ↓ 42 % ve srovnání s fosamprenavirem/ritonavi- rem 700 mg/100 mg dvakrát denně
(CYP3A4 smíšená indukce/inhibice, Pgp indukce)
Souběžné podávání se nedoporučuje. Indinavir Sachinavir
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Doporučení k úpravě dávkování nelze vydat. Atazanavir
300 mg jednou denně
Atazanavir: Cmax ↓ 24 % Atazanavir: AUC ↓ 22 % Atazanavir: Cmin ↔ ve srovnání s atazanavirem/ritonavirem 300 mg/100 mg jednou denně
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Není zapotřebí úprava dávky. Inhibitory integrázy
Raltegravir
400 mg dvakrát denně
Nalačno
Amprenavir: Cmax ↓ 14 % (-36 %; +15 %) AUC ↓ 16 % (-36 %; +8 %) Cmin ↓ 19 % (-42 %; +13 %)
Raltegravir: Cmax ↓ 51 % (-75 %; -3 %) AUC ↓ 55 % (-76 %; -16 %) Cmin ↓ 36 % (-57 %; -3 %)
Po jídle
Amprenavir: Cmax ↓25 % (-41 %; -4 %) AUC ↓25 % (-42 %; -3 %) Cmin ↓ 33 % (-50 %; -10 %)
Raltegravir: Cmax ↓56 % (-70 %; -34 %) AUC ↓54 % (-66 %; -37 %) Cmin ↓ 54 % (-74 %; -18 %)
Souběžné podávání se nedoporučuje. Významné snížení expozice a Cmin pozorované jak u amprenaviru, tak u raltegraviru (zejména po jídle), mohou u pacientů vést k virologickému selhání. Dolutegravir
50 mg jednou denně Dolutegravir
Cmax ↓ 24 % AUC ↓ 35 % Cτ ↓ 49 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔ Na základě klinických údajů o pozorovaných vztazích mezi expozicí a odpovědí se nedoporučuje úprava dávky fosamprenaviru nebo dolutegraviru. Při podávání této kombinace pacientům rezistentním k inhibitorům integrázy je nutná opatrnost a doporučuje se důkladné monitorování.
Antagonisté CCR5 receptoru
Maravirok
300 mg dvakrát denně Maravirok AUC12 ↑ 2,49 Maravirok Cmax ↑ 1,52 Maravirok C12 ↑ 4,74
Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65 Amprenavir Cmax ↓ 0,66 Amprenavir C12 ↓ 0,64
Ritonavir AUC12 ↓ 0,66 Ritonavir Cmax ↓ 0,61 Ritonavir C12 ↔ 0,86
Souběžné podávání se nedoporučuje. Pozorované významné snížení Cmin amprenaviru může u pacientů vést k virologickému selhání. Léčiva proti viru hepatitidy C
Simeprevir Daklatasvir
Nebylo studováno. Výsledky ze studií s jinými inhibitory proteázy HIV a simeprevirem nebo daklatasvirem naznačují, že současné podávání s fosamprenavirem/ritonavi- rem pravděpodobně vede ke zvýšení expozic simepreviru nebo daklatasviru v plazmě kvůli inhibici enzymu CYP3A4.
Nedoporučuje se. Paritaprevir (kombinovaný s ritonavirem a ombitasvirem a podávaný současně s dasabuvirem)
Nebylo studováno. Výsledky ze studií s jinými inhibitory proteázy HIV a paritaprevirem/ritonavirem/ ombitasvirem +/- dasabuvirem naznačují, že současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s paritaprevirem/ritonavirem/ ombitasvirem +/- dasabuvirem pravděpodobně vede ke zvýšení expozic paritapreviru v plazmě kvůli inhibici enzymu CYP3A4 a vyšší dávce ritonaviru.
Kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTIARYTMIKA
Amiodaron Bepridil Chinidin Flekainid Propafenon
Amiodaron: očekávané ↑ Bepridil: očekávané ↑ Chinidin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavir/ritonavirem)
Flekainid: očekávané ↑ Propafenon: očekávané ↑
(inhibice CYP2D6 ritonavirem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie. DERIVÁTY ERGOTAMINU
Dihydroergotamin Ergotamin Ergometrin Methylergometrin
Dihydroergotamin: očekávané ↑ Ergotamin: očekávané ↑ Ergometrin: očekávané ↑ Methylergometrin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce - toxicity ergotaminu, projevující se periferním vasospasmem a ischemií končetin a jiných tkání. LÉČIVA UPRAVUJÍCÍ MOTILITU GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU
Cisaprid
Cisaprid: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÝCH H1 RECEPTORŮ)
Astemizol Terfenadin
Astemizol: očekávané ↑ Terfenadin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
NEUROLEPTIKA
Pimozid Pimozid: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
ANTIPSYCHOTIKA
Kvetiapin Očekává se, že koncentrace kvetiapinu se zvýší vzhledem k inhibici CYP3A přípravkem Telzir. Současné podávání přípravku Telzir a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat toxicitu spojenou s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu v plazmě může vést ke komatu.
Lurasidon
Nejsou studie interakcí s FPV/RTV Lurasidon: očekávané ↑ (inhibice CYP3A4) Současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s lurasidonem je kontraindikováno vzhledem k potenciálním závažným a/nebo život ohrožujícím reakcím spojeným s lurasidonem (viz bod 4.3).
INFEKCE
Antibakteriální léčivé přípravky:
Klarithromycin
Studie provedena s amprenavirem.
Studie lékové interakce FPV/RTV nebyly provedeny.
Klarithromycin: očekávané střední ↑
(inhibice CYP3A4)
Užívat s opatrností. Erythromycin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Erythromycin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Užívat s opatrností. Antimykobakteriální léčiva:
Rifabutin 150 mg každý druhý den
Rifabutin: Cmax ↓ 14 % Rifabutin: AUC(0-8) ↔
25-O-desacetylrifabutinu: Cmax ↑ 6krát 25-O-desacetylrifabutinu: AUC (0-48) ↑ 11krát *ve srovnání s 300 mg rifabutinu jednou denně
Expozice amprenaviru se nemění ve srovnání s dřívějšími údaji.
(smíšená indukce/inhibice CYP3A4)
Zvýšení 25-O-desacetylrifabutinu (aktivní metabolit) může potenciálně vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků rifabutinu, zvláště uveitidy.
Doporučuje se snížit standardní dávku rifabutinu o 75 % (t.j. na 150 mg každý druhý den). Může být nutné i další snížení dávky (viz bod 4.4).
Rifampicin
600 mg jednou denně
(amprenavir bez ritonaviru)
Studie lékových interakcí s fosamprenvirem/ritonavi- rem nebyly provedeny.
Amprenavir: AUC ↓ 82 %
Očekávané významné ↓ APV.
(inhibice CYP3A4 rifampicinem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3).
Snížení AUC amprenaviru může vést k virologickému selhání a vývoji rezistence. Během pokusů o překonání snížené expozice zvýšením dávky jiných inhibitorů proteázy s ritonavirem byl pozorován zvýšený výskyt jaterních nežádoucích účinků.
Antimykotika:
Ketokonazol
200 mg jednou denně po dobu čtyř dnů
Itrakonazol
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Ketokonazol: Cmax ↑ 25 % Ketokonazol: AUC ↑ 2,69krát
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔
Itrakonazol: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Vysoké dávky (> 200 mg/den) ketokonazolu nebo itrakonazolu se nedoporučují.
ANTACIDA, ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÝCH H2 RECEPTORŮ A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Jednorázová dávka 30 ml suspenze antacida (ekvivalent 3,6 gramů hydroxidu hlinitého a 1,8 gramů hydroxidu hořečnatého)
(Telzir 1400 mg v jednotlivé dávce)
Ranitidin
300 mg v jednotlivé dávce
(Telzir 1400 mg v jednotlivé dávce)
Esomeprazol
20 mg jednou denně
Amprenavir: Cmax ↓ 35 % Amprenavir: AUC ↓ 18 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
Amprenavir: Cmax ↓ 51 % Amprenavir: AUC ↓ 30 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
(zvýšení pH prostředí žaludku) Dávku není zapotřebí upravovat při podávání s antacidy, inhibitory protonové pumpy, nebo antagonisty histaminových H2 receptorů. ANTIKONVULZIVA
Fenytoin 300 mg jednou denně
Fenytoin: Cmax ↓ 20 % Fenytoin: AUC ↓ 22 % Fenytoin: Cmin ↓ 29 %
(středně silná indukce CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↑ 20 % Amprenavir: Cmin ↑ 19 %
Doporučuje se, aby plazmatické koncentrace fenytoinu byly monitorovány a dávka fenytoinu byla náležitě zvýšena.
Fenobarbital Karbamazepin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Amprenavir: očekávané ↓
(středně silná indukce CYP3A4)
Užívat s opatrností (viz bod 4.4). Lidokain
(systémově podávaný)
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Lidokain: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Může být příčinou závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Halofantrin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Halofantrin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Může být příčinou závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
INHIBITORY PDE5
Sildenafil Vardenafil Tadalafil
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Inhibitory PDE5: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Muže vést ke zvýšení plazmatické koncentrace inhibitorů PDE5 a s tím souvisejícímu zvýšení četnosti nežádoucích účinků, včetně hypotenze, změny visu a priapismu (viz informace o přípravcích obsahujících inhibitory PDE5). Pacienty je zapotřebí upozornit na možné nežádoucí účinky při současném užívání inhibitorů PDE5 s kombinací přípravku Telzir a ritonaviru (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru se sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).
INHALAČNÍ/NOSNÍ STEROIDY
Flutikason-propionát
50 μg intranazálně čtyřikrát denně po dobu 7 dnů
(100mg tobolky ritonaviru dvakrát denně po dobu 7 dnů)
Flutikason-propionát: ↑
Hladiny tělu vlastního kortisolu: ↓ 86 %
Účinky vysoké systémové expozice flutikason-propionátu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou ještě známé.
Větší vliv může být očekáván, je-li flutikason-propionát inhalován.
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné podávání se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků, nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat s větší opatrností (viz bod 4.4).
ANTAGONISTÉ ALFA-1 ADRENERGNÍCH RECEPTORŮ
Alfuzosin
Možné zvýšení koncentrací alfuzosinu, jehož důsledkem může být hypotenze. Mechanismem interakce je inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem.
Současné podávání kombinace Telzir/ritonavir s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum )
Amprenavir: očekává se ↓
(indukce CYP3A4 třezalkou tečkovanou)
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou se nesmí kombinovat s přípravkem Telzir (viz bod 4.3). Jestliže pacient již užívá třezalku tečkovanou, je třeba zkontrolovat amprenavir, ritonavir a HIV RNA a ukončit léčbu třezalkou tečkovanou. Hladiny amprenaviru a ritonaviru se po přerušení užívání třezalky tečkované mohou zvýšit. Indukční účinek může přetrvávat nejméně 2 týdny po vysazení třezalky tečkované.
INHIBITORY HMG-CoA-REDUKTÁZY
Lovastatin Simvastatin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Lovastatin: očekávané ↑
Simvastatin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Zvýšené koncentrace inhibitorů HMG-CoA-reduktázy mohou vést ke vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Doporučuje se podávat pravastatin nebo fluvastatin, protože jejich metabolismus je nezávislý na CYP3A4 a interakce s inhibitory proteázy se neočekávají.
Atorvastatin 10 mg jednou denně po dobu 4 dnů
Atorvastatin: Cmax ↑ 184 % Atorvastatin: AUC ↑ 153 % Atorvastatin: Cmin ↑ 73 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Dávky atorvastatinu ne větší než 20 mg denně mají být podávány spolu s pečlivým sledováním pacienta se zaměřením na projevy toxicity atorvastatinu.
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Rapamycin Takrolimus
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Cyklosporin: očekávané ↑ Rapamycin: očekávané ↑ Takrolimus: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Doporučuje se časté monitorování koncentrací imunosupresiv, dokud hladiny těchto přípravků nebudou stabilizovány (viz bod 4.4).
BENZODIAZEPINY
Midazolam
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Midazolam: očekávané ↑ (3 až 4krát u parenterálního midazolamu)
Na základě dat s jinými inhibitory proteáz budou plazmatické koncentrace midazolamu výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně.
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kombinace Telzir/ritonavir nesmí být podávána spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3). Při společném podávání přípravků Telzir/ritonavir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost.
Jestliže je společně podáván Telzir/ritonavir s parenterálním midazolamem, mělo by to být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v obdobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační nedostatečnosti a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA
Desipramin Nortriptylin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Tricyklická antidepresiva: očekávané ↑
(mírná inhibice CYP2D6 ritonavirem)
Doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků tricyklických antidepresiv (viz bod 4.4).
OPIOIDY
Methadon ≤ 200 mg jednou denně (R-) methadon: Cmax ↓ 21 % (R-) methadon: AUC ↓ 18 %
(indukce CYP fosamprenavirem/ritonavi- rem) Neočekává se, že by snížení (R-) methadonu (aktivního enantiomeru) bylo klinicky významné. Preventivně by však pacienti měli být sledováni pro případ výskytu abstinenčního syndromu.
PERORÁLNÍ ANTIKOAGULANCIA
Warfarin Jiná perorální antikoagulancia
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Možné ↓ nebo ↑ antitrombotického účinku.
(indukce a/nebo inhibice CYP2C9 ritonavirem) Doporučuje se zintenzivněné sledování INR (viz bod 4.4).
PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg/norethisteron 0,5 mg jednou denně
Ethinylestradiol: Cmax ↓ 28 % Ethinylestradiol: AUC ↓ 37 %
Norethisteron: Cmax ↓ 38 % Norethisteron: AUC ↓ 34 % Norethisteron: Cmin ↓ 26 %
(indukce CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Ritonavir: Cmax ↑ 63 % Ritonavir: AUC ↑ 45 %
U některých osob došlo ke klinicky významnému zvýšení jaterních transamináz.
U žen v reprodukčním věku se doporučují alternativní nehormonální způsoby antikoncepce (viz bod 4.4). SELEKTIVNÍ INHIBITORY ZPĚTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU (SSRI)
Paroxetin
20 mg jednou denně Paroxetin: Cmax ↓ 51 % Paroxetin: AUC ↓ 55 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Mechanismus účinku není znám.
Doporučuje se dávku paroxetinu titrovat na základě klinického hodnocení antidepresivní odpovědi. Odpověď na léčbu antidepresivy by měla být u pacientů s ustálenou dávkou paroxetinu, kteří začali užívat přípravek Telzir a ritonavir, monitorována.
CYTOSTATIKA METABOLIZOVANÁ CYP3A
Příklady cytostatik: dasatinib nilotinib ibrutinib vinblastin everolimus
Nejsou studie interakcí s FPV/RTV dasatinib: očekávané ↑ nilotinib: očekávané ↑ ibrutinib: očekávané ↑ vinblastin: očekávané ↑ everolimus: očekávané ↑ (inhibice CYP3A4) Jsou-li cytostatika metabolizovaná CYP3A podána současně s fosamprenavirem/ritonavi- rem, koncentrace těchto cytostatik v plazmě mohou být zvýšeny a mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků obvykle spojených s těmito cytostatiky. V případě současného podávání s cytostatiky metabolizovanými CYP3A si přečtěte příslušné souhrny údajů o přípravku těchto látek.
Těhotenství
Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následném omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence mají být vzaty v úvahu údaje získané ze studií na zvířatech (viz bod 5.3), stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.
S podáváním fosamprenaviru těhotným ženám je omezená klinická zkušenost (méně než 300 výstupů z podávání v těhotenství). U lidí byl zaznamenán výskyt placentárního přenosu amprenaviru.
Ve studiích na zvířatech při systémových plazmatických expozicích (AUC) amprenaviru nižších, než jsou terapeutické expozice u pacientů léčených přípravkem Telzir, byly pozorovány určité projevy vývojové toxicity (viz bod 5.3). Vzhledem k nízkým expozicím použitým ve studiích reprodukční toxicity možnou vývojovou toxicitu přípravku Telzir nelze úplně stanovit.
Telzir se má používat v těhotenství jen tehdy, jestliže potenciální přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod.
Kojení
V mléce potkanů byl nalezen materiál související s amprenavirem, avšak není známo, zda amprenavir proniká do lidského mléka. U potkaních mláďat pre- a postnatálně exponovaných amprenaviru a fosamprenaviru byly zjištěny projevy vývojové toxicity (viz bod 5.3).
Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku fosamprenaviru na fertilitu. U potkanů nebyl pozorován podstatný vliv fosamprenaviru na fertilitu nebo schopnost reprodukce (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky přípravku Telzir v kombinaci s ritonavirem na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo obsluze strojů se má pamatovat na profil nežádoucích účinků přípravku Telzir (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil nežádoucích účinků byl podobný mezi všemi studiemi: v souborech dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky (APV30002, ESS100732) a pacientů, kteří již předtím byli léčeni inhibitorem proteázy (dávkování dvakrát denně, APV30003). Toto vychází z údajů o bezpečnosti získaných u celkového počtu 864 pacientů, kterým byl ve výše uvedených studiích podáván fosamprenavir/ritonavir.
Nejčastěji (> 5 % léčených dospělých pacientů) hlášenými nežádoucími účinky při podávání kombinace léčiv fosamprenavir/ritonavir byly gastrointestinální účinky (nevolnost, průjem, bolest břicha a zvracení) a bolest hlavy. Většina nežádoucích účinků souvisejících s kombinovanou léčbou fosamprenavirem/ritonavirem byla mírná až středně závažná, objevující se na počátku léčby a jen vzácně omezující léčbu. Rovněž byly hlášeny závažnější nežádoucí účinky jako těžké výsevy kožní vyrážky a zvýšení jaterních transamináz (odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“).
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Níže jsou uvedené nežádoucí účinky, vypracované dle MedDRA, podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Četnost je definována podle uvedených kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000), nebo není známo.
Četnost nežádoucích účinků vychází z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh.
Většina z uvedených nežádoucích účinků byla hlášena ze tří velkých klinických studií u dospělých, kde nežádoucí účinky byly přinejmenším střední závažnosti (stupeň 2 nebo vyšší), vyskytly se nejméně u 1 % pacientů a byly hlášeny zkoušejícími (investigátory) jako přisouditelné léčivům používaným v těchto studiích.
Tělesný systém Nežádoucí účinek Frekvence Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy, závratě, parestezie úst
Časté Gastrointestinální poruchy
Průjem
Řídké stolice, nauzea, zvracení, bolesti břicha
Velmi časté
Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Stevens-Johnsonův syndrom
Angioedém
Exantém (viz níže „exantém/kožní reakce“)
Vzácné
Méně časté
Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava Časté Vyšetření
Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Zvýšení S-alaninaminotransferázy
Zvýšení S-aspartátaminotransferázy
Zvýšení S-lipázy
Velmi časté
Časté
Časté
Časté
Časté
Popis vybraných nežádoucích účinků
Exantém/kožní reakce: Během terapie se mohou vyskytnout erytematózní nebo makulopapulární kožní erupce, s pruritem nebo bez něj. Exantém obvykle vymizí spontánně, aniž by bylo nutno zastavit terapii fosamprenavirem s ritonavirem.
Případy těžkého nebo život ohrožujícího exantému, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, jsou vzácné. V případě těžkého exantému nebo v případě exantému mírné nebo střední intenzity provázeného systémovými nebo slizničními příznaky se má terapie fosamprenavirem s ritonavirem natrvalo zastavit (viz bod 4.4).
Klinicky významné biochemické odchylky: Klinicky významné biochemické odchylky (stupně 3 nebo 4) potenciálně související s terapií fosamprenavirem s ritonavirem a hlášené u více než 1 % nebo odpovídající 1 % dospělých pacientů zahrnují: vzestup ALT (často ), AST (často ), sérové lipázy (často ) a triacylglycerolů (často ).
Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Rhabdomyolýza: U inhibitorů proteázy, konkrétněji ve spojitosti s nukleosidovými analogy, byly hlášeny elevace kreatinfosfokinázy, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.
Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Děti/další skupiny pacientů
Děti a dospívající: Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je založen na souhrnu údajů o bezpečnosti ze dvou klinických studií (APV29005 údaje z 24. týdne a APV20003 údaje ze
Pacienti s hemofílií: Bylo hlášeno zvýšení počtu spontánních krvácení u hemofilických pacientů, kteří dostávali antiretrovirové inhibitory proteázy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Antidotum přípravku Telzir není známo. Není známo, zda amprenavir lze odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Dojde-li k předávkování, pacient má být sledován se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se mu má poskytovat standardní podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE07.
Mechanismus účinku
Protivirová účinnost fosamprenaviru pozorovaná in vitro je důsledkem přítomnosti stopových množství amprenaviru. Amprenavir je kompetitivní inhibitor HIV proteázy. Amprenavir se váže na aktivní místo HIV-1 proteázy, a tím brání zpracování virových polyproteinových prekurzorů gag a gag-pol, což má za následek tvorbu nezralých neinfekčních virových částic.
Při podání 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně dosahují plazmatické koncentrace amprenaviru (údaje z klinické studie APV30003 u pacientů léčených antiretrovirotiky) průměrných hodnot Cmin/IC50 = 21,7 (rozmezí 1,19-240) a Cmin/IC95 = 3,21 (rozmezí 0,26-30,0).
Antivirové působení in vitro
Protivirová účinnost amprenaviru in vitro byla hodnocena proti HIV-1 IIIB v jak akutně, tak chronicky infikovaných lymfoblastových buněčných liniích (MT-4, CEM-CCRF, H9) a v lymfocytech periferní krve. Padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC50) amprenaviru byly v akutně infikovaných buňkách v rozmezí od 0,012 do 0,08 µM a v chronicky infikovaných buňkách 0,41 µM (1 µM = 0,50 µg/ml). Vztah mezi anti-HIV-1 účinností in vitro a inhibicí replikace HIV-1 u lidí nebyl definován.
Rezistence
In vivo
a) Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky a pacienti dosud neléčení inhibitory proteázy (PI)
Různé režimy byly hodnoceny ve vývojových programech podávání amprenaviru/fosamprenaviru s nebo bez souběžného podávání ritonaviru. Analýzy vzorků virologického selhání napříč těmito režimy definovaly čtyři hlavní cesty rezistence: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Dodatečně pozorované mutace, které mohou přispívat k rezistenci, byly: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.
Když byli dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky léčeni v současné době schválenými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, jako u jiných ritonavirem potencovaných režimů podávání inhibitorů proteáz, popsané mutace byly pozorovány zřídka. U šestnácti ze 434 pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kteří užívali 700 mg fosamprenaviru/100 mg ritonaviru dvakrát denně ve studii ESS100732, došlo k virologickému selhání do 48. týdne a u 14 jejich izolátů byla provedena genotypová analýza. Tři ze 14 izolátů měly mutace rezistence vůči proteáze. V těchto třech izolátech byly (v každém po jedné) pozorovány tyto mutace rezistence: K20K/R, I54I/L a I93I/L.
Z 81 dosud PI neléčených pediatrických pacientů, kteří byli léčeni fosamprenavirem/ritonavirem, dosáhlo 15 pacientů protokolem definovaného virologického selhání během 48 týdnů ve studii APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003. Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány v izolátech virů od 2 pacientů. Rezistenční profily byly podobné profilům pozorovaným u dospělých.
b) Pacienti již léčení PI
Amprenavir
V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně v substudii A a B s 80 a 37 pacienty), se u pacientů s virologickým selháním vyskytly následující mutace: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.
Fosamprenavir
V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy, APV30003 a jejím prodloužení, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně: n = 107), se u pacientů s virologickým selháním během 96 týdnů vyskytly následující mutace: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.
V pediatrických studiích APV20003 a APV29005 bylo 77 již dříve PI léčených pacientů léčeno režimy založenými na fosamprenaviru/ritonaviru; 43 pacientů dosáhlo protokolem definovaného virologického selhání během 48 týdnů ve studii APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003. Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány v izolátech virů od 1 pacienta ze studie APV29005 a od 6 pacientů ze studie APV20003. Profily mutací byly podobné těm, které byly popsány u dospělých pacientů dříve léčených inhibitory proteázy, kterým byl podáván fosamprenavir/ritonavir.
Antivirová aktivita podle genotypové/fenotypové rezistence
Testování genotypových rezistencí
Systémy vyhodnocující genotypy mohou být používány k odhadu působení amprenaviru/ritonaviru nebo fosamprenaviru/ritonavir u jednotlivců s izoláty rezistentními na inhibitory proteázy. Současný (červenec 2006) ANRS AC-11 algoritmus pro fosamprenavir/ritonavir definuje rezistenci jako přítomnost mutací V32I+I47A/V nebo I50V nebo alespoň čtyř z následujících mutací: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M, a je spojován se vzrůstající fenotypovou rezistencí k fosamprenaviru s ritonavirem stejně jako s pravděpodobným snížením virologické odpovědi (rezistence). Závěry týkající se významnosti jednotlivých mutací nebo vzorů mutací se budou měnit s dodatečnými daty a je doporučeno vždy konzultovat současné interpretační systémy analyzující výsledky testů rezistence.
Testování pomocí fenotypové rezistence
Klinicky validovaný systém vyhodnocující fenotyp může být použít ve spojitosti s údaji týkajícími se genotypu k odhadu aktivity amprenaviru/ritonaviru nebo fosamprenaviru/ritonaviru u pacientů s nálezy rezistence vůči inhibitorům proteázy. Diagnostické společnosti testující rezistence vyvinuly fenotypová klinická rozhraní pro FPV/RTV, která mohou být použita k interpretaci výsledků testu rezistence.
Klinické zkušenosti
Klinické zkušenosti s fosamprenavirem podporovaným ritonavirem jsou založeny hlavně na dvou otevřených studiích. Jedna studie provedená u pacientů předtím neléčených antiretrovirotiky (studie ESS100732) a jedna studie u pacientů, kteří již předtím byli léčeni antiretrovirotiky (studie APV30003). Obě studie porovnávaly účinek kombinace fosamprenavir/ritonavir oproti kombinaci lopinavir/ritonavir.
Dospělí pacienti doposud neléčení antiretrovirotiky
V randomizované otevřené studii (ESS100732 - KLEAN) u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky byla prokázána srovnatelná účinnost po dobu 48 týdnů mezi fosamprenavirem (700 mg) současně podaným s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg) dvakrát denně spolu s tabletami abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) ve fixní kombinaci jednou denně oproti lopinaviru/ritonaviru (400 mg/100 mg) podávaným dvakrát denně v kombinaci s abakavirem/lamivudinem (600 mg/300 mg) jednou denně.
Nebyl prokázán horší výsledek u fosamprenaviru současně podaného s ritonavirem a lopinaviremem/ritonavirem založený na podílu pacientů dosahujících plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 400 kopií/ml ve 48. týdnu (primární cíl studie). V analýze „času do ztráty virologické odpovědi (TLOVR)“ u ITT(E) populace byl podíl pacientů dosahujících < 400 kopií/ml 73 % (315/434) u fosamprenaviru s ritonavirem ve srovnání s 71 % (317/444) pacientů užívajících lopinavir/ritonavir s 95% intervalem spolehlivosti rozdílů [-4,84 %; 7,05 %].
Výsledky účinnosti léčby v jednotlivých skupinách jsou popsány níže v tabulce 1.
Tabulka 1 Účinnost léčby v týdnu 48 ve studii ESS 100732 (pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky).
Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg 2krát denně (n = 434) Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg 2krát denně (n = 444) ITT-E Populace TLOVR analýza Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 400 kopií/ml Všichni pacienti 72,5 % 71,4 % Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml 69,5 % (n = 197) 69,4 % (n = 209) Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml 75,1 % (n = 237) 73,2 % (n = 235) Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Všichni pacienti 66 % 65 % Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml 67 % (n = 197) 64 % (n = 209) Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml 65 % (n = 237) 66 % (n = 235) Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu těchto buněk (počet buněk/µl) ITT-E observační analýza 176 (n = 323) 191 (n = 336)
Po dokončení 48týdenního období terapie bylo pro pacienty z Evropy a Kanady možné zúčastnit se prodloužení studie až do týdne 144 na stejné terapii, jak byla zahájena při vstupní randomizaci. Pouze 22 % pacientů z původního počtu pacientů zařazených do studie s názvem KLEAN bylo zařazeno do pokračovací fáze originální studie.
Výsledky účinnosti léčby v pokračovací fázi studie ESS 100732 jsou uvedeny níže v tabulce 2.
Tabulka 2 Účinnost léčby v týdnech 96 a 144 v pokračovací fázi studie ESS 100732 (pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky).
Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg 2krát denně (n = 105) Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg 2krát denně (n = 91) ITT (Ext) Populace TLOVR analýza Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml Týden 96 93 % 87 % Týden 144 83 % 70 % Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Týden 96 85 % 75 % Týden 144 73 % 60 % ITT (Ext) Observační analýza Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu těchto buněk (počet buněk/µl) Týden 96 292 (n = 100) 286 (n = 84) Týden 144 300 (n = 87) 335 (n = 66)
Dospělí pacienti již léčení antiretrovirotiky
V randomizované otevřené studii (APV30003) u pacientů již předtím léčených inhibitorem proteázy, s virologickým selháním (s jedním nebo dvěma PI), kombinace fosamprenaviru s ritonavirem (700/100 mg dvakrát denně nebo 1 400/200 mg jednou denně) neprokázala noninferioritu v porovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, pokud šlo o supresi viru měřenou podle průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota (AAUCMB) plazmatické HIV-1 RNA během 48 týdnů (primární kritérium, na kterém byla studie založena). Výsledky se klonily k větvi lopinavir/ritonavir, jak je uvedeno níže.
Všichni pacienti v této studii selhali na předchozí terapii s PI (selhání definované buď jako plazmatická HIV-1 RNA nikdy neklesnuvší pod 1 000 kopií/ml po nejméně 12 po sobě jdoucích týdnech terapie, nebo jako iniciální suprese HIV-1 RNA s následným reboundem na ≥ 1 000 kopií/ml). Avšak pouze 65 % pacientů bylo léčeno inhibitory proteázy při vstupu do studie.
Zahrnutá populace většinou sestávala z pacientů se střední zkušeností s antiretrovirotiky. Medián trvání předchozí expozice NRTI činil 257 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem dvakrát denně (79 % mělo ≥ 3 předchozí NRTI) a 210 týdnů u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir (64 % mělo ≥ 3 předchozí NRTI). Medián trvání předchozí expozice inhibitorům proteázy činil 149 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem dvakrát denně (49 % užívalo ≥ 2 předchozí PI) a 130 týdnů u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir (40 % užívalo ≥ 2 předchozí PI).
Průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota (AAUCMB) (log10 kopií/ml) v populaci všech randomizovaných subjektů [ITT(E)] (observační analýza) ve 48. týdnu (primární cíl studie) a další data týkající se účinnosti léčby jsou popsány v následujících tabulkách:
Tabulka 3
Výsledky účinnosti léčby v týdnu 48 ve studii APV 30003 populace ITT(E), pacienti již v minulosti léčení antiretrovirotiky.
Fosamprenavir/Ritonavir Dvakrát denně (N = 107) Lopinavir/Ritonavir Dvakrát denně (N = 103) AAUCMB Observační Analýza Střední hodnota (n) Střední hodnota (n) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,76 (103) 1 000 - 10 000 kopií/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
10 000 - 100 000 kopií/ml -1,59 (45) -1,81 (46) 100 000 kopií/ml -1,38 (19) -2,61 (14) FPV/RTV dvakrát denně vs LPV/RTV dvakrát denně AAUCMB střední rozdíl (97,5% CI) Všichni pacienti 0,244 (-0,047, 0,536) 1 000 - 10 000 kopií/ml -0,104 (-0,550, 0,342) 10 000 - 100 000 kopií/ml 0,216 (-0,213, 0,664) 100 000 kopií/ml 1,232 (0,512, 1,952) AAUCMB Observační analýza Střední hodnota (n) Střední hodnota (n) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,76 (103) Počet buněk CD4+ < 50 -1,28 (7) -2,45 (8) ≥ 50 -1,55 (98) -1,70 (95) < 200 -1,68 (32) -2,07 (38) ≥ 200 -1,46 (73) -1,58 (65) Poměr hodnot GSS/OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4) 1 -1,30 (35) -1,59 (23) ≥ 2 -1,68 (62) -1,80 (76) Všichni pacienti, RD=F Analýza2 n (%) n (%) Počet pacientů (%) s hladinou plazmatické HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 49 (46 %) 52 (50 %) Počet pacientů (%) s hladinou plazmatické HIV-1 RNA < 400 kopií/ml 62 (58 %) 63 (61 %) Pacienti se změnou hodnoty počtu kopií HIV-1 RNA > 1 log10 oproti výchozí hladině HIV-1 RNA v plazmě 62 (58 %) 71 (69 %) Změna hodnoty počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě počtu CD4+ buněk (počet buněk/µl) Medián (n) Medián (n) Všichni pacienti 81 (79) 91 (85)
Vysvětlivky k tabulce 3:
1Poměr GSS/OBT: Skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). Skóre senzitivity genotypu bylo určeno podle doporučení ANRS z roku 2007. 2RD=F (Rebound or discontinuation equal failure analysis): Analýza selhání léčby, která je ekvivalentem TLOVR (času do ztráty virologické odpovědi). FPV/RTV: Kombinace léčiv fosamprenavir a ritonavir LPV/RTV: Kombinace léčiv lopinavir a ritonavir
Tabulka 4
AAUCMB v týdnu 48 dle vyšetření skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí a výchozí rezistence k léčbě kombinací FPV/RTV.
Týden 48 AAUCMB (n) Skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí Všichni pacienti Vnímavost k léčbě kombinací FPV/RTV, < 4 mutace od skóre Rezistence k léčbě kombinací FPV/RTV, ≥ 4 mutací od skóre 0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4) 1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6) ≥ 2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)
Jak je patrné z tabulky výše, bylo ve studii pouze 16 pacientů, u kterých byl při vstupu do studie detekován virus rezistentní k léčbě FPV/RTV dle skóre ANRS. Data, která byla získána na malém počtu pacientů a byla dále analyzována podle podskupin GSS, je nutné interpretovat s opatrností.
Není dostatek údajů k tomu, aby bylo možno doporučit použití fosamprenaviru s ritonavirem u pacientů po intenzivní předchozí léčbě.
Děti od šesti let a dospívající
Tablety a perorální suspenze fosamprenaviru s ritonavirem v kombinaci s NRTI byly hodnoceny u dětí a dospívajících. Přínos této věkové skupiny byl hlavně odvozen z otevřené studie APV29005 trvající 48 týdnů, hodnotící farmakokinetický profil, bezpečnost a antivirovou aktivitu fosamprenaviru s ritonavirem podávaných dvakrát denně pacientům ve věku 2 až 18 let již léčených i neléčených HIV-1 inhibitory proteázy. Výsledky léčby trvající 48 týdnů jsou uvedeny níže.
Studie APV29005 zahrnovala 30 pacientů ve věku 6 až 11 let (většina z nich byla léčena fosamprenavirem/ritonavirem 18/3 mg/kg dvakrát denně nebo tabletami v režimu dospělých), a 40 pacientů ve věku 12 až 18 let, jejichž většina byla léčena tabletami v dávkovacím režimu pro dospělé.
Tabulka 5 Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 48. týdnu u ITT(E) populace ve studii APV29005
Pacienti ve věku 6 až 11 N = 30 Pacienti ve věku 12 až 18 N = 40 Výchozí charakteristiky
ART/PI status, n (%) ART dosud neléčení 2 (7) 14 (35) ART již léčení, PI dosud neléčení 8 (27) 12 (30) PI již léčení 20 (67) 14 (35) Medián trvání předchozí expozice ART, týdny NRTI 386 409 PI 253 209 Medián plazmatické HIV-1 RNA log10 kopií/ml 4,6 (n = 29) 4,7
100 000 kopií/ml, n (%) 9 (31) 13 (33) Medián počtu CD4 buněk/μl 470 250 počet CD4 < 350 buněk/μl, n (%) 10 (33) 27 (68) Výsledky účinnosti
Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA < 400 kopií, analýza Snapshot 16 (53 %) 25 (63 %) Medián změny od výchozího stavu v počtu CD4 buněk (buňky/μl), observační analýza 210 (n = 21) 140 (n = 35)
Tato data byla dále podložena podpůrnou studií APV20003; avšak byl použit jiný dávkovací režim než ve studii APV29005.
Po perorálním podání je fosamprenavir rychle a téměř úplně hydrolyzován na amprenavir a anorganický fosfát, a to ještě předtím, než dosáhne systémové cirkulace. Zdá se, že ke konverzi fosamprenaviru na amprenavir dochází primárně ve střevním epitelu.
Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po společném podání přípravku Telzir s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u pacientů infikovaných HIV. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány podstatné rozdíly.
Telzir v lékové formě tablet i v lékové formě perorální suspenze, obojí podáno nalačno, poskytuje ekvivalentní hodnoty plazmatické AUC∞. Telzir ve formě perorální suspenze poskytuje o 14 % vyšší plazmatickou Cmax amprenaviru než Telzir v tabletách.
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce fosamprenaviru je dosaženo maximálních plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po podání. Hodnoty AUC fosamprenaviru bývají zpravidla menší než 1 % hodnot AUC amprenaviru. Absolutní biologická dostupnost fosamprenaviru u lidí nebyla stanovena.
Po opakovaném perorálním podávání ekvivalentních dávek fosamprenaviru a amprenaviru byly pozorovány srovnatelné hodnoty AUC amprenaviru, avšak po podání fosamprenaviru byly přibližně o 30 % nižší hodnoty Cmax a přibližně o 28 % vyšší hodnoty Cmin.
Současné podávání ritonaviru s fosamprenavirem zvyšuje plazmatickou hodnotu AUC amprenaviru přibližně dvakrát a plazmatickou koncentraci Cτ,ss 4x až 6x, v porovnání s hodnotami získanými při podávání fosamprenaviru samotného.
Po opakovaném perorálním podávání 700 mg fosamprenaviru se 100 mg ritonaviru dvakrát denně byl amprenavir rychle absorbován, s geometrickým průměrem (95% CI) maximálních ustálených plazmatických koncentrací amprenaviru (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) µg/ml a času dosažení maximálních plazmatických koncentrací (tmax) přibližně 1,5 (0,75-5,0) hodiny po podání. Průměrná minimální plazmatická koncentrace amprenaviru (Cmin) byla 2,12 (1,77-2,54) µg/ml a AUC20-tau činila 39,6 (34,5-45,3) h. µg/ml.
Podání fosamprenaviru v tabletové formě s jídlem (standardizované jídlo s vysokým obsahem tuku: 967 kcal, 67 gramů tuku, 33 gramů bílkovin, 58 gramů sacharidů) nezměnilo plazmatické farmakokinetické parametry amprenaviru (Cmax, tmax ani AUC0-∞) v porovnání s podáním této lékové formy nalačno. Tablety Telzir lze užívat bez ohledu na příjem potravy.
Souběžné podání amprenaviru a požití grapefruitové šťávy nebylo spojeno s klinicky významnými změnami plazmatických farmakokinetických parametrů amprenaviru.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem amprenaviru po podání přípravku Telzir je přibližně 430 l (6 l/kg při předpokládané tělesné hmotnosti 70 kg), což svědčí o velkém distribučním objemu s volným průnikem amprenaviru do tkání mimo systémovou cirkulaci. Tato hodnota je snížena přibližně o 40 %, je-li Telzir podán společně s ritonavirem, pravděpodobně v důsledku zvýšení biologické dostupnosti amprenaviru.
Vazba amprenaviru na proteiny ve studiích in vitro je přibližně 90 %. Amprenavir se váže na alfa-1-kyselý glykoprotein (AAG) a albumin, ale vyšší afinitu má k AAG. Bylo prokázáno, že v průběhu antiretrovirové terapie klesají koncentrace AAG. Tato změna sníží celkovou koncentraci účinné látky v plazmě, avšak množství volného, na proteiny nenavázaného amprenaviru, které představuje vlastní účinný podíl celkového množství amprenaviru v krvi, se pravděpodobně nemění.
Penetrace amprenaviru do mozkomíšního moku je u lidí minimální. Zdá se, že amprenavir proniká do semene; koncentrace v semeni jsou nižší než plazmatické koncentrace.
Biotransformace
Fosamprenavir je po perorálním podání při průchodu střevním epitelem rychle a téměř úplně hydrolyzován na amprenavir a anorganický fosfát; do systémové cirkulace se vstřebává amprenavir. Amprenavir je primárně metabolizován v játrech; močí se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 %. Primární metabolická cesta vede přes izoenzym 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4). Metabolismus amprenaviru je inhibován ritonavirem prostřednictvím inhibice izoenzymu CYP3A4, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím amprenaviru. Kromě toho i amprenavir je inhibitorem izoenzymu CYP3A4, i když méně účinným než ritonavir. Proto léčiva, která jsou induktory, inhibitory nebo substráty CYP3A4, se musejí používat s opatrností, jsou-li podávána souběžně s přípravkem Telzir s ritonavirem (viz body 4.3 a 4.5).
Eliminace
Eliminační poločas amprenaviru po podání přípravku Telzir je 7,7 hodiny. Je-li Telzir podáván souběžně s ritonavirem, poločas amprenaviru se prodlužuje na 15-23 hodin. Primárně je amprenavir eliminován jaterním metabolismem. Méně než 1 % se vylučuje v nezměněné formě močí a nezměněný amprenavir ve stolici prokazatelný není. Ve formě metabolitů se vylučuje močí asi 14 % a 75 % se vylučuje stolicí.
Zvláštní skupiny pacientů
Dětská populace
V klinické studii farmakokinetiky fosamprenaviru u pediatrických pacientů obdrželo osm z nich ve věku 12 až 18 let standardní dávku fosamprenaviru pro dospělé 700 mg dvakrát denně (se 100 mg ritonaviru dvakrát denně). Ve srovnání s dospělou populací užívající 700 mg/100 mg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně měli starší pacienti ve věku 12 až 18 let o 20 % nižší plazmatickou hladinu APV AUC(0-24), 23 % nižší Cmax a 20 % nižší hodnoty Cmin. Děti od 6 do 11 let (n = 9) užívající fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dvakrát denně měly o 26 % vyšší AUC(0-24) a podobné hodnoty Cmax a Cmin ve srovnání s dospělou populací, která užívala 700 mg/100 mg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně.
APV20002 je 48týdenní, ve fázi II, otevřená klinická studie navržená ke sledování farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerance a antivirové aktivity fosamprenaviru s ritonavirem a bez ritonaviru u pediatrických pacientů ve věku od 4 týdnů do 2 let. Ve srovnání s dospělou populací užívající 700 mg/100 mg fosamprenaviru s ritonavirem dvakrát denně ukázala podskupina pěti pediatrických jedinců ve věku od 6 až 24 měsíců dostávající 45/7 mg/kg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně, že navzdory přibližně 5násobnému zvýšení dávek fosamprenaviru a ritonaviru, byla plazmatická amprenavirová AUC(0-τ) přibližně o 48 % nižší, Cmax o 26 % nižší, a Cτ byla nižší o 29 % u dětské populace. Nebylo stanovené dávkovací doporučení u takto velmi mladých jedinců (dětí do 2 let) a podávání přípravku Telzir s ritonavirem se těmto pacientům nedoporučuje (viz bod 4.2).
Senioři
Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinaci s ritonavirem u pacientů starších než 65 roků nebyla studována.
Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin nebyli specificky studováni. V nezměněné formě se močí vylučuje méně než 1 % terapeutické dávky amprenaviru. Také renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, proto by dopad poruchy funkce ledvin na eliminaci amprenaviru a ritonaviru měl být minimální.
Porucha funkce jater Fosamprenavir je u člověka konvertován na amprenavir. Hlavní cestou eliminace amprenaviru a ritonaviru je metabolismus v játrech.
Farmakokinetika plazmatického amprenaviru byla hodnocena ve14denní studii s opakovaným podáváním dospělým osobám infikovaným HIV-1 s mírnou, středně závažnou, nebo závažnou poruchou funkce jater léčených fosamprenavirem s ritonavirem ve srovnání s odpovídajícími kontrolními osobami s normální funkcí jater.
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) vedl dávkovací režim 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se sníženým dávkováním 100 mg ritonaviru jednou denně k mírnému zvýšení plazmatické Cmax amprenaviru (17 %), mírnému zvýšení plazmatické AUC(0-12) amprenaviru (22 %), k podobné hodnotě celkového plazmatického amprenaviru vázaného na C12 a přibližně o 117 % vyšší plazmatické koncentraci nevázaného amprenaviru C12 ve srovnání s osobami s normální funkcí jater, kteří užívali v běžném režimu fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dvakrát denně.
U jedinců se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7-9) je předpoklad, že snížení dávky fosamprenaviru na 450 mg dvakrát denně a snížení dávkování ritonaviru na 100 mg jednou denně dosáhne podobné plazmatické Cmax amprenaviru a AUC(0-12), ale přibližně o 35 % nižší celkové plazmatické hodnoty vázaného amprenaviru C12 a přibližně o 88 % vyšší plazmatické hladiny nevázaného amprenaviru C12 než u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní režim fosamprenaviru s ritonavirem v dávce 700 mg/100 mg dvakrát denně. Předpokládané expozice jsou založeny na extrapolaci dat získaných po podávání fosamprenaviru v dávce 300 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně jedincům se středně závažnou poruchou funkce jater.
Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater užívajícími v obvyklém režimu fosamprenavir s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně, vedlo snížení dávky fosamprenaviru u jedinců se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 10-13) na 300 mg dvakrát denně a snížení dávkování ritonaviru na 100 mg jednou denně ke snížení hodnot plazmatické Cmax amprenaviru o 19 %, AUC(0-12) o 23 %, a C12 o 38 %, ale plazmatické hodnoty C12 nevázaného amprenaviru zůstaly podobné. Přes snížené dávkování ritonaviru měli jedinci se závažnou poruchou funkce jater o 64 % vyšší Cmax ritonaviru, o 40 % vyšší AUC(0-24) ritonaviru a o 38 % vyšší C12 ritonaviru, než jakých bylo dosaženo u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní dávku fosamprenaviru s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně.
Jedinci s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater obecně snášeli fosamprenavir s ritonavirem dobře a tyto režimy vedly k podobným nežádoucím příhodám a klinickým laboratorním profilům, jako předchozí studie u jedinců infikovaných HIV-1 s normální funkcí jater.
Těhotenství
Farmakokinetika amprenaviru (APV) byla studována u těhotných žen dostávajících FPV/RTV 700/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru (n = 6) nebo třetího trimestru (n = 9) a po porodu. Expozice APV byla během těhotenství nižší o 25-35 %. Hodnoty geometrického průměru (95% CI) a Cτ APV byly ve druhém trimestru 1,31 (0,97; 1,77), ve třetím trimestru 1,34 (0,95; 1,89), resp po porodu 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml; hodnoty byly v rozmezí pro netěhotné pacientky na stejných režimech obsahujících FPV/RTV.
Toxicita byla podobná toxicitě amprenaviru a vyskytla se při úrovních plazmatické expozice amprenaviru nižších, než je expozice u lidí po terapii fosamprenavirem v kombinaci s ritonavirem v doporučené dávce.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů a psů fosamprenavir navodil známky gastrointestinálních poruch (slinění, zvracení a řídkou až tekutou stolici) a hepatální změny (zvýšené hmotnosti jater, elevace aktivit jaterních enzymů v séru a mikroskopické změny, včetně hepatocytární nekrózy). Toxicita nebyla zvýšena, když byla léčena mladá zvířata ve srovnání s dospělými zvířaty, ale data naznačila strmější odpověď na dávku.
Ve studiích reprodukční toxicity fosamprenaviru u potkanů nebyla ovlivněna samčí fertilita. U samic došlo při vysoké dávce ke snížení hmotnosti dělohy březích samic (0 až 16 %) pravděpodobně vzhledem ke snížení počtu ovariálních žlutých tělísek a implantací. U březích potkaních a králičích samic se nevyskytly významné efekty na embryofetální vývoj. Stoupl však počet potratů. Systémová expozice při nejvyšším testovaném dávkování u králíků byla pouze třetinová oproti expozici u lidí při maximálním klinicky používaném dávkování, a proto vývojovou toxicitu fosamprenaviru nelze plně zhodnotit. U potkanů exponovaných pre- a postnatálně fosamprenaviru vykázala mláďata narušený tělesný a funkční vývoj a zpomalený růst. Bylo sníženo přežívání mláďat. Kromě toho, u mláďat, která byla po dosažení dospělosti spářena, byl pozorován snížený počet míst implantace na jeden vrh a prodloužení gestace.
Fosamprenavir nebyl mutagenní ani genotoxický ve standardní sadě testů in vitro a in vivo . V dlouhodobých studiích kancerogenity fosamprenaviru u myší a potkanů byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a hepatocelulárních karcinomů u myší při úrovních expozice odpovídající 0,1 až 0,3násobku expozice dosahované u lidí při podávání fosamprenaviru v dávce 700 mg a ritonaviru v dávce 100 mg dvakrát denně a zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a folikulárních adenomů štítné žlázy u potkanů při úrovních expozice odpovídající 0,3 až 0,6násobku expozice dosahované u lidí při podávání fosamprenaviru v dávce 700 mg a ritonaviru v dávce 100 mg dvakrát denně. Závažnost hepatocelulárních nálezů u hlodavců pro lidi není jasná; ale z klinických studií nebo komerčního užití neexistují důkazy, že tyto nálezy jsou klinicky významné. Studie s opakovanou dávkou fosamprenaviru u potkanů ukázaly účinky odpovídající indukci hepatických enzymů, které činily potkany náchylnými k nádorům štítné žlázy. Potenciál vzniku nádorů štítné žlázy je považován za druhově specifický. Klinická závažnost těchto nálezů není známá. U samčí populace potkanů byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie buněk intersticia při úrovni expozice odpovídající 0,5násobku expozice dosahované u lidí a zvýšený výskyt endometriálního adenokarcinomu u samic při úrovni expozice odpovídající 1,1násobku expozice dosahované u lidí. Závažnost uterinních endometriálních adenokarcinomů u potkanů pro lidskou populaci není jasná, ale z klinických studií nebo komerčního užití neexistují důkazy, že tyto nálezy jsou klinicky významné.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy povidon (K30) magnesium-stearát koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety: hypromelosa oxid titaničitý (E171) triacetin červený oxid železitý (E172)
Neuplatňuje se.
3 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem proti otevření dětmi, obsahující 60 tablet.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
EU/1/04/282/001
Datum první registrace: 12. července 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Telzir 50 mg/ml perorální suspenze
Jeden mililitr perorální suspenze obsahuje fosamprenavirum 50 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 43 mg.
Pomocné látky: Methylparaben (E218) 1,5 mg/ml Propylparaben (E216) 0,2 mg/ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Perorální suspenze
Suspenze je bílá nebo téměř bílá.
4.1 Terapeutické indikace
Telzir v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru je indikován k terapii dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.
U dospělých, kteří již byli dříve po nějakou dobu antiretrovirotiky léčeni, se neprokázalo, že by byl Telzir v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru stejně účinný jako lopinavir/ritonavir. U dětí ani u dospívajících nebyly provedeny srovnávací studie.
Použití přípravku Telzir v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru u pacientů s významnou předchozí léčbou nebylo dostatečně prozkoumáno.
U pacientů, kteří již byli léčeni inhibitorem proteázy (PI), má být volba přípravku Telzir založena na individuálním testování virové rezistence a na posouzení předchozí terapie (viz bod 5.1).
Telzir smí být podáván pouze s nízkou dávkou ritonaviru jakožto farmakokinetického posilovače amprenaviru a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivy, proto je nutno před zahájením terapie přípravkem Telzir se seznámit se souhrnem údajů o přípravku obsahujícího ritonavir.
Terapie má být zahajována lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Fosamprenavir je proléčivo amprenaviru a nesmí se podávat souběžně s jinými léčivými přípravky obsahujícími amprenavir.
Každému pacientovi je nutno zdůraznit význam úplného dodržování předepsaného dávkovacího režimu.
Opatrnosti je třeba, jestliže jsou překročeny níže uvedené doporučené dávky přípravku Telzir s ritonavirem (viz bod 4.4).
Suspenze přípravku Telzir se podává perorálně.
Před odběrem první dávky lahvičku důkladně protřepávejte 20 sekund a před odběrem každé další dávky lahvičku důkladně protřepte 5 sekund.
Telzir je rovněž dostupný jako 700mg potahované tablety.
Dospělí
U dospělých se má perorální suspenze užívat bez jídla a na lačný žaludek.
Prosím, pro doporučení dávkování u dospělých odkazujeme na níže uvedenou tabulku.
Pediatrická populace (ve věku od 6 let a starší)
U pediatrických pacientů se perorální suspenze má užívat s jídlem, aby byla chutnější a napomohla lepší spolupráci dítěte (viz bod 5.2).
Telzir perorální suspenze se doporučuje u dětí pro možnost přesného dávkování na základě tělesné hmotnosti.
Prosím, pro doporučení dávkování u pediatrických pacientů odkazujeme na níže uvedenou tabulku.
Pro děti s hmotností méně než 25 kg není možné vydat doporučení ohledně dávkování.
Děti mladší než 6 let
Podávání přípravku Telzir s ritonavirem dětem mladším 6 let se vzhledem k nedostatečným údajům o farmakokinetice, bezpečnosti a antivirové odpovědi nedoporučuje (viz bod 5.2).
Doporučené dávkování přípravku Telzir s ritonavirem
Věk Tělesná hmotnost Dávka přípravku Telzir (DVAKRÁT DENNĚ) Dávka ritonaviru (DVAKRÁT DENNĚ) Dospělí (≥ 18 let) tableta nebo perorální suspenze
700 mg (1 tableta nebo 14 ml suspenze)
perorální suspenze se má užívat bez
jídla tobolka nebo roztok
100 mg 6-17 let ≥ 39 kg tableta nebo perorální suspenze
700 mg (1 tableta nebo 14 ml suspenze)
perorální suspenze se má užívat s
jídlem tobolka nebo roztok
100 mg 33-38 kg perorální suspenze
18 mg/kg (0,36 ml/kg); maximálně 700 mg nebo 14 ml
perorální suspenze se má užívat tobolka nebo roztok
100 mg s jídlem 25-32 kg perorální suspenze
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
perorální suspenze se má užívat s
jídlem roztok
< 25 kg žádné dávkovací doporučení
< 6 let podávání není doporučeno
Senioři (starší než 65 roků) V této skupině pacientů nebyla studována farmakokinetika fosamprenaviru (viz bod 5.2), proto není možno uvést žádné doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Porucha funkce ledvin Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepokládá za nutnou (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 5-6) je doporučenou dávkou 700 mg fosamprenaviru podávanou dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně.
U dospělých pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 7-9) je doporučenou dávkou 450 mg fosamprenaviru (tj. 9 ml perorální suspenze Telzir) podávanou dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně. Tato upravená dávka nebyla hodnocena v klinických studiích a byla získána extrapolací (viz bod 5.2).
U dospělých pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre: 10-15): fosamprenavir se má podávat s opatrností a ve snížené dávce 300 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně.
Celkově platí, že i s touto úpravou dávky pro dospělé s poruchou funkce jater mohou mít někteří pacienti, vzhledem ke zvýšené individuální variabilitě (viz bod 5.2), předpokládané plazmatické hladiny amprenaviru a/nebo ritonaviru ve srovnání s pacienty s normálními jaterními funkcemi vyšší nebo nižší, a proto je nutné pečlivé monitorování bezpečnosti a virologické odpovědi.
Tato skupina pacientů má perorální suspenzi užívat bez jídla a na lačný žaludek.
U dětí a adolescentů s poruchou funkce jater není možné doporučit žádné dávkování vzhledem k tomu, že v těchto věkových kategoriích nebyly provedeny klinické studie.
Hypersenzitivita na fosamprenavir, amprenavir nebo ritonavir, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Telzir se nesmí podávat souběžně s léčivy s úzkou terapeutickou šíří, jež jsou substráty izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4), např. alfuzosinem, amiodaronem, astemizolem, bepridilem, cisapridem, dihydroergotaminem, ergotaminem, pimozidem, kvetiapinem, chinidinem, terfenadinem, perorálním midazolamem (opatrnost při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5), perorálním triazolamem, sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze (použití u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání antipsychotika lurasidonu a fosamprenaviru/ritonaviru (FPV/RTV) je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Současné podávání paritapreviru s fosamprenavirem/ritonavirem (FPV/RTV) je kontraindikováno vzhledem k očekávanému vzestupu expozice paritapreviru a nedostatku klinických údajů pro posouzení závažnosti tohoto vzestupu (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravku Telzir se simvastatinem nebo lovastatinem je kontraindikováno, neboť dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, které mohou zvýšit riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
Telzir s ritonavirem se nesmí podávat souběžně s léčivy s úzkou terapeutickou šíří, jež jsou vysoce závislá na metabolizaci CYP2D6, např. flekainidem a propafenonem (viz bod 4.5).
Současné podávání rifampicinu s přípravkem Telzir s ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Během užívání přípravku Telzir se nesmějí užívat rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a zmenšených klinických účinků amprenaviru (viz bod 4.5).
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Pacienty je nutno upozornit, že terapie přípravkem Telzir, ani žádná jiná soudobá antiretrovirová terapie, nedokáže infekci HIV úplně vyléčit, a že se tedy i při užívání tohoto přípravku u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV.
Fosamprenavir obsahuje sulfonamidovou skupinu. Potenciál ke zkřížené přecitlivělosti mezi léčivy ze skupiny sulfonamidů a fosamprenavirem není znám. V hlavních studiích přípravku Telzir se mezi pacienty užívajícími fosamprenavir s ritonavirem nevyskytly známky zvýšeného rizika exantémů u pacientů s alergií na sulfonamidy v anamnéze oproti pacientům, kteří neměli alergii na sulfonamidy. Zatím se u pacientů se známou alergií na sulfonamidy má Telzir používat s opatrností.
Přípravek Telzir perorální suspenze obsahuje propylparaben a methylparaben. Tyto látky mohou u některých jedinců vyvolávat alergické reakce, i opožděné.
Současné podávání přípravku Telzir 700 mg dvakrát denně s ritonavirem v dávkách větších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru by mohlo změnit bezpečnostní profil této kombinace, a proto se nedoporučuje.
Onemocnění jater
Telzir s ritonavirem se má s opatrností a ve snížených dávkách podávat dospělým s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných hepatálních nežádoucích reakcí. V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C se, prosím, seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravcích používaných k této terapii.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšenou frekvenci jaterních funkčních abnormalit a mají být pravidelně kontrolováni podle standardních postupů. Vyskytnou-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení terapie.
Léčiva - interakce
Nedoporučuje se použití přípravku Telzir souběžně s halofantrinem nebo (systémovým) lidokainem (viz bod 4.5).
Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce:
Nedoporučuje se použití přípravku Telzir souběžně s inhibitory PDE5 (např. sildenafilem, tadalafilem, vardenafilem) (viz bod 4.5). Při současném podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru s těmito přípravky lze očekávat významné zvýšení jejich koncentrací, jehož důsledkem může být nástup nežádoucích účinků spojených s PDE5 inhibitory, jako je hypotenze, změny visu a priapismus (viz bod 4.5). Současné podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru se sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Při podávání přípravku Telzir s ritonavirem je doporučováno snížení dávkování rifabutinu nejméně o 75 %. Může být nutné i další snížení dávky (viz bod 4.5).
Vzhledem ke zvýšenému riziku elevace jaterních transamináz a alterace hladiny hormonů při souběžném podáváním fosamprenaviru, ritonaviru a perorální antikoncepce, se doporučuje u žen v plodném věku alternativní nehormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání fosamprenaviru a ritonaviru s estrogeny a/nebo progesterony podávanými ve formě hormonální substituční léčby. Účinnost a bezpečnost těchto léčebných postupů s fosamprenavirem a ritonavirem nebyly stanoveny.
S opatrností se mají používat antikonvulziva (karbamazepin, fenobarbital). U pacientů užívajících souběžně tato léčiva může být následkem snížených plazmatických koncentrací amprenaviru Telzir méně účinný (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus, rapamycin), doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací imunosupresiv (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir tricyklická antidepresiva (např. desipramin a nortriptylin), doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací tricyklických antidepresiv (viz bod 4.5).
Podávají-li se souběžně s přípravkem Telzir warfarin nebo jiná perorální antikoagulancia, doporučuje se zintenzivněné sledování INR (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku Telzir s ritonavirem a flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).
Současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s cytostatiky metabolizovanými CYP3A (například dasatinibem, nilotinibem, ibrutinibem, vinblastinem a everolimem) může zvýšit koncentrace těchto léčivých přípravků, což potenciálně povede ke zvýšení rizika nežádoucích účinků obvykle spojených s těmito látkami. Další informace viz souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků (viz bod 4.5).
Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C (HCV):
Jsou-li přípravky obsahující přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C (DAA), která jsou metabolizována CYP3A4 nebo jsou induktory/inhibitory CYP3A4, podány současně s fosamprenavirem/ritonavirem, lze očekávat změnu koncentrace léčiva v plazmě kvůli inhibici nebo indukci aktivity enzymu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).
Exantém/kožní reakce
Většina pacientů s mírným nebo středně závažným exantémem může pokračovat v užívání přípravku Telzir. Omezit svědění a urychlit ústup exantému mohou vhodná antihistaminika (např. cetirizin-dihydrochlorid). Závažné a život ohrožující kožní reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, byly hlášeny u méně než 1 % pacientů zahrnutých do programu klinického vývoje. V případě těžkého exantému nebo v případě exantému střední intenzity provázeného systémovými nebo slizničními příznaky se má Telzir natrvalo vysadit (viz bod 4.8).
Pacienti s hemofílií U pacientů s hemofílií typu A a B léčených inhibitory proteázy (PI) se vyskytla hlášení zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům bylo nutno podat faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů terapie inhibitory proteázy pokračovala nebo byla po přerušení znovu zahájena. Příčinná souvislost se nabízí, ale mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofílií tudíž mají být informováni o možnosti zvýšeného krvácení.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Podávají-li se souběžně fosamprenavir a ritonavir, může převažovat profil metabolických lékových interakcí ritonaviru, protože ritonavir je silnějším inhibitorem CYP3A4. Před zahájením terapie přípravkem Telzir s ritonavirem je nutné se seznámit s úplnými preskripčními informacemi pro ritonavir. Ritonavir inhibuje též CYP2D6, ale menší měrou než CYP3A4. Ritonavir indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 a glukuronosyltransferázu.
Kromě toho jak amprenavir, aktivní metabolit fosamprenaviru, tak ritonavir jsou primárně metabolizovány v játrech prostřednictvím CYP3A4, tudíž jakákoli léčiva, která buď sdílejí tuto metabolickou cestu, nebo modifikují aktivitu CYP3A4, mohou modifikovat farmakokinetiku amprenaviru a ritonaviru. A obdobně podání fosamprenaviru s ritonavirem může modifikovat farmakokinetiku jiných léčivých látek, které sdílejí tuto metabolickou cestu.
Interaktivní studie byly provedeny pouze u dospělých pacientů.
Pokud není uvedeno jinak, níže uvedené studie byly provedeny s doporučenou dávkou fosamprenaviru/ritonaviru (FPV/RTV) (tj. 700/100 mg dvakrát denně) a interakce byly hodnoceny v ustáleném stavu, kdy byly léčivé přípravky podávány po dobu 10 až 21 dnů.
Přípravky podle terapeutických oblastí
Interakce
Změna geometrického průměru (%)
(Možný mechanismus)
Doporučení při souběžném podávání
ANTIRETROVIROVÁ LÉČIVA
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: Efavirenz 600 mg jednou denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Nevirapin
200 mg dvakrát denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Etravirin
(Studie provedena na 8 pacientech) Amprenavir AUC ↑ 69 % Amprenavir Cmin↑ 77 % Amprenavir Cmax↑ 62 %
Etravirin AUC ↔a Etravirin Cmin↔a Etravirin Cmax↔a
a Porovnání založeno na historické kontrole.
Může být nutné snížit dávku přípravku Telzir (podáváním perorální suspenze). Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy:
Abakavir Lamivudin Zidovudin
Studie provedena s amprenavirem.
Studie lékových interakcí s fosamprenvirem/ritonavi- rem nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Didanosin ve žvýkacích tabletách
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Nepokládá se za nutné separovat ani upravovat dávku (viz kapitola Antacida). Didanosin v enterosolventních tobolkách
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Tenofovir-disoproxil
245 mg jednou denně
Nebyly pozorovány klinicky významné interakce. Není zapotřebí úprava dávky. Inhibitory proteázy:
Podle aktuálních léčebných doporučení se souběžné podávání s inhibitory proteázy nedoporučuje.
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg dvakrát denně
Lopinavir/ritonavir
533 mg/133 mg dvakrát denně
(Telzir 1 400 mg dvakrát denně)
Lopinavir: Cmax ↑ 30 % Lopinavir: AUC ↑ 37 % Lopinavir: Cmin ↑ 52 %
Amprenavir: Cmax ↓ 58 % Amprenavir: AUC ↓ 63 % Amprenavir: Cmin ↓ 65 %
Lopinavir: Cmax ↔ Lopinavir: AUC ↔ Lopinavir: Cmin ↔ ve srovnání s lopinavirem/ritonavirem 400 mg/100 mg dvakrát denně
Amprenavir: Cmax ↓ 13 % Amprenavir: AUC ↓ 26 % Amprenavir: Cmin ↓ 42 % ve srovnání s fosamprenavirem/ritonavi- rem 700 mg/100 mg dvakrát denně
(CYP3A4 smíšená indukce/inhibice, Pgp indukce)
Souběžné podávání se nedoporučuje. Indinavir Sachinavir
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Doporučení k úpravě dávkování nelze vydat. Atazanavir
300 mg jednou denně
Atazanavir: Cmax ↓ 24 % Atazanavir: AUC ↓ 22 % Atazanavir: Cmin ↔ ve srovnání s atazanavirem/ritonavirem 300 mg/100 mg jednou denně
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Není zapotřebí úprava dávky. Inhibitory integrázy
Raltegravir
400 mg dvakrát denně
Nalačno
Amprenavir: Cmax ↓ 14 % (-36 %; +15 %) AUC ↓ 16 % (-36 %; +8 %) Cmin ↓ 19 % (-42 %; +13 %)
Raltegravir: Cmax ↓ 51 % (-75 %; -3 %) AUC ↓ 55 % (-76 %; -16 %) Cmin ↓ 36 % (-57 %; -3 %)
Po jídle
Amprenavir: Cmax ↓25 % (-41 %; -4 %) AUC ↓25 % (-42 %; -3 %) Cmin ↓ 33 % (-50 %; -10 %)
Raltegravir: Cmax ↓56 % (-70 %; -34 %) AUC ↓54 % (-66 %; -37 %) Cmin ↓ 54 % (-74 %; -18 %)
Souběžné podávání se nedoporučuje. Významné snížení expozice a Cmin pozorované jak u amprenaviru, tak u raltegraviru (zejména po jídle), mohou u pacientů vést k virologickému selhání. Dolutegravir
50 mg jednou denně Dolutegravir
Cmax ↓ 24 % AUC ↓ 35 % Cτ ↓ 49 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔ Na základě klinických údajů o pozorovaných vztazích mezi expozicí a odpovědí se nedoporučuje úprava dávky fosamprenaviru nebo dolutegraviru. Při podávání této kombinace pacientům rezistentním k inhibitorům integrázy je nutná opatrnost a doporučuje se důkladné monitorování.
Antagonisté CCR5 receptoru
Maravirok
300 mg dvakrát denně Maravirok AUC12 ↑ 2,49 Maravirok Cmax ↑ 1,52 Maravirok C12 ↑ 4,74
Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65 Amprenavir Cmax ↓ 0,66 Amprenavir C12 ↓ 0,64
Ritonavir AUC12 ↓ 0,66 Ritonavir Cmax ↓ 0,61 Ritonavir C12 ↔ 0,86
Souběžné podávání se nedoporučuje. Pozorované významné snížení Cmin amprenaviru může u pacientů vést k virologickému selhání. Léčiva proti viru hepatitidy C
Simeprevir Daklatasvir
Nebylo studováno. Výsledky ze studií s jinými inhibitory proteázy HIV a simeprevirem nebo daklatasvirem naznačují, že současné podávání s fosamprenavirem/ritonavi- rem pravděpodobně vede ke zvýšení expozic simepreviru nebo daklatasviru v plazmě kvůli inhibici enzymu CYP3A4.
Nedoporučuje se. Paritaprevir (kombinovaný s ritonavirem a ombitasvirem a podávaný současně s dasabuvirem)
Nebylo studováno. Výsledky ze studií s jinými inhibitory proteázy HIV a paritaprevirem/ritonavirem/ ombitasvirem +/- dasabuvirem naznačují, že současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s paritaprevirem/ritonavirem/ ombitasvirem +/- dasabuvirem pravděpodobně vede ke zvýšení expozic paritapreviru v plazmě kvůli inhibici enzymu CYP3A4 a vyšší dávce ritonaviru.
Kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTIARYTMIKA
Amiodaron Bepridil Chinidin Flekainid Propafenon
Amiodaron: očekávané ↑ Bepridil: očekávané ↑ Chinidin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavir/ritonavirem)
Flekainid: očekávané ↑ Propafenon: očekávané ↑
(inhibice CYP2D6 ritonavirem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie. DERIVÁTY ERGOTAMINU
Dihydroergotamin Ergotamin Ergometrin Methylergometrin
Dihydroergotamin: očekávané ↑ Ergotamin: očekávané ↑ Ergometrin: očekávané ↑ Methylergometrin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce - toxicity ergotaminu, projevující se periferním vasospasmem a ischemií končetin a jiných tkání. LÉČIVA UPRAVUJÍCÍ MOTILITU GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU
Cisaprid
Cisaprid: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÝCH H1 RECEPTORŮ)
Astemizol Terfenadin
Astemizol: očekávané ↑ Terfenadin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
NEUROLEPTIKA
Pimozid Pimozid: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3). Možnost závažné a/nebo život ohrožující reakce, jako jsou srdeční arytmie.
ANTIPSYCHOTIKA
Kvetiapin Očekává se, že koncentrace kvetiapinu se zvýší vzhledem k inhibici CYP3A přípravkem Telzir. Současné podávání přípravku Telzir a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat toxicitu spojenou s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu v plazmě může vést ke komatu.
Lurasidon
Nejsou studie interakcí s FPV/RTV Lurasidon: očekávané ↑ (inhibice CYP3A4) Současné podávání fosamprenaviru/ritonaviru s lurasidonem je kontraindikováno vzhledem k potenciálním závažným a/nebo život ohrožujícím reakcím spojeným s lurasidonem (viz bod 4.3).
INFEKCE
Antibakteriální léčivé přípravky:
Klarithromycin
Studie provedena s amprenavirem.
Studie lékové interakce FPV/RTV nebyly provedeny.
Klarithromycin: očekávané střední ↑
(inhibice CYP3A4)
Užívat s opatrností. Erythromycin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Erythromycin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Užívat s opatrností. Antimykobakteriální léčiva:
Rifabutin
150 mg každý druhý den
Rifabutin: Cmax ↓ 14 % Rifabutin: AUC(0-8) ↔
25-O-desacetylrifabutinu: Cmax ↑ 6krát 25-O-desacetylrifabutinu: AUC (0-48) ↑ 11krát *ve srovnání s 300 mg rifabutinu jednou denně
Expozice amprenaviru se nemění ve srovnání s dřívějšími údaji.
(smíšená indukce/inhibice CYP3A4)
Zvýšení 25-O-desacetylrifabutinu (aktivní metabolit) může potenciálně vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků rifabutinu, zvláště uveitidy.
Doporučuje se snížit standardní dávku rifabutinu o 75 % (t.j. na 150 mg každý druhý den). Může být nutné i další snížení dávky (viz bod 4.4).
Rifampicin 600 mg jednou denně
(amprenavir bez ritonaviru)
Studie lékových interakcí s fosamprenvirem/ritonavi- rem nebyly provedeny.
Amprenavir: AUC ↓ 82 %
Očekávané významné ↓ APV.
(inhibice CYP3A4 rifampicinem)
Kontraindikováno (viz bod 4.3).
Snížení AUC amprenaviru může vést k virologickému selhání a vývoji rezistence. Během pokusů o překonání snížené expozice zvýšením dávky jiných inhibitorů proteázy s ritonavirem byl pozorován zvýšený výskyt jaterních nežádoucích účinků.
Antimykotika:
Ketokonazol
200 mg jednou denně po dobu čtyř dnů
Itrakonazol
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Ketokonazol: Cmax ↑ 25 % Ketokonazol: AUC ↑ 2,69krát
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔
Itrakonazol: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Vysoké dávky (> 200 mg/den) ketokonazolu nebo itrakonazolu se nedoporučují.
ANTACIDA, ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÝCH H2 RECEPTORŮ A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Jednorázová dávka 30 ml suspenze antacida (ekvivalent 3,6 gramů hydroxidu hlinitého a 1,8 gramů hydroxidu hořečnatého)
(Telzir 1400 mg v jednotlivé dávce)
Ranitidin
300 mg v jednotlivé dávce
(Telzir 1400 mg v jednotlivé dávce)
Esomeprazol
20 mg jednou denně
Amprenavir: Cmax ↓ 35 % Amprenavir: AUC ↓ 18 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
Amprenavir: Cmax ↓ 51 % Amprenavir: AUC ↓ 30 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
(zvýšení pH prostředí žaludku) Dávku není zapotřebí upravovat při podávání s antacidy, inhibitory protonové pumpy, nebo antagonisty histaminových H2 receptorů. ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
300 mg jednou denně
Fenytoin: Cmax ↓ 20 % Fenytoin: AUC ↓ 22 % Fenytoin: Cmin ↓ 29 %
(středně silná indukce CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↑ 20 % Amprenavir: Cmin ↑ 19 %
Doporučuje se, aby plazmatické koncentrace fenytoinu byly monitorovány a dávka fenytoinu byla náležitě zvýšena.
Fenobarbital Karbamazepin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Amprenavir: očekávané ↓
(středně silná indukce CYP3A4)
Užívat s opatrností (viz bod 4.4). Lidokain
(systémově podávaný)
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Lidokain: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Může být příčinou závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Halofantrin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Halofantrin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Může být příčinou závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
INHIBITORY PDE5
Sildenafil Vardenafil Tadalafil
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Inhibitory PDE5: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné použití se nedoporučuje. Muže vést ke zvýšení plazmatické koncentrace inhibitorů PDE5 a s tím souvisejícímu zvýšení četnosti nežádoucích účinků, včetně hypotenze, změny visu a priapismu (viz informace o přípravcích obsahujících inhibitory PDE5). Pacienty je zapotřebí upozornit na možné nežádoucí účinky při současném užívání inhibitorů PDE5 s kombinací přípravku Telzir a ritonaviru (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Telzir a nízké dávky ritonaviru se sildenafilem užívaným k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).
INHALAČNÍ/NOSNÍ STEROIDY
Flutikason-propionát
50 μg intranazálně čtyřikrát denně po dobu 7 dnů
(100mg tobolky ritonaviru dvakrát denně po dobu 7 dnů)
Flutikason-propionát: ↑
Hladiny tělu vlastního kortisolu: ↓ 86 %
Účinky vysoké systémové expozice flutikason-propionátu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou ještě známé.
Větší vliv může být očekáván, je-li flutikason-propionát inhalován.
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné podávání se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků, nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat s větší opatrností (viz bod 4.4).
ANTAGONISTÉ ALFA-1 ADRENERGNÍCH RECEPTORŮ
Alfuzosin
Možné zvýšení koncentrací alfuzosinu, jehož důsledkem může být hypotenze. Mechanismem interakce je inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem.
Současné podávání kombinace Telzir/ritonavir s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum )
Amprenavir: očekává se ↓
(indukce CYP3A4 třezalkou tečkovanou)
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou se nesmí kombinovat s přípravkem Telzir (viz bod 4.3). Jestliže pacient již užívá třezalku tečkovanou, je třeba zkontrolovat amprenavir, ritonavir a HIV RNA a ukončit léčbu třezalkou tečkovanou. Hladiny amprenaviru a ritonaviru se po přerušení užívání třezalky tečkované mohou zvýšit. Indukční účinek může přetrvávat nejméně 2 týdny po vysazení třezalky tečkované.
INHIBITORY HMG-CoA-REDUKTÁZY
Lovastatin Simvastatin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Lovastatin: očekávané ↑
Simvastatin: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Souběžné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Zvýšené koncentrace inhibitorů HMG-CoA-reduktázy mohou vést ke vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Doporučuje se podávat pravastatin nebo fluvastatin, protože jejich metabolismus je nezávislý na CYP3A4 a interakce s inhibitory proteázy se neočekávají.
Atorvastatin 10 mg jednou denně po dobu 4 dnů
Atorvastatin: Cmax ↑ 184 % Atorvastatin: AUC ↑ 153 % Atorvastatin: Cmin ↑ 73 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Dávky atorvastatinu ne větší než 20 mg denně mají být podávány spolu s pečlivým sledováním pacienta se zaměřením na projevy toxicity atorvastatinu.
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Rapamycin Takrolimus
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Cyklosporin: očekávané ↑ Rapamycin: očekávané ↑ Takrolimus: očekávané ↑
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Doporučuje se časté monitorování koncentrací imunosupresiv, dokud hladiny těchto přípravků nebudou stabilizovány (viz bod 4.4).
BENZODIAZEPINY
Midazolam
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Midazolam: očekávané ↑ (3 až 4krát u parenterálního midazolamu)
Na základě dat s jinými inhibitory proteáz budou plazmatické koncentrace midazolamu výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně.
(inhibice CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Kombinace Telzir/ritonavir nesmí být podávána spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3). Při společném podávání přípravků Telzir/ritonavir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost.
Jestliže je společně podáván Telzir/ritonavir s parenterálním midazolamem, mělo by to být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v obdobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační nedostatečnosti a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA
Desipramin Nortriptylin
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Tricyklická antidepresiva: očekávané ↑
(mírná inhibice CYP2D6 ritonavirem)
Doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků tricyklických antidepresiv (viz bod 4.4).
OPIOIDY
Methadon ≤ 200 mg jednou denně (R-) methadon: Cmax ↓ 21 % (R-) methadon: AUC ↓ 18 %
(indukce CYP fosamprenavirem/ritonavi- rem) Neočekává se, že by snížení (R-) methadonu (aktivního enantiomeru) bylo klinicky významné. Preventivně by však pacienti měli být sledováni pro případ výskytu abstinenčního syndromu.
PERORÁLNÍ ANTIKOAGULANCIA
Warfarin Jiná perorální antikoagulancia
Studie lékových interakcí nebyly provedeny.
Možné ↓ nebo ↑ antitrombotického účinku.
(indukce a/nebo inhibice CYP2C9 ritonavirem) Doporučuje se zintenzivněné sledování INR (viz bod 4.4).
PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg/norethisteron 0,5 mg jednou denně
Ethinylestradiol: Cmax ↓ 28 % Ethinylestradiol: AUC ↓ 37 %
Norethisteron: Cmax ↓ 38 % Norethisteron: AUC ↓ 34 % Norethisteron: Cmin ↓ 26 %
(indukce CYP3A4 fosamprenavirem/ritonavi- rem)
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Ritonavir: Cmax ↑ 63 % Ritonavir: AUC ↑ 45 %
U některých osob došlo ke klinicky významnému zvýšení jaterních transamináz.
U žen v reprodukčním věku se doporučují alternativní nehormonální způsoby antikoncepce (viz bod 4.4). SELEKTIVNÍ INHIBITORY ZPĚTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU (SSRI)
Paroxetin
20 mg jednou denně Paroxetin: Cmax ↓ 51 % Paroxetin: AUC ↓ 55 %
Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔*
Mechanismus účinku není znám.
Doporučuje se dávku paroxetinu titrovat na základě klinického hodnocení antidepresivní odpovědi. Odpověď na léčbu antidepresivy by měla být u pacientů s ustálenou dávkou paroxetinu, kteří začali užívat přípravek Telzir a ritonavir, monitorována.
CYTOSTATIKA METABOLIZOVANÁ CYP3A
Příklady cytostatik: dasatinib nilotinib ibrutinib vinblastin everolimus
Nejsou studie interakcí s FPV/RTV dasatinib: očekávané ↑ nilotinib: očekávané ↑ ibrutinib: očekávané ↑ vinblastin: očekávané ↑ everolimus: očekávané ↑ (inhibice CYP3A4) Jsou-li cytostatika metabolizovaná CYP3A podána současně s fosamprenavirem/ritonavi- rem, koncentrace těchto cytostatik v plazmě mohou být zvýšeny a mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků obvykle spojených s těmito cytostatiky. V případě současného podávání s cytostatiky metabolizovanými CYP3A si přečtěte příslušné souhrny údajů o přípravku těchto látek.
Těhotenství Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následném omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence mají být vzaty v úvahu údaje získané ze studií na zvířatech (viz bod 5.3), stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.
S podáváním fosamprenaviru těhotným ženám je omezená klinická zkušenost (méně než 300 výstupů z podávání v těhotenství). U lidí byl zaznamenán výskyt placentárního přenosu amprenaviru.
Ve studiích na zvířatech při systémových plazmatických expozicích (AUC) amprenaviru nižších, než jsou terapeutické expozice u pacientů léčených přípravkem Telzir, byly pozorovány určité projevy vývojové toxicity (viz bod 5.3). Vzhledem k nízkým expozicím použitým ve studiích reprodukční toxicity možnou vývojovou toxicitu přípravku Telzir nelze úplně stanovit.
Telzir se má používat v těhotenství jen tehdy, jestliže potenciální přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod.
Kojení
V mléce potkanů byl nalezen materiál související s amprenavirem, avšak není známo, zda amprenavir proniká do lidského mléka. U potkaních mláďat pre- a postnatálně exponovaných amprenaviru a fosamprenaviru byly zjištěny projevy vývojové toxicity (viz bod 5.3).
Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku fosamprenaviru na fertilitu. U potkanů nebyl pozorován podstatný vliv fosamprenaviru na fertilitu nebo schopnost reprodukce (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky přípravku Telzir v kombinaci s ritonavirem na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo obsluze strojů se má pamatovat na profil nežádoucích účinků přípravku Telzir (viz bod 4.8).
Je třeba vzít v úvahu, že přípravek Telzir ve formě perorální suspenze nebyl u dospělých pacientů klinicky zkoušen a že profil nežádoucích účinků uvedený v tomto bodě SmPC je založen na zkušenostech s podáváním přípravku Telzir ve formě potahovaných tablet u dospělých pacientů.
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil nežádoucích účinků byl podobný mezi všemi studiemi: v souborech dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky (APV30002, ESS100732) a pacientů, kteří již předtím byli léčeni inhibitorem proteázy (dávkování dvakrát denně, APV30003). Toto vychází z údajů o bezpečnosti získaných u celkového počtu 864 pacientů, kterým byl ve výše uvedených studiích podáván fosamprenavir/ritonavir.
Nejčastěji (> 5 % léčených dospělých pacientů) hlášenými nežádoucími účinky při podávání kombinace léčiv fosamprenavir/ritonavir byly gastrointestinální účinky (nevolnost, průjem, bolest břicha a zvracení) a bolest hlavy. Většina nežádoucích účinků souvisejících s kombinovanou léčbou fosamprenavirem/ritonavirem byla mírná až středně závažná, objevující se na počátku léčby a jen vzácně omezující léčbu. Rovněž byly hlášeny závažnější nežádoucí účinky jako těžké výsevy kožní vyrážky a zvýšení jaterních transamináz (odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“).
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Níže jsou uvedené nežádoucí účinky, vypracované dle MedDRA, podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Četnost je definována podle uvedených kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000), nebo není známo.
Četnost nežádoucích účinků vychází z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh.
Většina z uvedených nežádoucích účinků byla hlášena ze tří velkých klinických studií u dospělých, kde nežádoucí účinky byly přinejmenším střední závažnosti (stupeň 2 nebo vyšší), vyskytly se nejméně u 1 % pacientů a byly hlášeny zkoušejícími (investigátory) jako přisouditelné léčivům používaným v těchto studiích.
Tělesný systém Nežádoucí účinek Frekvence Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy, závratě, parestezie úst
Časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem
Řídké stolice, nauzea, zvracení, bolesti břicha
Velmi časté
Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně
Stevens-Johnsonův syndrom
Angioedém
Exantém (viz níže „exantém/kožní reakce“)
Vzácné
Méně časté
Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava Časté Vyšetření
Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Zvýšení S-alaninaminotransferázy
Zvýšení S-aspartátaminotransferázy
Zvýšení S-lipázy
Velmi časté
Časté
Časté
Časté
Časté
Popis vybraných nežádoucích účinků
Exantém/kožní reakce: Během terapie se mohou vyskytnout erytematózní nebo makulopapulární kožní erupce, s pruritem nebo bez něj. Exantém obvykle vymizí spontánně, aniž by bylo nutno zastavit terapii fosamprenavirem s ritonavirem.
Případy těžkého nebo život ohrožujícího exantému, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, jsou vzácné. V případě těžkého exantému nebo v případě exantému mírné nebo střední intenzity provázeného systémovými nebo slizničními příznaky se má terapie fosamprenavirem s ritonavirem natrvalo zastavit (viz bod 4.4).
Klinicky významné biochemické odchylky: Klinicky významné biochemické odchylky (stupně 3 nebo 4) potenciálně související s terapií fosamprenavirem s ritonavirem a hlášené u více než 1 % nebo odpovídající 1 % dospělých pacientů zahrnují: vzestup ALT (často ), AST (často ), sérové lipázy (často ) a triacylglycerolů (často ).
Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Rhabdomyolýza: U inhibitorů proteázy, konkrétněji ve spojitosti s nukleosidovými analogy, byly hlášeny elevace kreatinfosfokinázy, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.
Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Děti/další skupiny pacientů
Děti a dospívající: Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je založen na souhrnu údajů o bezpečnosti ze dvou klinických studií (APV29005 údaje z 24. týdne a APV20003 údaje ze
Pacienti s hemofílií: Bylo hlášeno zvýšení počtu spontánních krvácení u hemofilických pacientů, kteří dostávali antiretrovirové inhibitory proteázy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Antidotum přípravku Telzir není známo. Není známo, zda amprenavir lze odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Dojde-li k předávkování, pacient má být sledován se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se mu má poskytovat standardní podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE07.
Mechanismus účinku
Protivirová účinnost fosamprenaviru pozorovaná in vitro je důsledkem přítomnosti stopových množství amprenaviru. Amprenavir je kompetitivní inhibitor HIV proteázy. Amprenavir se váže na aktivní místo HIV-1 proteázy, a tím brání zpracování virových polyproteinových prekurzorů gag a gag-pol, což má za následek tvorbu nezralých neinfekčních virových částic.
Při podání 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně dosahují plazmatické koncentrace amprenaviru (údaje z klinické studie APV30003 u pacientů léčených antiretrovirotiky) průměrných hodnot Cmin/IC50 = 21,7 (rozmezí 1,19-240) a Cmin/IC95 = 3,21 (rozmezí 0,26-30,0).
Antivirové působení in vitro
Protivirová účinnost amprenaviru in vitro byla hodnocena proti HIV-1 IIIB v jak akutně, tak chronicky infikovaných lymfoblastových buněčných liniích (MT-4, CEM-CCRF, H9) a v lymfocytech periferní krve. Padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC50) amprenaviru byly v akutně infikovaných buňkách v rozmezí od 0,012 do 0,08 µM a v chronicky infikovaných buňkách 0,41 µM (1 µM = 0,50 µg/ml). Vztah mezi anti-HIV-1 účinností in vitro a inhibicí replikace HIV-1 u lidí nebyl definován.
Rezistence
In vivo
a) Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky a pacienti dosud neléčení inhibitory proteázy (PI)
Různé režimy byly hodnoceny ve vývojových programech podávání amprenaviru/fosamprenaviru s nebo bez souběžného podávání ritonaviru. Analýzy vzorků virologického selhání napříč těmito režimy definovaly čtyři hlavní cesty rezistence: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Dodatečně pozorované mutace, které mohou přispívat k rezistenci, byly: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.
Když byli dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky léčeni v současné době schválenými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, jako u jiných ritonavirem potencovaných režimů podávání inhibitorů proteáz, popsané mutace byly pozorovány zřídka. U šestnácti ze 434 pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kteří užívali 700 mg fosamprenaviru/100 mg ritonaviru dvakrát denně ve studii ESS100732, došlo k virologickému selhání do 48. týdne a u 14 jejich izolátů byla provedena genotypová analýza. Tři ze 14 izolátů měly mutace rezistence vůči proteáze. V těchto třech izolátech byly (v každém po jedné) pozorovány tyto mutace rezistence: K20K/R, I54I/L a I93I/L.
Z 81 dosud PI neléčených pediatrických pacientů, kteří byli léčeni fosamprenavirem/ritonavirem, dosáhlo 15 pacientů protokolem definovaného virologického selhání během 48 týdnů ve studii APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003. Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány v izolátech virů od 2 pacientů. Rezistenční profily byly podobné profilům pozorovaným u dospělých.
b) Pacienti již léčení PI
Amprenavir
V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně v substudii A a B s 80 a 37 pacienty), se u pacientů s virologickým selháním vyskytly následující mutace: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.
Fosamprenavir
V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy, APV30003 a jejím prodloužení, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně: n = 107), se u pacientů s virologickým selháním během 96 týdnů vyskytly následující mutace: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.
V pediatrických studiích APV20003 a APV29005 bylo 77 již dříve PI léčených pacientů léčeno režimy založenými na fosamprenaviru/ritonaviru; 43 pacientů dosáhlo protokolem definovaného virologického selhání během 48 týdnů ve studii APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003. Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány v izolátech virů od 1 pacienta ze studie APV29005 a od 6 pacientů ze studie APV20003. Profily mutací byly podobné těm, které byly popsány u dospělých pacientů dříve léčených inhibitory proteázy, kterým byl podáván fosamprenavir/ritonavir.
Antivirová aktivita podle genotypové/fenotypové rezistence
Testování genotypových rezistencí
Systémy vyhodnocující genotypy mohou být používány k odhadu působení amprenaviru/ritonaviru nebo fosamprenaviru/ritonavir u jednotlivců s izoláty rezistentními na inhibitory proteázy. Současný (červenec 2006) ANRS AC-11 algoritmus pro fosamprenavir/ritonavir definuje rezistenci jako přítomnost mutací V32I+I47A/V nebo I50V nebo alespoň čtyř z následujících mutací: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M, a je spojován se vzrůstající fenotypovou rezistencí k fosamprenaviru s ritonavirem stejně jako s pravděpodobným snížením virologické odpovědi (rezistence). Závěry týkající se významnosti jednotlivých mutací nebo vzorů mutací se budou měnit s dodatečnými daty a je doporučeno vždy konzultovat současné interpretační systémy analyzující výsledky testů rezistence.
Testování pomocí fenotypové rezistence
Klinicky validovaný systém vyhodnocující fenotyp může být použít ve spojitosti s údaji týkajícími se genotypu k odhadu aktivity amprenaviru/ritonaviru nebo fosamprenaviru/ritonaviru u pacientů s nálezy rezistence vůči inhibitorům proteázy. Diagnostické společnosti testující rezistence vyvinuly fenotypová klinická rozhraní pro FPV/RTV, která mohou být použita k interpretaci výsledků testu rezistence.
Klinické zkušenosti
Klinické zkušenosti s fosamprenavirem podporovaným ritonavirem jsou založeny hlavně na dvou otevřených studiích. Jedna studie provedená u pacientů předtím neléčených antiretrovirotiky (studie ESS100732) a jedna studie u pacientů, kteří již předtím byli léčeni antiretrovirotiky (studie APV30003). Obě studie porovnávaly účinek kombinace fosamprenavir/ritonavir oproti kombinaci lopinavir/ritonavir.
Dospělí pacienti doposud neléčení antiretrovirotiky
V randomizované otevřené studii (ESS100732 - KLEAN) u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky byla prokázána srovnatelná účinnost po dobu 48 týdnů mezi fosamprenavirem (700 mg) současně podaným s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg) dvakrát denně spolu s tabletami abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) ve fixní kombinaci jednou denně oproti lopinaviru/ritonaviru (400 mg/100 mg) podávaným dvakrát denně v kombinaci s abakavirem/lamivudinem (600 mg/300 mg) jednou denně.
Nebyl prokázán horší výsledek u fosamprenaviru současně podaného s ritonavirem a lopinaviremem/ritonavirem založený na podílu pacientů dosahujících plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 400 kopií/ml ve 48. týdnu (primární cíl studie). V analýze „času do ztráty virologické odpovědi (TLOVR)“ u ITT(E) populace byl podíl pacientů dosahujících < 400 kopií/ml 73 % (315/434) u fosamprenaviru s ritonavirem ve srovnání s 71 % (317/444) pacientů užívajících lopinavir/ritonavir s 95% intervalem spolehlivosti rozdílů [-4,84 %; 7,05 %].
Výsledky účinnosti léčby v jednotlivých skupinách jsou popsány níže v tabulce 1.
Tabulka 1 Účinnost léčby v týdnu 48 ve studii ESS 100732 (pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky).
Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg 2krát denně (n = 434) Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg 2krát denně (n = 444) ITT-E Populace TLOVR analýza Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 400 kopií/ml Všichni pacienti 72,5 % 71,4 % Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml 69,5 % (n = 197) 69,4 % (n = 209) Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml 75,1 % (n = 237) 73,2 % (n = 235) Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Všichni pacienti 66 % 65 % Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml 67 % (n = 197) 64 % (n = 209) Podíl pacientů se vstupním počtem kopií HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml 65 % (n = 237) 66 % (n = 235) Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu těchto buněk (počet buněk/µl) ITT-E observační analýza 176 (n = 323) 191 (n = 336)
Po dokončení 48týdenního období terapie bylo pro pacienty z Evropy a Kanady možné zúčastnit se prodloužení studie až do týdne 144 na stejné terapii, jak byla zahájena při vstupní randomizaci. Pouze 22 % pacientů z původního počtu pacientů zařazených do studie s názvem KLEAN bylo zařazeno do pokračovací fáze originální studie.
Výsledky účinnosti léčby v pokračovací fázi studie ESS 100732 jsou uvedeny níže v tabulce 2.
Tabulka 2 Účinnost léčby v týdnech 96 a 144 v pokračovací fázi studie ESS 100732 (pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky).
Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg 2krát denně (n = 105) Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg 2krát denně (n = 91) ITT (Ext) Populace TLOVR analýza Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml Týden 96 93 % 87 % Týden 144 83 % 70 % Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Týden 96 85 % 75 % Týden 144 73 % 60 % ITT (Ext) Observační analýza Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu těchto buněk (počet buněk/µl) Týden 96 292 (n = 100) 286 (n = 84) Týden 144 300 (n = 87) 335 (n = 66)
Dospělí pacienti již léčení antiretrovirotiky
V randomizované otevřené studii (APV30003) u pacientů již předtím léčených inhibitorem proteázy, s virologickým selháním (s jedním nebo dvěma PI), kombinace fosamprenaviru s ritonavirem (700/100 mg dvakrát denně nebo 1 400/200 mg jednou denně) neprokázala noninferioritu v porovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, pokud šlo o supresi viru měřenou podle průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota (AAUCMB) plazmatické HIV-1 RNA během 48 týdnů (primární kritérium, na kterém byla studie založena). Výsledky se klonily k větvi lopinavir/ritonavir, jak je uvedeno níže.
Všichni pacienti v této studii selhali na předchozí terapii s PI (selhání definované buď jako plazmatická HIV-1 RNA nikdy neklesnuvší pod 1 000 kopií/ml po nejméně 12 po sobě jdoucích týdnech terapie, nebo jako iniciální suprese HIV-1 RNA s následným reboundem na ≥ 1 000 kopií/ml). Avšak pouze 65 % pacientů bylo léčeno inhibitory proteázy při vstupu do studie.
Zahrnutá populace většinou sestávala z pacientů se střední zkušeností s antiretrovirotiky. Medián trvání předchozí expozice NRTI činil 257 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem dvakrát denně (79 % mělo ≥ 3 předchozí NRTI) a 210 týdnů u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir (64 % mělo ≥ 3 předchozí NRTI). Medián trvání předchozí expozice inhibitorům proteázy činil 149 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem dvakrát denně (49 % užívalo ≥ 2 předchozí PI) a 130 týdnů u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir (40 % užívalo ≥ 2 předchozí PI).
Průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota (AAUCMB) (log10 kopií/ml) v populaci všech randomizovaných subjektů [ITT(E)] (observační analýza) ve 48. týdnu (primární cíl studie) a další data týkající se účinnosti léčby jsou popsány v následujících tabulkách:
Tabulka 3 Výsledky účinnosti léčby v týdnu 48 ve studii APV 30003 populace ITT(E), pacienti již v minulosti léčení antiretrovirotiky.
Fosamprenavir/Ritonavir Dvakrát denně (N = 107) Lopinavir/Ritonavir Dvakrát denně (N = 103) AAUCMB Observační Analýza Střední hodnota (n) Střední hodnota (n) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,76 (103) 1 000 - 10 000 kopií/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
10 000 - 100 000 kopií/ml -1,59 (45) -1,81 (46) 100 000 kopií/ml -1,38 (19) -2,61 (14) FPV/RTV dvakrát denně vs LPV/RTV dvakrát denně AAUCMB střední rozdíl (97,5% CI) Všichni pacienti 0,244 (-0,047, 0,536) 1 000 - 10 000 kopií/ml -0,104 (-0,550, 0,342) 10 000 - 100 000 kopií/ml 0,216 (-0,213, 0,664) 100 000 kopií/ml 1,232 (0,512, 1,952) AAUCMB Observační analýza Střední hodnota (n) Střední hodnota (n) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,76 (103) Počet buněk CD4+ < 50 -1,28 (7) -2,45 (8) ≥ 50 -1,55 (98) -1,70 (95) < 200 -1,68 (32) -2,07 (38) ≥ 200 -1,46 (73) -1,58 (65) Poměr hodnot GSS/OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4) 1 -1,30 (35) -1,59 (23) ≥ 2 -1,68 (62) -1,80 (76) Všichni pacienti, RD=F Analýza2 n (%) n (%) Počet pacientů (%) s hladinou plazmatické HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 49 (46 %) 52 (50 %) Počet pacientů (%) s hladinou plazmatické HIV-1 RNA < 400 kopií/ml 62 (58 %) 63 (61 %) Pacienti se změnou hodnoty počtu kopií HIV-1 RNA > 1 log10 oproti výchozí hladině HIV-1 RNA v plazmě 62 (58 %) 71 (69 %) Změna hodnoty počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě počtu CD4+ buněk (počet buněk/µl) Medián (n) Medián (n) Všichni pacienti 81 (79) 91 (85)
Vysvětlivky k tabulce 3:
1Poměr GSS/OBT: Skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). Skóre senzitivity genotypu bylo určeno podle doporučení ANRS z roku 2007. 2RD=F (Rebound or discontinuation equal failure analysis): Analýza selhání léčby, která je ekvivalentem TLOVR (času do ztráty virologické odpovědi). FPV/RTV: Kombinace léčiv fosamprenavir a ritonavir LPV/RTV: Kombinace léčiv lopinavir a ritonavir
Tabulka 4
AAUCMB v týdnu 48 dle vyšetření skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí a výchozí rezistence k léčbě kombinací FPV/RTV.
Týden 48 AAUCMB (n) Skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí Všichni pacienti Vnímavost k léčbě kombinací FPV/RTV, < 4 mutace od skóre Rezistence k léčbě kombinací FPV/RTV, ≥ 4 mutací od skóre 0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4) 1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6) ≥ 2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) Všichni pacienti -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)
Jak je patrné z tabulky výše, bylo ve studii pouze 16 pacientů, u kterých byl při vstupu do studie detekován virus rezistentní k léčbě FPV/RTV dle skóre ANRS. Data, která byla získána na malém počtu pacientů a byla dále analyzována podle podskupin GSS, je nutné interpretovat s opatrností.
Není dostatek údajů k tomu, aby bylo možno doporučit použití fosamprenaviru s ritonavirem u pacientů po intenzivní předchozí léčbě.
Děti od šesti let a dospívající
Tablety a perorální suspenze fosamprenaviru s ritonavirem v kombinaci s NRTI byly hodnoceny u dětí a dospívajících. Přínos této věkové skupiny byl hlavně odvozen z otevřené studie APV29005 trvající 48 týdnů, hodnotící farmakokinetický profil, bezpečnost a antivirovou aktivitu fosamprenaviru s ritonavirem podávaných dvakrát denně pacientům ve věku 2 až 18 let již léčených i neléčených HIV-1 inhibitory proteázy. Výsledky léčby trvající 48 týdnů jsou uvedeny níže.
Studie APV29005 zahrnovala 30 pacientů ve věku 6 až 11 let (většina z nich byla léčena fosamprenavirem/ritonavirem 18/3 mg/kg dvakrát denně nebo tabletami v režimu dospělých), a 40 pacientů ve věku 12 až 18 let, jejichž většina byla léčena tabletami v dávkovacím režimu pro dospělé.
Tabulka 5 Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 48. týdnu u ITT(E) populace ve studii APV29005
Pacienti ve věku 6 až 11 N = 30 Pacienti ve věku 12 až 18 N = 40 Výchozí charakteristiky
ART/PI status, n (%) ART dosud neléčení 2 (7) 14 (35) ART již léčení, PI dosud neléčení 8 (27) 12 (30) PI již léčení 20 (67) 14 (35) Medián trvání předchozí expozice ART, týdny NRTI 386 409 PI 253 209 Medián plazmatické HIV-1 RNA log10 kopií/ml 4,6 (n = 29) 4,7
100 000 kopií/ml, n (%) 9 (31) 13 (33) Medián počtu CD4 buněk/μl 470 250 počet CD4 < 350 buněk/μl, n (%) 10 (33) 27 (68) Výsledky účinnosti
Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA < 400 kopií, analýza Snapshot 16 (53 %) 25 (63 %) Medián změny od výchozího stavu v počtu CD4 buněk (buňky/μl), observační analýza 210 (n = 21) 140 (n = 35)
Tato data byla dále podložena podpůrnou studií APV20003; avšak byl použit jiný dávkovací režim než ve studii APV29005.
Po perorálním podání je fosamprenavir rychle a téměř úplně hydrolyzován na amprenavir a anorganický fosfát, a to ještě předtím, než dosáhne systémové cirkulace. Zdá se, že ke konverzi fosamprenaviru na amprenavir dochází primárně ve střevním epitelu.
Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po společném podání přípravku Telzir s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u pacientů infikovaných HIV. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány podstatné rozdíly.
Telzir v lékové formě tablet i v lékové formě perorální suspenze, obojí podáno nalačno, poskytuje ekvivalentní hodnoty plazmatické AUC∞. Telzir ve formě perorální suspenze poskytuje o 14 % vyšší plazmatickou Cmax amprenaviru než Telzir v tabletách. Při současném podávání perorální suspenze s jídlem však nemohla být prokázána bioekvivalence. Z tohoto důvodu by dospělí pacienti měli užívat přípravek Telzir perorální suspenze bez jídla a nalačno (viz bod 4.2).
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce fosamprenaviru je dosaženo maximálních plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po podání. Hodnoty AUC fosamprenaviru bývají zpravidla menší než 1 % hodnot AUC amprenaviru. Absolutní biologická dostupnost fosamprenaviru u lidí nebyla stanovena.
Po opakovaném perorálním podávání ekvivalentních dávek fosamprenaviru a amprenaviru byly pozorovány srovnatelné hodnoty AUC amprenaviru, avšak po podání fosamprenaviru byly přibližně o 30 % nižší hodnoty Cmax a přibližně o 28 % vyšší hodnoty Cmin.
Současné podávání ritonaviru s fosamprenavirem zvyšuje plazmatickou hodnotu AUC amprenaviru přibližně dvakrát a plazmatickou koncentraci Cτ,ss 4x až 6x, v porovnání s hodnotami získanými při podávání fosamprenaviru samotného.
Po opakovaném perorálním podávání 700 mg fosamprenaviru se 100 mg ritonaviru dvakrát denně byl amprenavir rychle absorbován, s geometrickým průměrem (95% CI) maximálních ustálených plazmatických koncentrací amprenaviru (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) µg/ml a času dosažení maximálních plazmatických koncentrací (tmax) přibližně 1,5 (0,75-5,0) hodiny po podání. Průměrná minimální plazmatická koncentrace amprenaviru (Cmin) byla 2,12 (1,77-2,54) µg/ml a AUC20-tau činila 39,6 (34,5-45,3) h. µg/ml.
Podání fosamprenaviru v lékové formě perorální suspenze s vysoce tučným jídlem (967 kcal, 67 gramů tuku, 33 gramů bílkovin, 58 gramů sacharidů) snížilo plazmatickou AUC (0-∞) amprenaviru o 28 % a Cmax o 46 % a prodloužilo Tmax o 0,72 hodiny. Dospělí pacienti mají užívat perorální suspenzi fosamprenaviru bez jídla a na lačný žaludek. Děti a dospívající mají užívat perorální roztok fosamprenaviru s jídlem . Doporučená dávka pro tuto populaci by proto měla vzít v úvahu pozorovaný účinek jídla (viz bod 4.2).
Souběžné podání amprenaviru a požití grapefruitové šťávy nebylo spojeno s klinicky významnými změnami plazmatických farmakokinetických parametrů amprenaviru.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem amprenaviru po podání přípravku Telzir je přibližně 430 l (6 l/kg při předpokládané tělesné hmotnosti 70 kg), což svědčí o velkém distribučním objemu s volným průnikem amprenaviru do tkání mimo systémovou cirkulaci. Tato hodnota je snížena přibližně o 40 %, je-li Telzir podán společně s ritonavirem, pravděpodobně v důsledku zvýšení biologické dostupnosti amprenaviru.
Vazba amprenaviru na proteiny ve studiích in vitro je přibližně 90 %. Amprenavir se váže na alfa-1-kyselý glykoprotein (AAG) a albumin, ale vyšší afinitu má k AAG. Bylo prokázáno, že v průběhu antiretrovirové terapie klesají koncentrace AAG. Tato změna sníží celkovou koncentraci účinné látky v plazmě, avšak množství volného, na proteiny nenavázaného amprenaviru, které představuje vlastní účinný podíl celkového množství amprenaviru v krvi, se pravděpodobně nemění.
Penetrace amprenaviru do mozkomíšního moku je u lidí minimální. Zdá se, že amprenavir proniká do semene; koncentrace v semeni jsou nižší než plazmatické koncentrace.
Biotransformace
Fosamprenavir je po perorálním podání při průchodu střevním epitelem rychle a téměř úplně hydrolyzován na amprenavir a anorganický fosfát; do systémové cirkulace se vstřebává amprenavir. Amprenavir je primárně metabolizován v játrech; močí se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 %. Primární metabolická cesta vede přes izoenzym 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4). Metabolismus amprenaviru je inhibován ritonavirem prostřednictvím inhibice izoenzymu CYP3A4, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím amprenaviru. Kromě toho i amprenavir je inhibitorem izoenzymu CYP3A4, i když méně účinným než ritonavir. Proto léčiva, která jsou induktory, inhibitory nebo substráty CYP3A4, se musejí používat s opatrností, jsou-li podávána souběžně s přípravkem Telzir s ritonavirem (viz body 4.3 a 4.5).
Eliminace
Eliminační poločas amprenaviru po podání přípravku Telzir je 7,7 hodiny. Je-li Telzir podáván souběžně s ritonavirem, poločas amprenaviru se prodlužuje na 15-23 hodin. Primárně je amprenavir eliminován jaterním metabolismem. Méně než 1 % se vylučuje v nezměněné formě močí a nezměněný amprenavir ve stolici prokazatelný není. Ve formě metabolitů se vylučuje močí asi 14 % a 75 % se vylučuje stolicí.
Zvláštní skupiny pacientů
Dětská populace
V klinické studii farmakokinetiky fosamprenaviru u pediatrických pacientů obdrželo osm z nich ve věku 12 až 18 let standardní dávku fosamprenaviru pro dospělé 700 mg dvakrát denně (se 100 mg ritonaviru dvakrát denně). Ve srovnání s dospělou populací užívající 700 mg/100 mg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně měli starší pacienti ve věku 12 až 18 let o 20 % nižší plazmatickou hladinu APV AUC(0-24), 23 % nižší Cmax a 20 % nižší hodnoty Cmin. Děti od 6 do 11 let (n = 9) užívající fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dvakrát denně měly o 26 % vyšší AUC(0-24) a podobné hodnoty Cmax a Cmin ve srovnání s dospělou populací, která užívala 700 mg/100 mg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně.
APV20002 je 48týdenní, ve fázi II, otevřená klinická studie navržená ke sledování farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerance a antivirové aktivity fosamprenaviru s ritonavirem a bez ritonaviru u pediatrických pacientů ve věku od 4 týdnů do 2 let. Ve srovnání s dospělou populací užívající 700 mg/100 mg fosamprenaviru s ritonavirem dvakrát denně ukázala podskupina pěti pediatrických jedinců ve věku od 6 až 24 měsíců dostávající 45/7 mg/kg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně, že navzdory přibližně 5násobnému zvýšení dávek fosamprenaviru a ritonaviru, byla plazmatická amprenavirová AUC(0-τ) přibližně o 48 % nižší, Cmax o 26 % nižší, a Cτ byla nižší o 29 % u dětské populace. Nebylo stanovené dávkovací doporučení u takto velmi mladých jedinců (dětí do 2 let) a podávání přípravku Telzir s ritonavirem se těmto pacientům nedoporučuje (viz bod 4.2).
Senioři
Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinaci s ritonavirem u pacientů starších než 65 roků nebyla studována.
Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebyli specificky studováni. V nezměněné formě se močí vylučuje méně než 1 % terapeutické dávky amprenaviru. Také renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, proto by dopad poruchy funkce ledvin na eliminaci amprenaviru a ritonaviru měl být minimální.
Porucha funkce jater
Fosamprenavir je u člověka konvertován na amprenavir. Hlavní cestou eliminace amprenaviru a ritonaviru je metabolismus v játrech.
Farmakokinetika plazmatického amprenaviru byla hodnocena ve14denní studii s opakovaným podáváním dospělým osobám infikovaným HIV-1 s mírnou, středně závažnou, nebo závažnou poruchou funkce jater léčených fosamprenavirem s ritonavirem ve srovnání s odpovídajícími kontrolními osobami s normální funkcí jater.
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) vedl dávkovací režim 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se sníženým dávkováním 100 mg ritonaviru jednou denně k mírnému zvýšení plazmatické Cmax amprenaviru (17 %), mírnému zvýšení plazmatické AUC(0-12) amprenaviru (22 %), k podobné hodnotě celkového plazmatického amprenaviru vázaného na C12 a přibližně o 117 % vyšší plazmatické koncentraci nevázaného amprenaviru C12 ve srovnání s osobami s normální funkcí jater, kteří užívali v běžném režimu fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dvakrát denně.
U jedinců se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7-9) je předpoklad, že snížení dávky fosamprenaviru na 450 mg dvakrát denně a snížení dávkování ritonaviru na 100 mg jednou denně dosáhne podobné plazmatické Cmax amprenaviru a AUC(0-12), ale přibližně o 35 % nižší celkové plazmatické hodnoty vázaného amprenaviru C12 a přibližně o 88 % vyšší plazmatické hladiny nevázaného amprenaviru C12 než u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní režim fosamprenaviru s ritonavirem v dávce 700 mg/100 mg dvakrát denně. Předpokládané expozice jsou založeny na extrapolaci dat získaných po podávání fosamprenaviru v dávce 300 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru jednou denně jedincům se středně závažnou poruchou funkce jater.
Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater užívajícími v obvyklém režimu fosamprenavir s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně, vedlo snížení dávky fosamprenaviru u jedinců se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 10-13) na 300 mg dvakrát denně a snížení dávkování ritonaviru na 100 mg jednou denně ke snížení hodnot plazmatické Cmax amprenaviru o 19 %, AUC(0-12) o 23 %, a C12 o 38 %, ale plazmatické hodnoty C12 nevázaného amprenaviru zůstaly podobné. Přes snížené dávkování ritonaviru měli jedinci se závažnou poruchou funkce jater o 64 % vyšší Cmax ritonaviru, o 40 % vyšší AUC(0-24) ritonaviru a o 38 % vyšší C12 ritonaviru, než jakých bylo dosaženo u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní dávku fosamprenaviru s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně.
Jedinci s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater obecně snášeli fosamprenavir s ritonavirem dobře a tyto režimy vedly k podobným nežádoucím příhodám a klinickým laboratorním profilům, jako předchozí studie u jedinců infikovaných HIV-1 s normální funkcí jater.
Těhotenství
Farmakokinetika amprenaviru (APV) byla studována u těhotných žen dostávajících FPV/RTV 700/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru (n = 6) nebo třetího trimestru (n = 9) a po porodu. Expozice APV byla během těhotenství nižší o 25-35 %. Hodnoty geometrického průměru (95% CI) a Cτ APV byly ve druhém trimestru 1,31 (0,97; 1,77), ve třetím trimestru 1,34 (0,95; 1,89), resp po porodu 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml; hodnoty byly v rozmezí pro netěhotné pacientky na stejných režimech obsahujících FPV/RTV.
Toxicita byla podobná toxicitě amprenaviru a vyskytla se při úrovních plazmatické expozice amprenaviru nižších, než je expozice u lidí po terapii fosamprenavirem v kombinaci s ritonavirem v doporučené dávce.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů a psů fosamprenavir navodil známky gastrointestinálních poruch (slinění, zvracení a řídkou až tekutou stolici) a hepatální změny (zvýšené hmotnosti jater, elevace aktivit jaterních enzymů v séru a mikroskopické změny, včetně hepatocytární nekrózy). Toxicita nebyla zvýšena, když byla léčena mladá zvířata ve srovnání s dospělými zvířaty, ale data naznačila strmější odpověď na dávku.
Ve studiích reprodukční toxicity fosamprenaviru u potkanů nebyla ovlivněna samčí fertilita. U samic došlo při vysoké dávce ke snížení hmotnosti dělohy březích samic (0 až 16 %) pravděpodobně vzhledem ke snížení počtu ovariálních žlutých tělísek a implantací. U březích potkaních a králičích samic se nevyskytly významné efekty na embryofetální vývoj. Stoupl však počet potratů. Systémová expozice při nejvyšším testovaném dávkování u králíků byla pouze třetinová oproti expozici u lidí při maximálním klinicky používaném dávkování, a proto vývojovou toxicitu fosamprenaviru nelze plně zhodnotit. U potkanů exponovaných pre- a postnatálně fosamprenaviru vykázala mláďata narušený tělesný a funkční vývoj a zpomalený růst. Bylo sníženo přežívání mláďat. Kromě toho, u mláďat, která byla po dosažení dospělosti spářena, byl pozorován snížený počet míst implantace na jeden vrh a prodloužení gestace.
Fosamprenavir nebyl mutagenní ani genotoxický ve standardní sadě testů in vitro a in vivo . V dlouhodobých studiích kancerogenity fosamprenaviru u myší a potkanů byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a hepatocelulárních karcinomů u myší při úrovních expozice odpovídající 0,1 až 0,3násobku expozice dosahované u lidí při podávání fosamprenaviru v dávce 700 mg a ritonaviru v dávce 100 mg dvakrát denně a zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a folikulárních adenomů štítné žlázy u potkanů při úrovních expozice odpovídající 0,3 až 0,6násobku expozice dosahované u lidí při podávání fosamprenaviru v dávce 700 mg a ritonaviru v dávce 100 mg dvakrát denně. Závažnost hepatocelulárních nálezů u hlodavců pro lidi není jasná; ale z klinických studií nebo komerčního užití neexistují důkazy, že tyto nálezy jsou klinicky významné. Studie s opakovanou dávkou fosamprenaviru u potkanů ukázaly účinky odpovídající indukci hepatických enzymů, které činily potkany náchylnými k nádorům štítné žlázy. Potenciál vzniku nádorů štítné žlázy je považován za druhově specifický. Klinická závažnost těchto nálezů není známá. U samčí populace potkanů byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie buněk intersticia při úrovni expozice odpovídající 0,5násobku expozice dosahované u lidí a zvýšený výskyt endometriálního adenokarcinomu u samic při úrovni expozice odpovídající 1,1násobku expozice dosahované u lidí. Závažnost uterinních endometriálních adenokarcinomů u potkanů pro lidskou populaci není jasná, ale z klinických studií nebo komerčního užití neexistují důkazy, že tyto nálezy jsou klinicky významné.
6.1 Seznam pomocných látek
Hypromelosa Sukralosa Propylenglykol Methylparaben (E218) Propylparaben (E216) Polysorbát 80 Dihydrát chloridu vápenatého Umělé aroma vinných hroznů Přírodní tekuté aroma máty peprné Čištěná voda
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
2 roky. Zlikvidujte 28 dnů po prvním otevření.
Chraňte před mrazem.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem proti otevření dětmi, obsahující 225 ml perorální suspenze. Součástí balení je rovněž polyethylenový adaptér a perorální dávkovací stříkačka o obsahu 10 ml, která se skládá z polypropylenového barelu (s vyznačenou stupnicí v ml) a polyethylenového pístu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
EU/1/04/282/002
Datum první registrace: 12. července 2004
Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Potahované tablety Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertforshire SG12 0DJ, Velká Británie.
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Španělsko.
Perorální suspenze Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestrasse 32-36, D-23843, Bad Oldesloe, Německo
nebo
Glaxo Operations UK Ltd (trading as GlaxoWellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co. Durham DL12 8DT, Velká Británie.
nebo
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO TABLETY
Telzir 700 mg potahované tablety Fosamprenavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje fosamprenavirum 700 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 600 mg.
60 potahovaných tablet
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/282/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
telzir 700 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU ETIKETA NA LAHVIČKU S TABLETAMI
Telzir 700 mg potahované tablety Fosamprenavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje fosamprenavirum 700 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 600 mg.
60 potahovaných tablet
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/282/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Uplatňuje se pouze pro vnější obal.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO PERORÁLNÍ SUSPENZI
Telzir 50 mg/ml perorální suspenze Fosamprenavirum
Jeden mililitr perorální suspenze obsahuje fosamprenavirum 50 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 43 mg.
Tento přípravek obsahuje též konzervační látky: methylparaben (E218) a propylparaben (E216), další informace viz příbalová informace.
Lahvička s 225 ml perorálního roztoku
V balení je přiložena 10ml kalibrovaná dávkovací stříkačka a adaptér.
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před užitím lahvičku protřepejte.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Zlikvidujte po 28 dnech od prvního otevření.
Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
telzir 50 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU ETIKETA NA LAHVIČKU PERORÁLNÍ SUSPENZE
Telzir 50 mg/ml perorální suspenze Fosamprenavirum
Jeden mililitr perorální suspenze obsahuje fosamprenavirum 50 mg jako fosamprenavirum calcicum, což odpovídá přibližně amprenavirum 43 mg
Tento přípravek obsahuje též konzervační látky: methylparaben (E218) a propylparaben (E216), další informace viz příbalová informace.
225 ml perorálního roztoku
V balení je přiložena 10ml kalibrovaná dávkovací stříkačka a adaptér.
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před užitím lahvičku protřepejte.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Zlikvidujte po 28 dnech od prvního otevření.
Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Uplatňuje se pouze pro vnější obal.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Telzir 700 mg potahované tablety
Fosamprenavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
Telzir se užívá k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience).
Telzir patří do skupiny léčiv nazývaných antiretrovirotika. Užívá se s nízkými dávkami jiného léčiva, ritonaviru, který zvyšuje hladinu přípravku Telzir v krvi. Telzir patří do skupiny antiretrovirových léčiv nazývaných inhibitory proteázy . Proteáza je enzym produkovaný virem HIV, který umožňuje množení viru v buňkách bílých krvinek (CD4 buňky ) ve Vaší krvi. Telzir proteázu blokuje (brání jí v jejím účinku) a tím zastavuje množení viru HIV a infikování více CD4 buněk.
Telzir s nízkými dávkami ritonaviru je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy („kombinovaná léčba“) k léčbě dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let infikovaných virem lidské imunodeficience HIV.
Virus HIV se může stát rezistentním na anti-HIV léčiva. Aby se tak nestalo a aby se Vaše nemoc nezhoršovala, je velmi důležité užívat všechny léky přesně podle doporučení. Telzir nezabrání přenosu viru HIV. Infekce HIV se přenáší pohlavním stykem s osobou již nakaženou nebo krevní cestou infikovanou krví (např. jehlami sdílenými více osobami).
Telzir se užívá v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru a dalšími antiretrovirovými léčivy. Proto je důležité, abyste si pečlivě přečetl(a) také příbalové informace přiložené k těmto lékům. Máte-li jakékoli další otázky týkající se ritonaviru nebo jiných léků, které Vám byly předepsány, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
Neužívejte Telzir:
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás některá z těchto výše uvedených okolností týká .
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Telzir je zapotřebí Než začnete přípravek Telzir užívat
, informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud:
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás některá z těchto výše uvedených okolností týká . Užívání přípravku bude vyžadovat dodatečná vyšetření, včetně laboratorních vyšetření krve.
Před léčbou a v průběhu léčby Vám Váš lékař bude pravidelně kontrolovat hladinu cukru v krvi.
Pozor na důležité příznaky
U některých pacientů užívajících přípravky k léčbě HIV infekce vzniknou další onemocnění, která mohou být závažná. Ta zahrnují:
Může se u Vás vyskytnout kožní vyrážka
V léčbě přípravkem Telzir můžete ale pokračovat. Vyrážku lze léčit antihistaminiky. Vzácně tato kožní vyrážka může mít těžký a závažný průběh (Stevens-Johnsonův syndrom ). Pokud tato situace nastane, podávání přípravku Telzir musíte okamžitě ukončit a nesmíte již tento lék nikdy znovu užít. Ochrana jiných lidí I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.
Další léčivé přípravky a Telzir Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a)
Některá léčiva nesmíte s přípravkem Telzir užívat.
Zkontrolujte seznam těchto léčiv v bodě „Neužívejte Telzir“ na začátku odstavce 2 této příbalové informace.
S kombinací Telzir/ritonavir se nedoporučuje užívat tyto léčivé přípravky:
Při užívání následujících léčivých přípravků spolu s kombinací Telzir/ritonavir budete pečlivě sledován(a):
zhoubných nádorů
).
Dávku přípravku Telzir může být nutné změnit, pokud užíváte
Hormonální antikoncepce
Užívání přípravku Telzir a ritonaviru spolu s hormonální antikoncepcí může poškodit Vaše játra a může způsobit, že antikoncepce nebude účinná. → Užijte náhradní nehormonální způsob ochrany, např. kondom.
Nebyly provedeny žádné studie sledující podávání přípravku Telzir/ritonaviru spolu s jinou hormonální léčbou, např. substituční hormonální léčbou (HRT). Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět: → Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Kojení Ženy infikované virem HIV nesmějí kojit
, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě. Není známo, zda složky přípravku Telzir mohou také přecházet do mateřského mléka. Pokud již kojíte nebo uvažujete o tom, že začnete kojit: → Poraďte se neprodleně se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Telzir u Vás může vyvolat závratě a jiné nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost. → Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje , pokud se necítíte dobře.
Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem
Telzir pomáhá zlepšit Váš stav, ale HIV infekci neléčí. Aby nedošlo ke zhoršení Vašeho onemocnění, musíte přípravek užívat pravidelně každý den. Přesto může dojít k vývoji jiných infekcí a onemocnění spojených s HIV infekcí. → Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte přípravek Telzir užívat, pokud lékař nerozhodne jinak.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka . Je důležité, abyste užil(a) plnou denní dávku přípravku Telzir a ritonaviru tak, jak Vám předepsal Váš lékař. Neužívejte větší než doporučenou dávku. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Tablety polykejte vcelku a zapíjejte je vodou nebo jiným nápojem
. Tablety přípravku Telzir můžete užívat s jídlem i nalačno. Telzir je rovněž dostupný v tekuté formě (perorální suspenze), která je určena pacientům, kteří nejsou schopni tablety polykat. [Čtěte příbalovou informaci přípravku Telzir perorální suspenze, abyste se informoval(a), zda přípravek užívat s jídlem nebo bez jídla].
Dospělí
Doporučená dávka je jedna 700mg tableta přípravku Telzir dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně.
Děti ve věku od 6 let a s hmotností alespoň 39 kg
Děti mohou užívat dávku přípravku Telzir pro dospělé, tj. jednu 700mg tabletu dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně, pokud jsou schopné tablety polykat celé.
Děti ve věku od 6 let a s hmotností menší než 39 kg
Podávejte perorální suspenzi Telzir.
Dospělí s onemocněním jater
Trpíte-li mírným jaterním onemocněním, podává se dávka jedna tableta přípravku Telzir (700 mg) dvakrát denně se 100 mg ritonaviru pouze jednou denně . Trpíte-li středně těžkým nebo těžkým jaterním onemocněním, dávka přípravku Telzir musí být snížena. Tato úprava dávky nemůže být provedena s tabletami přípravku Telzir. V tomto případě musíte užít přípravek Telzir perorální suspenze.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Telzir, než jste měl(a)
Jestliže jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Telzir: → Ihned se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Telzir Když zapomenete užít dávku přípravku Telzir, užijte ji, jakmile si vzpomenete, a pak pokračujte v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Bez doporučení lékaře přípravek Telzir nepřestávejte užívat
Přípravek Telzir užívejte tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Přípravek nesmíte přestat užívat, aniž byste se předem poradil(a) se svým lékařem.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při léčbě infekce HIV nelze vždy říci, zda některé vyskytnuvší se nežádoucí účinky jsou způsobeny přípravkem Telzir, nebo jinými souběžně užívanými léky, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto je velmi důležité, abyste svého lékaře informoval(a) o jakýchkoli změnách svého zdravotního stavu.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů:
Časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů:
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů:
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů:
Mohou se u Vás objevit svalové obtíže
Byly hlášeny případy bolesti svalů, citlivosti svalů na dotyk nebo snížení svalové síly, zejména při antiretrovirové léčbě obsahující inhibitory proteázy a analogy nukleosidů. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza ). Pozorujete-li jakékoli svalové obtíže: → Sdělte to svému lékaři.
Hemofilik může více krvácet
U pacientů s vrozenou zvýšenou krvácivostí, hemofílií typu A nebo B , bylo při užívání inhibitorů proteázy hlášeno zvýšené krvácení. Kdyby se to stalo Vám: → Neprodleně se poraďte se svým lékařem .
Vyskytnou-li se u Vás nežádoucí účinky Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Další nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Vzplanutí staré infekce Pacienti s pokročilou infekcí HIV (AIDS) mají oslabený imunitní systém a s větší pravděpodobností u nich dojde k rozvoji závažných infekcí (oportunní infekce). Když tito lidé zahájí léčbu, mohou pozorovat, že se u nich znovu objeví staré, skryté infekce vyvolávající známky a příznaky zánětu. Tyto příznaky jsou pravděpodobně způsobeny tím, že imunitní systém začíná být silnější, takže tělo začne s těmito infekcemi bojovat.
Kromě těchto oportunních infekcí může po zahájení užívání léků k léčbě infekce HIV dojít rovněž k rozvoji autoimunitních poruch (stavy, které vznikají, když vlastní imunitní systém napadne zdravou tkáň v těle). Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Jestliže zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte okamžitě svého lékaře, aby mohla být zahájena potřebná léčba.
Pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekce nebo známky zánětu, zatímco užíváte přípravek Telzir:
→ Neprodleně to sdělte svému lékaři . Neužívejte jiné přípravky k léčbě infekce bez porady s lékařem.
Můžete mít problém s Vašimi kostmi
U některých pacientů se může při užívání kombinované HIV terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza . Při tomto onemocnění části kostní tkáně v důsledku snížení cévního zásobení odumírají.
Výše uvedené onemocnění se s vyšší pravděpodobností vyskytuje u pacientů, kteří:
Dávejte pozor, zda se u Vás neobjevují následující příznaky:
Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků: → Sdělte to svému lékaři .
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce.
Telzir nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Telzir obsahuje
Jak přípravek Telzir vypadá a co obsahuje toto balení
Telzir je dodáván v plastových lahvičkách obsahujících 60 potahovaných tablet. Tablety jsou tvaru tobolky, bikonvexní, růžové a na jedné straně mají označení „GXLL7“.
Telzir je rovněž dostupný jako perorální suspenze pro ty pacienty, kteří nejsou schopni polykat tablety.
Držitel rozhodnutí o registrace a výrobce
Výrobce Držitel rozhodnutí o registraci
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Velká Británie
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
ViiV Healthcare SAS Tél: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland
Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Cyprus ) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
ViiV Healthcare UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Příbalová informace: informace pro uživatele
Telzir 50 mg/ml perorální suspenze
Fosamprenavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
Telzir se užívá k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience).
Telzir patří do skupiny léčiv nazývaných antiretrovirotika. Užívá se s nízkými dávkami jiného léčiva, ritonaviru, který zvyšuje hladinu přípravku Telzir v krvi. Telzir patří do skupiny antiretrovirových léčiv nazývaných inhibitory proteázy . Proteáza je enzym produkovaný virem HIV, který umožňuje množení viru v buňkách bílých krvinek (CD4 buňky ) ve Vaší krvi. Telzir proteázu blokuje (brání jí v jejím účinku) a tím zastavuje množení viru HIV a infikování více CD4 buněk.
Telzir s nízkými dávkami ritonaviru je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy („kombinovaná léčba“) k léčbě dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let infikovaných virem lidské imunodeficience HIV.
Virus HIV se může stát rezistentním na anti-HIV léčiva. Aby se tak nestalo a aby se Vaše nemoc nezhoršovala, je velmi důležité užívat všechny léky přesně podle doporučení. Telzir nezabrání přenosu viru HIV. Infekce HIV se přenáší pohlavním stykem s osobou již nakaženou nebo krevní cestou infikovanou krví (např. jehlami sdílenými více osobami).
Telzir se užívá v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru a dalšími antiretrovirovými léčivy. Proto je důležité, abyste si pečlivě přečetl(a) také příbalové informace přiložené k těmto lékům. Máte-li jakékoli další otázky týkající se ritonaviru nebo jiných léků, které Vám byly předepsány, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
Neužívejte Telzir:
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás některá z těchto výše uvedených okolností týká .
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Telzir je zapotřebí Než začnete přípravek Telzir užívat
, informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud : - máte známou alergii na sulfonamidová léčiva . Můžete mít rovněž alergii na Telzir.
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás některá z těchto výše uvedených okolností týká . Užívání přípravku bude vyžadovat dodatečná vyšetření, včetně laboratorních vyšetření krve.
Před léčbou a v průběhu léčby Vám Váš lékař bude pravidelně kontrolovat hladinu cukru v krvi.
Pozor na důležité příznaky
U některých pacientů užívajících přípravky k léčbě HIV infekce vzniknou další onemocnění, která mohou být závažná. Ta zahrnují:
Může se u Vás vyskytnout kožní vyrážka
V léčbě přípravkem Telzir můžete ale pokračovat. Vyrážku lze léčit antihistaminiky. Vzácně tato kožní vyrážka může mít těžký a závažný průběh (Stevens-Johnsonův syndrom ). Pokud tato situace nastane, podávání přípravku Telzir musíte okamžitě ukončit a nesmíte již tento lék nikdy znovu užít. Ochrana jiných lidí I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.
Další léčivé přípravky a Telzir Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a)
Některá léčiva nesmíte s přípravkem Telzir užívat.
Zkontrolujte seznam těchto léčiv v bodě „Neužívejte Telzir“ na začátku odstavce 2 této příbalové informace.
S kombinací Telzir/ritonavir se nedoporučuje užívat tyto léčivé přípravky:
Při užívání následujících léčivých přípravků spolu s kombinací Telzir/ritonavir budete pečlivě sledován(a):
Dávku přípravku Telzir může být nutné změnit, pokud užíváte
Hormonální antikoncepce
Užívání přípravku Telzir a ritonaviru spolu s hormonální antikoncepcí může poškodit Vaše játra a může způsobit, že antikoncepce nebude účinná. → Užijte náhradní nehormonální způsob ochrany, např. kondom.
Nebyly provedeny žádné studie sledující podávání přípravku Telzir/ritonaviru spolu s jinou hormonální léčbou, např. substituční hormonální léčbou (HRT). Užívání přípravku Telzir s jídlem
Dospělí
by měli užívat perorální suspenzi Telzir bez jídla a na lačný žaludek. Děti a dospívající by měli užívat perorální suspenzi Telzir s jídlem .
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět: → Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Kojení Ženy infikované virem HIV nesmějí kojit
, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě. Není známo, zda složky přípravku Telzir mohou také přecházet do mateřského mléka. Pokud již kojíte nebo uvažujete o tom, že začnete kojit: → Poraďte se neprodleně se svým lékařem.
Důležité informace o některých složkách přípravku Telzir perorální suspenze
Přípravek Telzir perorální suspenze obsahuje propylparaben a methylparaben . Tyto látky mohou vyvolat alergickou reakci (reakci přecitlivělosti) (někdy opožděnou).
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Telzir u Vás může vyvolat závratě a jiné nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost. → Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje , pokud se necítíte dobře.
Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem
Telzir pomáhá zlepšit Váš stav, ale HIV infekci neléčí. Aby nedošlo ke zhoršení Vašeho onemocnění, musíte přípravek užívat pravidelně každý den. Přesto může dojít k vývoji jiných infekcí a onemocnění spojených s HIV infekcí. → Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte přípravek Telzir užívat, pokud lékař nerozhodne jinak.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka . Je důležité, abyste užil(a) plnou denní dávku přípravku Telzir a ritonaviru tak, jak Vám předepsal Váš lékař. Neužívejte větší než doporučenou dávku. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Před prvním užitím protřepávejte lahvičku 20 sekund. Před dalšími užitími protřepte lahvičku 5 sekund.
Abyste svou dávku mohl(a) přesně odměřit, je v balení přiložena dávkovací stříkačka s desetimililitrovou stupnicí.
Dospělí Dospělí
mají užívat perorální suspenzi Telzir bez jídla a na lačný žaludek. Doporučená dávka je 14 ml perorální suspenze Telzir (700 mg fosamprenaviru) dvakrát denně se 100 mg ritonaviru (jako tobolky nebo perorální roztok) dvakrát denně.
Děti ve věku od 6 let a s hmotností alespoň 25 kg Děti
mají užívat perorální suspenzi Telzir s jídlem .
Váš lékař Vám určí vhodnou dávku na základě Vaší tělesné hmotnosti .
Doporučenou dávkou je 0,36 ml/kg perorální suspenze Telzir (18 mg na kg fosamprenaviru) dvakrát denně se 3 mg/kg perorálního roztoku ritonaviru dvakrát denně.
Pro děti s hmotností menší než 25 kg není možné vydat doporučení ohledně dávkování.
Dětem se může podávat dávka ritonaviru v tobolkách pro dospělé (100 mg dvakrát denně), pokud je jejich hmotnost alespoň 33 kg a jsou schopné polykat celé tobolky.
Alternativa k užívání perorální suspenze Telzir:
Děti mohou užívat dávku přípravku Telzir pro dospělé, tj. jednu 700mg tabletu dvakrát denně (se 100 mg ritonaviru dvakrát denně), pokud je jejich hmotnost alespoň 39 kg a jsou schopné tablety polykat celé.
Dětí mladší než 6 let
Podávání přípravku Telzir dětem mladším než 6 let se nedoporučuje.
Dospělí s onemocněním jater
Trpíte-li mírným jaterním onemocněním, podává se dávka 14 ml perorální suspenze Telzir (700 mg fosamprenaviru) dvakrát denně se 100 mg ritonaviru pouze jednou denně. Trpíte-li středně závažným jaterním onemocněním, doporučenou dávkou je 9 ml perorální suspenze Telzir (450 mg fosamprenaviru) dvakrát denně se 100 mg ritonaviru pouze jednou denně . Trpíte-li těžkým jaterním onemocněním, doporučenou dávkou je 6 ml perorální suspenze Telzir (300 mg fosamprenaviru) dvakrát denně se 100 mg ritonaviru pouze jednou denně.
Návod krok za krokem
Nemíchejte Telzir v lahvičce ani ve stříkačce s žádnými jinými léčivými přípravky.
. 2. Sejměte uzávěr lahvičky a uschovejte jej.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Telzir, než jste měl(a)
Jestliže jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Telzir: → Ihned se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Telzir
Když zapomenete užít dávku přípravku Telzir, užijte ji, jakmile si vzpomenete, a pak pokračujte v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Bez doporučení lékaře přípravek Telzir nepřestávejte užívat
Přípravek Telzir užívejte tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Přípravek nesmíte přestat užívat, aniž byste se předem poradil(a) se svým lékařem.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při léčbě infekce HIV nelze vždy říci, zda některé vyskytnuvší se nežádoucí účinky jsou způsobeny přípravkem Telzir, nebo jinými souběžně užívanými léky, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto je velmi důležité, abyste svého lékaře informoval(a) o jakýchkoli změnách svého zdravotního stavu.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů:
Časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů:
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů:
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů:
Mohou se u Vás objevit svalové obtíže
Byly hlášeny případy bolesti svalů, citlivosti svalů na dotyk nebo snížení svalové síly, zejména při antiretrovirové léčbě obsahující inhibitory proteázy a analogy nukleosidů. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza ). Pozorujete-li jakékoli svalové obtíže: → Sdělte to svému lékaři.
Hemofilik může více krvácet U pacientů s vrozenou zvýšenou krvácivostí, hemofílií typu A nebo B , bylo při užívání inhibitorů proteázy hlášeno zvýšené krvácení. Kdyby se to stalo Vám: → Neprodleně se poraďte se svým lékařem .
Vyskytnou-li se u Vás nežádoucí účinky Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Další nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Vzplanutí staré infekce
Pacienti s pokročilou infekcí HIV (AIDS) mají oslabený imunitní systém a s větší pravděpodobností u nich dojde k rozvoji závažných infekcí (oportunní infekce). Když tito lidé zahájí léčbu, mohou pozorovat, že se u nich znovu objeví staré, skryté infekce vyvolávající známky a příznaky zánětu. Tyto příznaky jsou pravděpodobně způsobeny tím, že imunitní systém začíná být silnější, takže tělo začne s těmito infekcemi bojovat.
Kromě těchto oportunních infekcí může po zahájení užívání léků k léčbě infekce HIV dojít rovněž k rozvoji autoimunitních poruch (stavy, které vznikají, když vlastní imunitní systém napadne zdravou tkáň v těle). Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Jestliže zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte okamžitě svého lékaře, aby mohla být zahájena potřebná léčba.
Pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekce nebo známky zánětu, zatímco užíváte přípravek Telzir:
→ Neprodleně to sdělte svému lékaři. Neužívejte jiné přípravky k léčbě infekce bez porady s lékařem.
Můžete mít problém s Vašimi kostmi
U některých pacientů se může při užívání kombinované HIV terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza . Při tomto onemocnění části kostní tkáně v důsledku snížení cévního zásobení odumírají.
Výše uvedené onemocnění se s vyšší pravděpodobností vyskytuje u pacientů, kteří:
Dávejte pozor, zda se u Vás neobjevují následující příznaky:
Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků: → Sdělte to svému lékaři .
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Chraňte před mrazem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné další zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce.
Lahvičku zlikvidujte po 28 dnech po prvním otevření,
ale nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Telzir obsahuje
Jak přípravek Telzir vypadá a co obsahuje toto balení
Telzir je dodáván v plastových lahvích obsahujících 225 ml perorální suspenze. V balení je přiložena 10mililitrová kalibrovaná dávkovací stříkačka a adaptér. Suspenze je bílá až téměř bílá.
Telzir je dostupný také jako 700mg potahované tablety.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Výrobce Držitel rozhodnutí o registraci
Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Německo
nebo
Glaxo Operations UK Ltd (trading as GlaxoWellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co. Durham DL12 8DT Velká Británie
nebo
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Irsko ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
ViiV Healthcare SAS Tél: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland
Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Cyprus ) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
ViiV Healthcare UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
Abyste na našich stránkách rychle našli to, co hledáte, ušetřili spoustu klikání a nezobrazovaly se vám reklamy na věci, které vás nezajímají, potřebujeme od Vás souhlas se zpracováním souborů cookies, tj. malých souborů, které se ukládají ve vašem prohlížeči.
Podle cookies vás na našich stránkách poznáme a zobrazíme vám je tak, aby fungovaly správně a dle vašich preferencí.
Pokud nesouhlasíte, můžete
povolit pouze nezbytné
soubory cookies. Projděte si podrobný
přehled cookies a podmínky jejich užívání.
Zde máte možnost přizpůsobit soubory cookie podle kategorií, v souladu s vlastními preferencemi.
Tyto cookies jsou nezbytné kvůli správnému fungování, bezpečnosti, řádnému zobrazování na počítači nebo na mobilu, uchovávání produktů v košíku, fungujícímu vyplňování i odesílání formulářů a podobně. Technické cookies není možné vypnout, bez nich by naše stránky nefungovaly správně.
Zobrazit více Zobrazit méněČím víc lidí má statistické cookies zapnuté, tím lépe můžeme naše stránky vyladit. Třeba tak, že hojně navštěvované části stránek přesuneme hned na hlavní stránku a ušetříme tak hledání našim návštěvníkům. Díky nim jsme schopni zjistit odkud k nám lidé přicházejí, na co klikají, jak dlouho u nás zůstávají apod. Všechny informace, které soubory cookie shromažďují, jsou souhrnné a anonymní. Zpracování statistických cookies je našim oprávněným zájmem. Proti tomuto zpracování zde můžete uplatnit námitku a zastavit jejich zpracování.
Zobrazit více Zobrazit méněDíky marketingovým cookies třetích stran vám můžeme připomenout nabídky, které jste si prohlíželi na našich stránkách, i jinde na internetu: na Facebooku, na Googlu nebo třeba na Seznamu. Když tyto cookies zakážete, reklam bude pořád stejně. Ovšem na věci, které vás nezajímají. Pro dosažení tohoto účelu může docházet k profilování. Tyto cookies zpracováváme na základě vašeho souhlasu.
Zobrazit více Zobrazit méněPro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
