TARCEVA 100 MG 30X100MG Potahované tablety - příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tarceva 25 mg potahované tablety Tarceva 100 mg potahované tablety Tarceva 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tarceva 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Tarceva 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Tarceva 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Tarceva 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,43 mg monohydrátu laktosy.

Tarceva 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 69,21 mg monohydrátu laktosy.

Tarceva 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 103,82 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tarceva 25 mg potahované tablety Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 25’ na jedné straně.

Tarceva 100 mg potahované tablety Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 100’ na jedné straně.

Tarceva 150 mg potahované tablety Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 150’ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní chemoterapii první linie.

3

Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek Tarceva je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový faktor (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu: Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic: Má být provedeno testování mutací EGFR v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1). Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu: Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci karcinom pankreatu). U nemocných, u kterých se během prvních 4 - 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1).

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4). Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) podobná jako u nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

4 Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru

1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost erlotinibu ve schválených indikacích nebyla dosud stanovena u pacientů mladších 18 let. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné době kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla prokázána zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří cigarety. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby léčivým přípravkem Tarceva v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou pozitivity a s prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze vzorku tkáně nebo volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden v souladu s místními medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivující mutace, je třeba provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na bázi plazmy.

Kuřáci Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz body 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých solidních nádorů. V pivotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po vyloučení studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiální plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD byly hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu

5 intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v Japonsku.

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie přípravkem Tarceva přerušena až do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání přípravku Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatitida, jaterní selhání Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení.

6 Poruchy oka Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být léčba přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz bod 4.5).

Jiné formy interakcí Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz bod 4.5). Není pravděpodobné, že by zvýšení dávky Tarcevy při současném podávání takových léků mohlo kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy.

Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými problémy, jako je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro . Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2, významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax. Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinický význam tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

7 U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice erlotinibu (86 % AUC a 69 % Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru) V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ). Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR international normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf, 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace erlotinibu za 24 hodin 9x. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu plazmatické koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

8

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2- receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby pro matku převáží riziko pro plod.

9 Kojení Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku Tarceva na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro kojence není známo, a proto ženám užívajícím přípravek Tarceva má být doporučeno nekojit během terapie a nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali nejméně jednu dávku přípravku Tarceva 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali přípravek Tarceva 100 nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s přípravkem Tarceva v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s přípravkem Tarceva) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů léčených přípravkem Tarceva než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván v monoterapii):

Prvoliniová léčba pacientů s mutacemi EGFR

V otevřené, randomizované studii fáze III, ML20650, prováděné se 154 pacienty byla hodnocena bezpečnost přípravku Tarceva v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u těchto pacientů nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML20650 byly vyrážka a průjem (jakéhokoliv stupně - 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a vyřešila se bez zásahu. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná vyrážka ani průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení přípravku Tarceva u 1 % pacientů. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III, BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po prvoliniové chemoterapii. Studie byly prováděny celkem s 1 532 pacienty s pokročilým, rekurentním

10 nebo metastatickým NSCLC po prvoliniové standardní platinové chemoterapii a nebyly při nich zjištěny žádné nové bezpečnostní signály. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studiích BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně 20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani průjem stupně 4 nebyly pozorovány. Vyrážka a průjem si vynutily vysazení přípravku Tarceva u 1 %, resp. < 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný pacient přípravek Tarceva kvůli vyrážce nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %, resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem):

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin, byly jak vyrážka tak průjem stupně 3/4 hlášeny u 5 % pacientů. Medián doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 % pacientů užívajících přípravek Tarceva a gemcitabin. .

11 Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených přípravkem Tarceva) a PA.3 (léčených přípravkem Tarceva v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených přípravkem Tarceva) a PA.3 (léčených přípravkem Tarceva v kombinaci s gemcitabinem)

Tarceva (BR.21)

n = 485 Tarceva (PA.3)

n = 259 Četnost nejvyšší

incidence NÚ

Stupeň dle NCI-CTC Jakýkoliv

stupeň 3 4 Jakýkoliv

stupeň 3 4

Termín preferovaný podle MedDRA % % % % % %

Infekce a infestace

Infekce* 24 4 0 3

< 1

velmi častý Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie Pokles tělesné hmotnosti 52

• 8
• 1
• 2
• 0

velmi častý velmi častý Poruchy oka

Keratokonjunktivitida sicca Konjunktivitida

12 12 0 < 1

0 0

velmi častý velmi častý Psychiatrické poruchy

Deprese

• 2 velmi častý Poruchy nervového systému

  Neuropatie Bolest hlavy

13 15 < 1

< 1 0

velmi častý velmi častý Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe Kašel 41 33 17 4 11 0

• 0
• 0

velmi častý velmi častý Gastrointestinální poruchy

Průjem** Nauzea Zvracení Stomatitida Bolest břicha Poruchy zažívání Nadýmání 54 33 23 17 11

• 6 3 2 < 1 2
• < 1 0 < 1 0 < 1

48

• 22
• 17 13

5

• < 1
• < 1 0

< 1

• 0
• 0 0

velmi častý velmi častý velmi častý velmi častý velmi častý velmi častý velmi častý Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka*** Svědění Suchost kůže Alopecie 75 13 12

• 8 < 1 0
• < 1 0 0

69

5

• 0

0

• 0

velmi častý velmi častý velmi častý velmi častý

12 Tarceva (BR.21)

n = 485 Tarceva (PA.3)

n = 259 Četnost nejvyšší

incidence NÚ

Stupeň dle NCI-CTC Jakýkoliv

stupeň 3 4 Jakýkoliv

stupeň 3 4

Termín preferovaný podle MedDRA % % % % % %

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava Horečka Ztuhlost 52

• 14
• 4

73 36 12

14 3 0

2 0 0

velmi častý velmi častý velmi častý

• Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu. **Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin. ***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu.
• Výskyt nižší než mezní.

13 Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí:

Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až