Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

STOCRIN 200 MG 90X200MG Tobolky - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 25933

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: Merck spol.s r.o.
Kód výrobku: 25933
Kód EAN:
Kód SÚKL: 27682
Držitel rozhodnutí: Merck spol.s r.o.
Lékař Vám předepsal Stocrin, protože jste infikován(a) virem HIV. Stocrin užívaný v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky snižuje množství tohoto viru v krvi.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

 

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

STOCRIN 50 mg tvrdé tobolky
STOCRIN 100 mg tvrdé tobolky
STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

STOCRIN 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje efavirenzum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 28,5 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

STOCRIN 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje efavirenzum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 57,0 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje efavirenzum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 114,0 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

STOCRIN 50 mg tvrdé tobolky
Tmavě žlutá a bílá, s vytištěným označením „3805“.

STOCRIN 100 mg tvrdé tobolky
Bílá, s vytištěným označením „3807“.

STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky
Tmavě žlutá, s vytištěným označením „3809“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek STOCRIN je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, mladistvých a dětí 
ve věku 3 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek STOCRIN dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění 
HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm

3

nebo po selhání léčebných režimů 

využívajících inhibitory proteázy (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, 
není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie 
založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit přípravek STOCRIN.

 

3

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním 
(viz bod 4.8).

Dospělí
Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových 
analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 
600 mg per os jednou denně.

Úprava dávky
Pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se musí snížit o 50 %, t.j. na 300 mg jednou denně. 
Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování 
(viz bod 4.5).

Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno 
zvážit zvýšení dávky efavirenzu na 800 mg/den (viz bod 4.5).

Děti a dospívající (3 až 17 let)
Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s PI a/nebo NRTI u pacientů ve věku mezi 3 a 17 roky je 
uvedena v tabulce 1. Tvrdé tobolky efavirenzu se smí podávat pouze dětem, které dokáží tvrdé tobolky 
spolehlivě spolknout. 

Tabulka 1
Pediatrická dávka podávaná jednou denně

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka efavirenzu (mg)

13 až < 15

200

15 až < 20

250

20 až < 25

300

25 až < 32,5

350

32,5 až < 40

400

 40

600

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla u pacientů s nedostatečností ledvin hodnocena; nicméně do moči 
se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže vliv poruchy funkce ledvin na 
eliminaci efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pacienti s mírnou poruchou jater mohou být léčeni běžně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti 
musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky závislé na dávce, zvláště 
neurologické příznaky (viz body 4.3 a 4.4).

 

4

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost efavirenzu u dětí mladších 3 let nebo s tělesnou hmotností do 13 kg dosud 
nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale doporučení 
ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání

Doporučuje se užívat přípravek STOCRIN nalačno. Zvýšené koncentrace efavirenzu pozorované 
následně po podání přípravku STOCRIN spolu s jídlem mohou vést ke zvýšení četnosti nežádoucích 
účinků (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou 
v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, 
bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a 
methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu 
a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního 
rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených 

plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další 
přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Pokud se efavirenz podává jako monoterapie, dochází 
rychle ke vzniku rezistence viru. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových 
přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence 
viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin 
a tenofovir

disoproxylfumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například 

s rifampicinem).

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s efavirenzem se lékař musí seznámit s příslušným 
Souhrnem údajů o přípravku.

Ačkoli bylo u efektivní virové suprese antiretrovirovou terapií prokázáno postupné snížení rizika 
sexuálního přenosu, reziduální riziko nemůže být vyloučeno. Měla by být přijata opatření k zabránění 
přenosu v souladu s národními pokyny.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý 
antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových 
léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit 
současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné
nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce 
rezistentních virů.

 

5

Vyrážka

V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle 
při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může 
zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou 
deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1 % nemocných léčených efavirenzem. 
Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1 %. 
U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo 
horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také 
zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů 
(viz bod 4.8).

Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou 
omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI 
měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens

Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy 

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko 
těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami 
v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení 
přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech a chování 
připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako 
těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda 
mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika 
pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy 

Symptomy včetně 

 ne však pouze  závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ 

snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali 
efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat 
během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno 
informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie 
zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických 
symptomů.

Záchvaty 

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy 
záchvatů. U pacientů, kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně 
metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně 
monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické 
koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). 
Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaterní příhody

U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po 
uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí 
jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitorování jaterních enzymů.

Vliv jídla

Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke 
zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat erfavirenz nalačno, nejlépe 
před spaním.

 

6

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy 
nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika 
prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, 
generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis 
jiroveci 
(dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a 
v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt 
autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla 
velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.  

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza 

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny 
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici (CART). 
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost 
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní onemocnění 
Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u 
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek 
údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k 
extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným 
klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu 
nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda 
u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. 
Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy 
(viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost 
efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou 
antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních 
nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají 
během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být 
sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního 
onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice 
normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním 
rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení 
léčby (viz bod 4.8).

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované 
s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se 
s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

 

7

Renální insuficience
Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné 
podobě se však močí vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální 
funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné 
zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně 
sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti
V klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda 
starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace
Efavirenz nebyl zkoušen u dětí ve věku do 3 let nebo s tělesnou hmotností pod 13 kg. Z tohoto důvodu 
se nemá efavirenz podávat dětem mladším 3 let.

Vyrážka byla hlášená u 26 z 57 dětí (46 %), léčených efavirenzem po dobu 48 týdnů, přičemž u tří 
pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe 
vhodnými antihistaminiky.

Laktóza 

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo 
malabsorpcí glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Jedinci s těmito poruchami 
mohou užívat perorální roztok efavirenzu, který laktózu neobsahuje.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty 
těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. 
In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat 
expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná 
opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze 
rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů 
není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo 
potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. 
Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které 
indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání 
třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného podávání

Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, 
triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, 
ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život 
ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

 

8

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum

Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky 
tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním 
třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních 
proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte 
virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení 
třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky 
tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory 
proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno 
symbolem “↑”, pokles symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “
à 8h” respektive “ à 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti 
uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není 
uvedeno jinak. 

Tabulka 2: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10)
C

max

: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)

C

min

: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51)

Současné podávání efavirenzu 
s atazanavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje. Jestliže je současné 
podávání atazanaviru s NNRTI nutné, 
může být zváženo zvýšení dávky 
atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 
200 mg v kombinaci s efavirenzem za 
důkladného klinického sledování.

Atazanavir/ ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/200 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26)
C

max

: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až 

↑ 49)
(indukce CYP3A4).
* Pokud se srovnává 
s atazanavirem 
300 mg/ritonavirem 100 mg 
jednou denně večer bez 
efavirenzu. Toto snížení 
C

min

atazanaviru může mít 

negativní vliv na účinnost 
atazanaviru.
** na základě historického 
srovnání

 

9

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg dvakrát denně*/100 mg 
dvakrát denně/600 mg jednou denně)

*nižší než doporučená dávka, podobná 
zjištění se očekávají při doporučených 
dávkách

Darunavir:
AUC : ↓ 13 %
C

min

: ↓ 31 %

C

max

: ↓ 15 %

(indukce CYP3A4)
Efavirenz:
AUC : ↑ 21 %
C

min

: ↑ 17 %

C

max

: ↑ 15 %

(indukce CYP3A4)

Efavirenz v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg 
jednou denně může vést k suboptimální
C

min

darunaviru. Pokud se efavirenz má 

použít v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem, musí se použít 
dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 
600/100 mg dvakrát denně. Tato 
kombinace by se měla podávat s 
opatrností.
Viz také ritonavir níže.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná. Viz také 
řádek pro ritonavir níže.

Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

Fosamprenavir/sachinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

Nedoporučuje se, protože se očekává, že 
expozice oběma inhibitorům proteázy 
bude významně snížena.

Indinavir/efavirenz
(800 mg à 8h/200 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC : ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)
C

min

: ↓ 40 %

Podobné snížení expozic 
indinaviru bylo pozorováno, 
pokud se podávalo 
1 000 mg indinaviru à 8h 
s 600 mg efavirenzu denně.
(CYP3A4 indukce) 
Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Zatímco klinický význam snížených 
koncentrací indinaviru nebyl dosud 
stanoven, je nutno při volbě režimu 
zahrnujícího jak efavirenz, tak indinavir 
brát v potaz rozsah pozorovaných 
farmakokinetických interakcí.

Při podávání s indinavirem nebo 
kombinací indinavir/ritonavir není žádná 
úprava dávky efavirenzu nezbytná.

Viz také ritonavir o řádek níže.

 

10

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až 
↓ 32)

b

C

max

: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)

b

C

min

: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)

b

Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.
Střední geometrická 
hodnota C

min

indinaviru 

(0,33 mg/l) při podávání 
s ritonavirem a efavirenzem 
byla vyšší než střední 
historická C

min

(0,15 mg/l) 

při podávání indinaviru 
samotného v dávce 800 mg 
à 8h. U pacientů 
infikovaných HIV-1 (n = 6) 
byly farmakokinetiky 
indinaviru a efavirenzu 
obecně porovnatelné 
s farmakokinetikami 
zjištěnými u neinfikovaných 
dobrovolníků.

Lopinavir/ritonavir měkké tobolky 
nebo perorální roztok/efavirenz

Lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz

(400/100 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

(500/125 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

Podstatný pokles expozice 
lopinaviru.

Koncentrace lopinaviru: 
↓ 30-40 %

Koncentrace lopinaviru: 
podobné jako 
u lopinaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně 
bez efavirenzu.

V případě podávání spolu s efavirenzem 
je nutno zvážit zvýšení dávek kombinace 
lopinavir/ritonavir v měkkých tobolkách 
nebo v perorálním roztoku o 33 % 
(4 tobolky/~6,5 ml dvakrát denně místo 
3 tobolek/5 ml dvakrát denně). Je třeba 
opatrnosti, protože tato úprava dávky 
nemusí být u některých pacientů 
dostačující. Dávka tablet 
lopinaviru/ritonaviru by měla být zvýšena 
na 500/125 mg dvakrát denně, pokud se 
podává s efavirenzem 600 mg jednou 
denně.
Viz také řádek pro ritonavir uvedený dále.

Nelfinavir/efavirenz
(750 mg à 8h/600 mg jednou denně)

Nelfinavir:
AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33)

Tato kombinace byla 
obecně dobře snášena.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

 

11

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Ritonavir/efavirenz
(500 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Ritonavir:
Ranní AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až 
↑ 33)
Večerní AUC: ↔
Ranní C

max

: ↑ 24 % (↑ 12 až 

↑ 38)
Večerní C

max

: ↔

Ranní C

min

: ↑ 42 % (↑ 9 až 

↑ 86)

Večerní C

min

: ↑ 24 % (↑ 3 až 

↑ 50)

b

Efavirenz:
AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)

b

(inhibice oxidačního 
metabolismu 
zprostředkovaného CYP)
Pokud byl efavirenz 
podáván s ritonavirem v 
dávce 500 nebo 600 mg 
dvakrát denně, nebyla tato 
kombinace dobře snášena 
(vyskytlo se například 
točení hlavy, nauzea, 
parestézie a zvýšení 
jaterních enzymů). 
O snášenlivosti efavirenzu 
v kombinaci s ritonavirem 
v nízkých dávkách (100 mg, 
jednou nebo dvakrát denně) 
není k dispozici dostatek 
údajů.

Při používání efavirenzu s ritonavirem 
v nízkých dávkách je nutno zvážit 
možnost zvýšení incidence nežádoucích 
účinků souvisejících s efavirenzem, a to 
v důsledku možných 
farmakodynamických interakcí.

Sachinavir/ritonavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici. Viz také řádek pro ritonavir 
výše. Podávání efavirenzu v kombinaci 
se sachinavirem jako jediným inhibitorem 
proteázy se nedoporučuje.

Antagonisté CCR5
Maravirok/efavirenz
(100 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Maravirok:
AUC

12

: ↓ 45 % (↓ 38 až 

↓ 51)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)

Koncentrace efavirenzu 
nebyly měřeny, není 
očekáván žádný vliv.

Viz Souhrn údajů o přípravku pro léčivý 
přípravek obsahující maravirok.

Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/efavirenz
(400 mg jednotlivá dávka/ - )

Raltegravir:
AUC: ↓ 36 %
C

12

: ↓ 21 %

C

max

: ↓ 36 %

(indukce UGT1A1)

U raltegraviru není úprava dávky 
potřebná.

 

12

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz

Specifické interakční studie 
s efavirenzem a NRTI 
s výjimkou lamivudinu, 
zidovudinu a tenofovir-
disoproxyl

fumarátu nebyly 

provedeny. Klinicky 
významné interakce se 
nepředpokládají, protože 
NRTI se metabolizují jinou 
cestou než efavirenz a není
pravděpodobné, že by 
soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není nutné dávku upravovat. 

NNRTI/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Jelikož se použití dvou NNRTI z hlediska 
účinnosti a bezpečnosti neprokázalo jako 
přínosné, současné podávání efavirenzu 
a dalšího NNRTI se nedoporučuje.

Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz
(800 mg 3krát denně/600 mg jednou 
denně)

Boceprevir:
AUC: ↔ 19 %*
C

max

: ↔ 8 %

C

min

: ↓ 44 %

Efavirenz:
AUC: ↔ 20 %
C

max

: ↔ 11 %

(indukce CYP3A – účinek 
na boceprevir)
*0-8 hodin
Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤25 %

Minimální plazmatické koncentrace 
bocepreviru byly při současném podávání 
s efavirenzem sníženy.
Klinické důsledky tohoto pozorovaného 
snížení minimálních koncentrací 
bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.

Telaprevir/Efavirenz
(1,125 mg každých 8 h/600 mg jednou 
denně)

Telaprevir (ve vztahu k 750 
mg každých 8 h):
AUC: ↓ 18 % (↓ 8 až ↓ 27)
C

max

: ↓ 14 % (↓ 3 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 25 % (↓ 14 až ↓ 34) 

%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % (↓ 10 až ↓ 26)
C

max

: ↓ 24 % (↓ 15 až ↓ 32)

C

min

: ↓ 10 % (↑ 1 až ↓ 19) %

(indukce CYP3A 
efavirenzem)

Pokud se efavirenz a telaprevir podávají 
současně, musí se telaprevir podávat 
v dávce  1,125 mg každých 8 hodin.

 

13

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Simeprevir/Efavirenz
(150 mg jednou denně /600 mg jednou 
denně)

Simeprevir: 
AUC: ↓ 71 % (↓ 67 až ↓ 74)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 46 až ↓ 56)

C

min

: ↓ 91 % (↓ 88 až ↓ 92)

Efavirenz:
AUC: ↔ 
C

max

: ↔

C

min

: ↔

Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤ 20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤ 25 %
(indukce enzymu CYP3A4)

Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci 
CYP3A4 efavirenzem, k významnému 
poklesu plazmatických koncentrací 
simepreviru, který může mít za následek 
ztrátu terapeutické účinnosti simepreviru. 
Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem se nedoporučuje.

Antibiotika
Azithromycin/efavirenz
(600 mg jediná dávka /400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

Klarithromycin/efavirenz
(500 mg à 12h/400 mg jednou denně)

Klarithromycin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)
C

max: 

↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)

14-hydroxymetabolit 
klarithromycinu:
AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)
C

max

: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19)

(Indukce CYP3A4)
U 46 % neinfikovaných 
dobrovolníků, kterým byl 
podán efavirenz a 
klarithromycin vznikla 
vyrážka.

Klinický význam těchto změn 
plazmatických hladin klarithromycinu 
není znám. Je možno zvážit alternativy 
klarithromycinu (např. azithromycin). Pro 
efavirenz není žádná úprava dávky 
potřebná.

Další makrolidová antibiotika (např. 
erythromycin)/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimykobakteriální látky
Rifabutin/efavirenz
(300 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)
C

max

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

C

min

: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1)

(Indukce CYP3A4)

Denní dávku rifabutinu je nutno při 
podávání s efavirenzem zvýšit o50 %. 
Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu 
v režimech, kde je rifabutin podáván 2

nebo 3krát týdně v kombinaci 
s efavirenzem. Klinické účinky této 
úpravy dávky nebyly odpovídajícím 
způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky je 
nutno zvážit individuální snášenlivost a 
virologickou odpověď (viz bod 5.2).

 

14

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Rifampicin/efavirenz
(600 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Efavirenz:
AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)

C

min

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

(indukce CYP3A4 a 
CYP2B6)

Pokud se užívá s rifampicinem u pacientů 
vážících 50 kg nebo více, může zvýšení 
denní dávky efavirenzu na 800 mg 
poskytnout expozici podobnou denní 
dávce 600 mg při použití bez rifampicinu. 
Klinický efekt této úpravy dávky nebyl 
odpovídajícím způsoben vyhodnocen. Při 
úpravě dávky je nutno zvážit individuální 
snášenlivost a virologickou odpověď 
(viz bod 5.2). U rifampicinu není žádná 
úprava dávky potřebná.

Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz
(200 mg à 12h/600 mg jednou denně)

Itrakonazol: 
AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)
C

max

: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)

C

min

: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)

(pokles koncentrací 
itrakonazolu: indukce 
CYP3A4)
Hydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)
C

max

: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)

Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická změna.

Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné 
doporučení ohledně dávky, je nutno zvážit 
alternativní antimykotickou léčbu.

Posakonazol/Efavirenz
--/400 mg jednou denně

Posakonazol:
AUC: ↓ 50 % 

C

max

: ↓ 45 %

(indukce UDP

G)

Současného podávání posakonazolu 
a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud 
prospěch pro pacienta nepřeváží riziko.

 

15

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vorikonazol/efavirenz
(200 mg dvakrát denně/400 mg jednou 
denně)

Vorikonazol/efavirenz
(400 mg dvakrát denně/300 mg jednou 
denně)

Vorikonazol:
AUC: ↓ 77 %
C

max

: ↓ 61 %

Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
C

max

: ↑ 38 %

Vorikonazol:
AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13) 

*

C

max

: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53) *

Efavirenz:
AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29) 

**

C

max

: ↔**

*v porovnání s 200 mg 
dvakrát denně samotným
** v porovnání se 600 mg 
jednou denně samotným
(kompetitivní inhibice 
oxidativního metabolismu)

Při současném podávání efavirenzu 
s vorikonazolem musí být udržovací 
dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg 
dvakrát denně a dávka efavirenzu musí 
být snížena o 50 %, tj. na 300 mg jednou 
denně. Při ukončení léčby vorikonazolem 
musí být obnovena původní dávka 
efavirenzu. 

Flukonazol/efavirenz
(200 mg jednou denně/400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Úprava dávky není nezbytná pro žádný z 
těchto přípravků

Ketokonazol a další imidazolová 
antimykotika

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimalarika
Artemether/lumefantrin/efavirenz
(20/120 mg tableta, 6 dávek po 
4 tabletách více než 3 dny/600 mg 
jednou denně)

Artemether:
AUC: ↓ 51 % 
C

max

: ↓ 21 % 

Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46 %
C

max

: ↓ 38 % 

Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 % 
C

max

: ↔

Efavirenz:
AUC: ↓ 17 %
C

max

: ↔

(indukceCYP3A4)

Jelikož snížené koncentrace artemetheru, 
dihydroartemisininu nebo lumefantrinu 
mohou vést ke snížení účinnosti 
antimalarik, je při současném podávání 
tablet efavirenzu a 
artemetheru/lumefantrinu doporučována 
opatrnost.

Atovachon a proguanil 
hydrochlorid/efavirenz
(250/100 mg jednorázová 
dávka/600 mg jednou denně)

Atovachon:
AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)

C

max

: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)

Proguanil:
AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)

C

max

: ↔

Současnému podávání kombinace 
atovachon/proguanil s efavirenzem je 
nutno se pokud možno vyhnout.

ANTACIDA
Antacidum hydroxid hlinitý-hydroxid 
hořečnatý – simetikon /efavirenz
(30 ml jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)
Famotidin/efavirenz
(40 mg jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)

Ani antacida na bázi 
hydroxidu 
hlinitého/hořečnatého, ani 
famotidin absorpci 
efavirenzu nenarušovaly.

Nepředpokládá se, že by současné 
podávání efavirenzu s léčivými přípravky, 
které upravují žaludeční pH, ovlivňovalo 
absorpci efavirenzu.

 

16

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Lorazepam: 
AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

ANTIKOAGULANCIA
Warfarin/efavirenz
Acenokumarol/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Plazmatické koncentrace a 
účinky warfarinu nebo 
acenokumarolu mohou být 
efavirenzem zvýšeny nebo 
sníženy.

Může být nutné upravit dávku warfarinu 
nebo acenokumarolu.

ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz
(400 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Karbamazepin:
AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

Efavirenz:
AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)

C

min

: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)

(pokles koncentrací 
karbamazepinu: indukce 
CYP3A4; pokles 
koncentrací efavirenzu: 
indukce CYP3A4 a 
CYP2B6) 
AUC, C

max

a C

min

účinného 

epoxidového metabolitu 
karbamazepinu v 
rovnovážném stavu zůstaly 
nezměněny. Současné 
podávání vyšších dávek 
buď efavirenzu nebo 
karbamazepinu nebylo 
studováno.

Nelze dát žádné doporučení ohledně 
dávek. Je nutno zvážit alternativní 
antikonvulzivum. Plazmatické hladiny 
karbamazepinu musí být pravidelně 
sledovány.

Fenytoin, fenobarbital a další 
antikonvulziva, která jsou substráty 
isoenzymů CYP450

Interakce nebyly studovány. 
Při současném podávání s 
efavirenzem je zde 
potenciál pro snížení nebo 
zvýšení plazmatických 
koncentrací fenytoinu, 
fenobarbitalu a dalších 
antikonvulziv, která jsou 
substráty isoenzymů 
CYP450.

Pokud se efavirenz podává současně 
s antikonvulzivem, které je substrátem 
isoenzymů CYP450, je nutno hladiny 
antikonvulziva pravidelně sledovat.

Kyselina valproová/efavirenz
(250 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
efavirenzu. Omezená data 
naznačují, že neexistuje 
žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
kyseliny valproové.

Úprava dávky efavirenzu není nutná. 
Pacienti by měly být sledováni, zda se 
u nich neobjeví záchvaty.

 

17

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vigabatrin/efavirenz
Gabapentin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Klinicky významné 
interakce se neočekávají, 
protože vigabatrin 
a gabapentin se eliminují 
výlučně nezměněny močí 
a není pravděpodobné, že 
by soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty 
s efavirenzem.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Sertralin/efavirenz
(50 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Sertralin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50) 
C

max

: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40) 

C

min

: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

Efavirenz: 
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)

C

min

: ↔ 

(Indukce CYP3A4)

Zvyšování dávky sertralinu se musí řídit 
klinickou odpovědí.
U efavirenzu není žádná úprava dávky 
potřebná.

Paroxetin/efavirenz
(20 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Fluoxetin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Jelikož fluoxetin sdílí s 
paroxetinem podobný 
metabolický profil, tj. silný 
inhibiční účinek na 
CYP2D6, předpokládá se u 
fluoxetinu podobná 
nepřítomnost interakcí.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu
Bupropion/efavirenz
[150 mg jednorázová dávka 
(prodloužené uvolňování)/600 mg 
jednou denně]

Bupropion:
AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62) 

C

max

: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47) 

Hydroxybupropion: 
AUC: ↔

C

max

: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80)

(Indukce CYP2B6)

Zvýšení dávky bupropionu se musí řídit 
klinickou odpovědí, nicméně maximální 
doporučená dávka bupropionu se nesmí 
překročit. U efavirenzu není úprava dávky 
nutná.

ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/efavirenz
(10 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Cetirizin:
AUC: ↔
C

max

: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.
Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

 

18

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Blokátory vápníkového kanálu 
Diltiazem/efavirenz
(240 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79) 
C

max

: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68) 

C

min

: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)

Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84) 
C

max

: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69) 

C

min

: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)
C

max

: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)

C

min

: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

Efavirenz:
AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26)

(Indukce CYP3A4)
Zvýšení 

farmakokinetických 
parametrů efavirenzu se 
nepovažuje za klinicky 
významné.

Úprava dávky diltiazemu se musí řídit 
klinickou odpovědí (viz souhrn údajů 
o přípravku pro diltiazem). U efavirenzu 
není žádná úprava dávky potřebná.

Verapamil, felodipin, nifedipin 
a nikardipin

Interakce nebyly studovány. 
Pokud se efavirenz podává 
současně s blokátorem 
vápníkového kanálu, který 
je substrátem enzymu 
CYP3A4, je zde potenciál 
pro snížení plazmatických 
koncentrací blokátoru 
vápníkového kanálu.

Úprava dávky blokátoru vápníkového 
kanálu se musí řídit klinickou odpovědí 
(viz souhrn údajů o přípravku pro 
blokátor vápníkového kanálu).

HYPOLIPIDEMIKA
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz
(10 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)
C

max

: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)
C

max

: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy: 

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)

Hladiny cholesterolu je nutno pravidelně 
sledovat. Může být nutné upravit dávku 
atorvastatinu (viz souhrn údajů 
o přípravku pro atorvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

 

19

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Pravastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)
C

max

: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku pravastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro pravastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Simvastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)
C

max

: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)

Simvastatinová kyselina:
AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)

C

max

: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78)

(Indukce CYP3A4)

Současné podávání 
efavirenzu s atorvastatinem, 
pravastatinem nebo 
simvastatinem nemělo vliv 
na hodnoty AUC nebo C

max

efavirenzu.

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku simvastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro simvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Rosuvastatin/efavirenz

Interakce nebyla studována.
Rosuvastatin je převážně 
vylučován v nezměněné 
formě stolicí, proto se 
interakce s efavirenzem 
neočekává.

Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná 
úprava dávky.

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální:
Ethinylestradiol+Norgestimát/Efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25)

Norelgestromin (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)
C

max

: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)

Levonorgestrel (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)
C

max

: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)

C

min

: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90)

(indukce metabolismu)
Efavirenz: žádná klinicky 
významná interakce.
Klinický význam těchto 
účinků není znám.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

 

20

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Injekce: 
Depo

medroxyprogesteron-acetát 

(DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. 
jednorázová dávka DMPA)

V 3-měsíční studii lékových 
interakcí nebyly významné 
rozdíly ve 
farmakokinetických 
parametrech MPA mezi 
jedinci, kteří dostali 
antiretrovirální terapii 
obsahující efavirenz, 
a jedinci, kterým nebyla 
antivirotika podávána. 
Podobné výsledky byly 
zjištěny dalšími 
investigátory, avšak 
plazmatické hladiny MPA 
byly ve druhé studii více 
proměnlivé. V obou studiích 
zůstaly plazmatické hladiny 
progesteronu u jedinců 
užívajících efavirenz 
a DMPA nízké v souladu se 
supresí ovulace.

Protože jsou k dispozici pouze omezené 
údaje, musí být kromě hormonálních 
kontraceptiv používána spolehlivá 
bariérová antikoncepční metoda 
(viz bod 4.6).

Implantát: Etonogestrel/efavirenz

Interakce nebyla studována. 
Může se očekávat snížená 
expozice etonogestrelu 
(indukce CYP3A4). 
Vyskytla se ojedinělá 
postmarketingová hlášení 
selhání kontraceptiv 
s etonogestrelem 
u pacientek, kterým byl 
podáván efavirenz.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

 

21

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva metabolizovaná 
CYP3A4 (např. cyklosporin, 
takrolimus, sirolimus)/efavirenz

Interakce nebyly 
studovány. Je možno 
očekávat snížení expozice 
imunopresivu (indukce 
CYP3A4). Neočekává se, 
že tato imunosupresiva 
ovlivňují expozici 
efavirenzu.

Mohou být nutné úpravy dávek 
imunosupresiv. Při zahájení nebo 
ukončení léčby efavirenzem se 
doporučuje pečlivé sledování koncentrací 
imunosupresiva po dobu nejméně 2 týdnů 
(dokud se nedosáhne stalé koncentrace).

OPIOIDY
Methadon/efavirenz
(stabilní udržovací, 35-100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Methadon:
AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)
C

max

: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59)

(Indukce CYP3A4)
Ve studii na uživatelích 
intravenózních drog 
infikovaných HIV vedlo 
současné podávání 
efavirenzu s methadonem 
k poklesu plazmatických 
hladin methadonu 
a k projevům opiátových 
abstinenčních příznaků. 
K úlevě od abstinenčních 
příznaků byla dávka 
methadonu zvýšena 
o střední hodnotu 22 %.

Pacienty je nutno sledovat s ohledem na 
projevy abstinenčních příznaků a jejich 
dávku methadonu je nutno k jejich úlevě 
podle potřeby zvýšit.

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Buprenorfin:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfin:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Žádné klinicky významné 
farmakokinetické interakce.

Navzdory snížení expozice buprenorfinu 
neměl žádný zúčastněný pacient 
abstinenční příznaky. Úprava dávky 
buprenorfinu ani efavirenzu není 
nezbytná, pokud se podávají současně.

a

90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak.

b

95% interval spolehlivosti.

Ostatní interakce: efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky 
na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných 
a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují 
potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní 
spektrometrie.

 

22

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Mužská a ženská antikoncepce

Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například 
perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického 
poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po 
ukončení léčby efavirenzem. 

Těhotenství 

Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. 
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test
(viz bod 5.3).

Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně 
meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz
(s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní 
kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir

disoproxylfumarát byly hlášeny dva 

další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad 
neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž 
společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů 
vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených 
efavirenzu v prvním trimestru těhotenství. 

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry 

APR) 

obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru 
vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte 
byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné 
jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními 
kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí 
od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3).

Kojení 

Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučován do lidského mateřského mléka. Informace o účincích 
efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má 
být během léčby efavirenzem přerušeno. Doporučuje se, aby matky infikované virem HIV nekojily za 
žádných okolností, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Účinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých 
bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo 
při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval 
páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval 
spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát 
denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván 
efavirenz nebyly ovlivněny. 

 

23

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno 
poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří 
v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo 
NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné 
minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %) 
a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou 
vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby 
a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké 
kožní reakce, jako je Stevens

Johnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí 

účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a 
záchvaty křečí. Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést 
ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen 
v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, 
medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání 102 týdnů), nebo indinavir 
+zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání 76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této 
studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků 

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu 
(dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování 
v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí 
účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po 
uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10); 
časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) nebo velmi 
vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému
méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
časté

hypertriglyceridemie*

méně časté

hypercholesterolemie*

Psychiatrické poruchy
časté

abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*

méně časté

náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, 
halucinace, mánie, paranoia, psychóza

, pokusy o 

sebevraždu, suicidální představy

 

24

vzácné

bludy

‡‡

, neuróza

‡‡

, dokonaná sebevražda

‡‡

*

Poruchy nervového systému
časté

poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy

poruchy udržení pozornosti (3,6 %), závratě 
(8,5 %), bolesti hlavy (5,7 %), somnolence 
(2,0 %)*

méně časté

agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace, 
konvulze, abnormální myšlení, třes

Poruchy oka
méně časté

rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

tinitus

, vertigo

Cévní poruchy
méně časté

návaly horka - zarudnutí

Gastrointestinální poruchy
časté

bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení

méně časté

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, 
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení 
gamaglutamyltransferázy (GGT)*

méně časté

akutní hepatitida

vzácné

selhání jater

‡‡

*

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
velmi časté

vyrážka (11,6 %)*

časté

pruritus

méně časté

erythema multiforme, Stevens-Johnsonův 
syndrom*

vzácné

fotoalergická dermatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

únava

*,

,

‡‡

Podrobnější popis viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků .

Popis vybraných nežádoucích účinků

Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly 

stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n=3 969).

‡‡ 

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických 

hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti 
s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guideline) 
k souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované horní hranice 95% intervalu 
spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických 
hodnoceních (n=3 969).

 

25

Vyrážka
V klinických studiích došlo u 26 % pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní 
vyrážky ve srovnání se 17 % pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za 
související s léčbou u 18 % nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než 
1 % pacientů léčených efavirenzem a v 1,7 % případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence 
erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %.

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se 
objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí 
při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, 
lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných 
antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky 
ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem 
na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných 
v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18 %, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou 
u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích. (Viz bod 4.4.)

Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V
kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických 
příhod:

Léčebný režim zahrnující 

efavirenz

(n = 1 008)

Kontrolní režim

(n = 635)

– těžká deprese

1,6 %

0,6 %

– suicidální myšlenky

0,6 %

0,3 %

– nefatální pokusy o sebevraždu

0,4 %

0 %

– agresivní chování

0,4 %

0,3 %

– paranoidní reakce

0,4 %

0,3 %

– manické reakce

0,1 %

0 %

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů 
s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3 % 
u manických reakcí, do 2,0 % u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku 
na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu.

Neurologické příznaky
V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: 
závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké 
neurologické příznaky byly zjištěny u 19 % (těžké u 2 %) subjektů ve srovnání s 9,0 %(těžké u 1 %) 
pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 
2 % pacientů léčených efavirenzem. 

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí 
po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický 
příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické 
příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným 
plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje 
snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie 
a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky 
neprokázaly žádný příznivý vliv.

 

26

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých 
neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů 
v kontrolním rameni.

Selhání jater 
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů 
selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových 
faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly 
k transplantaci nebo úmrtí.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou 
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak 
hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, 
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů
Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí 
(ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1 008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5

8 % po 

dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními 
režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GGT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 
4 % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5–2 % nemocných léčených 
kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po 
dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GGT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem 
indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo 
biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1 008 pacientů, byl u 10 % pacientů 
léčených efavirenzem a u 6 % pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován 
asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický 
význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz 
bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka 
(v klinické studii s 57 dětmi, které užívaly efavirenz po dobu 48 týdnů, byla hlášena u 46 %) a byla 
častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 5,3 % dětí). Před zahájením léčby 
efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky. I když je hlášení neurologických 
nežádoucích účinků u malých dětí obtížné, jsou tyto příznaky u dětí nejspíše méně časté a většinou 
mírné. Ve studii s 57 dětmi se u 3,5 % pacientů objevily neurologické symptomy mírné intenzity, 
převážně závratě. Žádné dítě nemělo závažné symptomy ani nemuselo přerušit léčbu kvůli 
neurologickým symptomům.

 

27

Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C
V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost 
hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky 
proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) 
a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů 
s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13 % 
pacientů léčených efavirenzem a u 7 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT 
na více než pětinásobek ULN došlo u 20%, respektive 7 % pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí 
ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3 % pacientů léčených efavirenzem a 2 % subjektů v 
kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu 
neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně 
monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení 
nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné 
specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že 
by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání. Nenukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy. ATC kód: J05A G03

Mechanismus účinku 

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a 
neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (

, ,  ani ).

Antivirová aktivita 

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90–95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu 
nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 
0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a 
kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 
48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná 
jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k 
nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v 

 

28

pozici 100 (L100I, 17 - 22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 
103 (K103N, 18 - 33násobná rezistence). Vyšší než 100násobná ztráta vnímavosti byla pozorována 
vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo 
k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem 
v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována 
u 90 % pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. 
Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně 
často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči 
efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových léčivých přípravcích, použitých v kombinaci s 
efavirenzem.

Zkřížená rezistence 

Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že 
náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných 
virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich 
zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči 
efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly 
zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči 
NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, 
vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů 
s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) 
v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na 
efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. 
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým 
vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, 
tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm

3

, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo 

NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem 
jsou omezené. 

Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce 
přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené 
počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již 
dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve 
léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně

 dávka indinaviru byla 

1 000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez 
efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly 
použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin. 

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo 
efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1 266 pacientů, u nichž se 
požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. 
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm

3

a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA 

činila 60 250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených 
po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 3. V analýze počtů respondérů (jedinec, který 
léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non

completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, 

že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí 

 

29

naměřená hodnota HIV

RNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad 

hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV

RNA vyšší 

než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii 006

Procenta pacientů reagujících na léčbu 

(NC = F

a

HIV-RNA v plazmě

Průměrná změna 

vůči výchozí 

hodnotě počtu

buněk CD4/mm

3

(S.E.M.

c

)

< 400 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

< 50 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

Léčebný 
protokol

n

48 týdnů

48 týdnů

48 týdnů

EFV + 
ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11,3)

IDV + 
ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12,3)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti.

c

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

d

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 
196 pacientů s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost 
odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml 
a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě. 

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 4. Do studie ACTG 364 bylo 
zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo 
zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli 
pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců 
s odpovědí na léčbu byla nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020

Podíl pacientů (NC=F

a

)

HIV RNA v plazmě

Průměrná změna 

výchozí hodnoty 

počtu buněk CD4

Číslo studie/
Léčebné režimy

b

n

%

(95% C.I.

c

)

%

(95% C.I.)

buněk/

mm

3

(S.E.M.

d

)

Studie ACTG 364
48 týdnů

< 500 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+NFV+NRTI

65

70

(59, 82)

---

---

107

(17,9)

EFV+NRTI

65

58

(46, 70)

---

---

114

(21,0)

NFV+NRTI

66

30

(19, 42)

---

---

94

(13,6)

Studie 020
24 týdnů

< 400 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+IDV+NRTI

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9,1)

IDV+NRTI

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.

c

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí.

d

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

---, neprovedeno.

 

30

Pediatrická populace: ACTG 382 je probíhající nekontrolovanou studií u 57 dětských pacientů 
(3 - 16 let), již léčených NRTI, s cílem charakterizovat farmakokinetiku, antivirovou aktivitu a 
bezpečnost efavirenzu v kombinaci s nelfinavirem (20 - 30 mg/kg třikrát denně) a s jedním nebo více 
NRTI. Zahajovací dávka efavirenzu odpovídala dávce 600 mg (upravené podle vypočítané velikosti 
těla na základě hmotnosti). Procento odpovědí, na základě analýzy NC = F procent pacientů 
s hodnotou plazmatické RNA HIV < 400 kopií/ml po 48 týdnech, dosahovalo 60 % (95%, C.I. 47, 72) 
a 53 % (C.I. 40, 66) na základě procenta pacientů s hodnotou plazmatické RNA HIV < 50 kopií/ml. 
Průměrný počet buněk CD4 se ve srovnání s výchozí hodnotou zvýšil o 63 ± 34,5 buněk/mm

3

. Délka 

odpovědi byla obdobná jako u dospělých pacientů.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce 

Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6 - 9,1 µM byly dosaženy za 5 hodin po podání 
jednorázové perorální dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 
1 600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot C

max

a AUC; toto zvyšování bylo 

méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení 
maximálních plazmatických koncentrací (3 - 5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, 
a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6 - 7 dnů.

U HIV infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot C

max

, C

min

a AUC 

na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 
600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty C

max

12,9 ± 3,7 µM (29 %) [průměr ± S.D. 

(% C.V.)], hodnoty C

min

v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 µM (57 %), a hodnoty AUC byly 

184 ± 73 µM.h (40 %).

Vliv jídla 

Biologická dostupnost jednorázové dávky 600 mg efavirenzu v tvrdých tobolkách podaného 
neinfikovaným dobrovolníkům se zvýšila o 22 % při současném požití jídla s vysokým obsahem tuku 
a o 17 % při současném požití jídla s normálním obsahem tuku ve srovnání s biologickou dostupností 
dávky 600 mg podané bez jídla (viz bod 4.4).

Distribuce 

Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5 - 99,75 %) váže na plazmatické proteiny (převážně na 
albumin). U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podáván v dávce 200 až 600 mg 
jednou denně po dobu minimálně jednoho měsíce, se koncentrace mozkomíšním moku pohybovaly v 
rozmezí od 0,26 do 1,19 % (průměr 0,69 %) odpovídajících plazmatických koncentrací. Tato hodnota 
je přibližně trojnásobkem hodnoty volné (na protein nevázané) frakce efavirenzu v plazmě.

Biotransformace 

Studie provedené u lidí a in vitro studie s použitím humánních jaterních mikrozomů prokázaly, že 
efavirenz je metabolizován převážně systémem cytochromu P450 na hydroxylované metabolity, které 
dále podléhají glukuronidaci. Tyto metabolity nejsou v podstatě účinné proti HIV-1. Studie provedené 
in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izoenzymy odpovědnými za metabolizmus 
efavirenzu, a že efavirenz inhibuje izoenzymy 2C9, 2C19 a 3A4 systému cytochromu P450. V in vitro
studiích efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze při koncentracích 
značně vyšších, než jsou hodnoty dosahované v klinické praxi.

Plazmatická hladina efavirenzu může být zvýšena u pacientů s homozygotní G516T genetickou 
variantou izoenzymu CYP2B6. Klinické důsledky tohoto spojení nejsou známy, nicméně možnost 
zvýšeného výskytu a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s podáváním efavirenzu se nemůže 
vyloučit.

 

31

Ukázalo se, že efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 a CYP2B6, výsledkem je indukce vlastního 
metabolizmu, která může být u některých pacientů klinicky významná. U neinfikovaných 
dobrovolníků vedlo podávání dávek 200 - 400 mg denně po dobu 10 dní k nižší než předpokládané 
akumulaci (nižší o 22 - 42 %) a ke kratšímu terminálnímu poločasu v porovnání s jednorázově 
podanou dávkou (viz dále). Rovněž bylo prokázáno, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice 
raltegraviru (což je substrát UGT1A1) jsou za přítomnosti efavirenzu sníženy (viz bod 4.5, Tabulka 2).
I když in vitro údaje naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdná 
hlášení jak o zvýšení, tak o snížení expozic substrátům těchto enzymů, pokud se in vivo podávají spolu 
s efavirenzem. Čistý výsledek současného podávání není jasný.

Eliminace 

Efavirenz má poměrně dlouhý terminální poločas vylučování nejméně 52 hodin po jednorázové dávce 
a 40 - 55 hodin po opakovaných dávkách. Přibližně 14 - 34 % radioaktivně značené dávky efavirenzu 
bylo zachyceno v moči a méně než 1 % dávky se vyloučilo močí ve formě nezměněného efavirenzu.

Porucha funkce jater

Ve studii s jedinou dávkou byl u jediného pacienta s těžkou poruchou funkce jater (třída C 
Child

Pughovy stupnice) zdvojnásoben biologický poločas, což ukazuje na potenciál pro mnohem 

větší stupeň akumulace. Studie s opakovanými dávkami žádný účinek na farmakokinetiku efavirenzu 
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child

Pughovy stupnice) v porovnání s kontrolami 

neprokázala. K určení, zda středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (třída B nebo C 
Child

Pughovy stupnice) ovlivňuje farmakokinetiku efavirenzu, není k dispozici dostatek údajů.

Pohlaví, rasa, starší jedinci

I když omezené množství dat naznačuje možnost zvýšené expozice efavirenzu u žen, stejně jako u 
pacientů z Asie a Tichomoří, nezdá se, že by efavirenz snášeli hůře. Farmakokinetické studie 
u starších osob nebyly provedeny.

Pediatrická populace

U 49 dětí, jimž byl podáván efavirenz v dávce odpovídající 600 mg (dávka byla upravena podle 
vypočítané velikosti těla na základě hmotnosti) dosahovaly v ustáleném stavu hodnoty C

max

14,1 µM, 

C

min

5,6 µM a AUC 216 µM·h. Farmakokinetika efavirenzu u dětských pacientů byla podobná 

farmakokinetice u dospělých osob.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích genotoxicity nebyl efavirenz mutagenní ani klastogenní.

U potkanů indukoval efavirenz resorpci plodů. U 3 ze 20 plodů/novorozených mláďat samic makaků 
Cynomolgus, jimž byly podávány dávky zajišťující plazmatické koncentrace efavirenzu podobné 
hodnotám pozorovaným u lidí, byly zjištěny malformace. U jednoho plodu byla zjištěna anencefalie 
a unilaterální anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u druhého plodu se vyskytla mikrooftalmie 
a u třetího plodu došlo k rozštěpu patra. U potkanů ani králíků, jimž byl aplikován efavirenz, žádné 
malformace pozorovány nebyly.

Biliární hyperplazie byla zjištěna u makaků, jimž byl efavirenz aplikován po dobu jednoho roku a déle 
v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvojnásobně vyšším než u osob užívajících 
doporučenou dávku. Po vysazení dávek došlo k regresi této biliární hyperplázie. U potkanů byla 
pozorována biliární fibróza. U některých opic, které dostávaly efavirenz po dobu jednoho roku a déle 
v dávkách, po nichž byly hodnoty AUC v plazmě 4 až 13krát vyšší než u osob, jimž se podávala 
doporučená dávka, byly pozorovány nesetrvalé křeče (viz body 4.4 a 4.8).

 

32

Studie  karcinogenity  prokázaly  zvýšenou  incidenci  jaterních  a  plicních  nádorů  u  myších  samiček, 
ne však u samečků. Mechanizmus vzniku nádorů a případný význam u člověka nejsou známy.

Studie karcinogenity u myších samečků a samečků a samiček krys byly negativní. I když není 
karcinogenní potenciál u člověka znám, tyto údaje naznačují, že klinický přínos efavirenzu převažuje 
nad potenciálním rizikem karcinogenity pro člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

STOCRIN 50 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl 
karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Žlutý oxid železitý (E172), Oxid titaničitý (E171), 
Srážený oxid křemičitý (E551)

Inkoust na potisk: Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171)

STOCRIN 100 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl 
karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Oxid titaničitý (E171), Srážený oxid křemičitý (E551)

Inkoust na potisk: Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171)

STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl 
karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Žlutý oxid železitý (E172), Srážený oxid křemičitý 
(E551)

Inkoust na potisk: Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Lahvičky: 3 roky.

STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky
Lahvičky: 3 roky.
Blistry: 2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

 

33

STOCRIN 50 mg tvrdé tobolky
Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní 
uzávěr). Jedna papírová skládačka (krabička) obsahuje 1 lahvičku s 30 tvrdými tobolkami. 

STOCRIN 100 mg tvrdé tobolky
Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní 
uzávěr). Jedna papírová skládačka (krabička) obsahuje 1 lahvičku s 30 tvrdými tobolkami. 

STOCRIN 200 mg tvrdé tobolky
Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní 
uzávěr). Jedna papírová skládačka (krabička) obsahuje 1 lahvičku s 90 tvrdými tobolkami. 
Balení 42x1 tvrdých tobolek v Al/PVC perforovaném dávkovacím blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/111/001 
EU/1/99/111/002
EU/1/99/111/003
EU/1/99/111/004

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. května 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

 

34

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

STOCRIN 30 mg/ml perorální roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje efavirenzum 30 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Bezbarvá až slabě nažloutlá čirá kapalina.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek STOCRIN je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, mladistvých a dětí 
ve věku 3 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek STOCRIN dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění 
HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm

3

nebo po selhání léčebných režimů 

využívajících inhibitory proteázy (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, 
není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie 
založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit přípravek STOCRIN.

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Efavirenz perorální roztok lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se v prvních dvou až čtyřech 
týdnech léčby a u pacientů, u nichž se tyto symptomy dále vyskytují, užívat přípravek před spaním 
(viz bod 4.8).

Dospělí
Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových 
analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 
600 mg per os jednou denně.

Úprava dávky
Pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se musí snížit o 50 %, t.j. na 300 mg jednou denně. 

 

35

Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz 
bod 4.5).

Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno 
zvážit zvýšení dávky efavirenzu na 800 mg/den (viz bod 4.5).

Děti a dospívající (3 až 17 let)
Doporučená dávka efavirenzu perorální roztok v kombinaci s PI a/nebo NRTI u pacientů ve věku mezi 
3 a 17 roky je uvedena v tabulce 1. Tvrdé tobolky nebo potahované tablety efavirenzu se smí podávat 
pouze dětem, které dokáží tvrdé tobolky nebo tablety spolehlivě spolknout.

Tabulka 1
Pediatrická dávka podávaná jednou denně

Tělesná hmotnost (kg)

Efavirenz (30 mg/ml) perorální roztok

Dávka (ml)

Děti 3 - < 5 let

Dospělí a děti ve věku 5 

a více let

13 až < 15

12

9

15 až < 20

13

10

20 až < 25

15

12

25 až < 32,5

17

15

32,5 až < 40

-

17

 40

-

24

Efavirenz perorální roztok je méně biologicky dostupný, než tvrdé tobolky, vychází

li se ze základu 

mg na mg. Dávkovací doporučení v Tabulce 1 byla upravena tak, aby tento rozdíl v biologické 
dostupnosti zohledňovala (viz bod 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla u pacientů s nedostatečností ledvin hodnocena; nicméně do moči 
se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže vliv poruchy funkce ledvin na 
eliminaci efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater 

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater mohou být léčeni běžně doporučovanou dávkou efavirenzu. 
Pacienti musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky závislé na dávce, 
zvláště neurologické příznaky (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace 

Bezpečnost a účinnost efavirenzu u dětí mladších 3 let nebo s tělesnou hmotností do 13 kg dosud 
nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale doporučení 
ohledně dávkování nemůže být učiněno.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v 
bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

 

36

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, 
bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a 
methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu 
a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního 
rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených 

plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další 
přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Pokud se efavirenz podává jako monoterapie, dochází 
rychle ke vzniku rezistence viru. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových 
přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence 
viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin 
a tenofovir

disoproxylfumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například 

s rifampicinem).

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s efavirenzem se lékař musí seznámit s příslušným 
Souhrnem údajů o přípravku.

Ačkoli bylo u efektivní virové suprese antiretrovirovou terapií prokázáno postupné snížení rizika 
sexuálního přenosu, reziduální riziko nemůže být vyloučeno. Měla by být přijata opatření k zabránění 
přenosu v souladu s národními pokyny.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý 
antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových 
léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit 
současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné 
nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce 
rezistentních virů.

Vyrážka

V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle 
při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může 
zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou 
deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1 % nemocných léčených efavirenzem. 
Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1 %. 
U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo 
horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také 
zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů 
(viz bod 4.8).

Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou 
omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI 
měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens

Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy 

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko 
těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami 

 

37

v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení 
přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech a chování 
připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako 
těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda 
mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika 
pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy 

Symptomy včetně 

 ne však pouze  závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ 

snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali 
efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat 
během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno 
informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie 
zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických 
symptomů.

Záchvaty 

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy 
záchvatů. U pacientů, kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně 
metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně 
monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické 
koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). 
Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaterní příhody

U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po 
uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí 
jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitorování jaterních enzymů.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy 
nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika 
prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, 
generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis 
jiroveci 
(dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a 
v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt 
autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla 
velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.  

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza 

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny 

 

38

především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici (CART). 
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost 
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní onemocnění 
Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u 
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek 
údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k 
extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným 
klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu 
nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda 
u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. 
Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy 
(viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost 
efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou 
antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních 
nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají 
během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být 
sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního 
onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice 
normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním 
rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení 
léčby (viz bod 4.8).

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované 
s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se 
s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

Renální insuficience
Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné 
podobě se však močí vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální 
funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné 
zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně 
sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti
V klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda 
starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace
Efavirenz nebyl zkoušen u dětí ve věku do 3 let nebo s tělesnou hmotností pod 13 kg. Z tohoto důvodu 
se nemá efavirenz podávat dětem mladším 3 let.

Vyrážka byla hlášená u 26 z 57 dětí (46 %), léčených efavirenzem po dobu 48 týdnů, přičemž u tří 
pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe 
vhodnými antihistaminiky.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty 
těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. 
In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat 
expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná 

 

39

opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze 
rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů 
není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo 
potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. 
Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které 
indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání 
třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného podávání

Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, 
triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, 
ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život 
ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum

Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky 
tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním 
třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních 
proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte 
virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení 
třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky 
tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory 
proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno 
symbolem “↑”, pokles symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “
à 8h” respektive “ à 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti 
uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není 
uvedeno jinak. 

Tabulka 2: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10)
C

max

: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)

C

min

: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51)

Současné podávání efavirenzu 
s atazanavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje. Jestliže je současné 
podávání atazanaviru s NNRTI nutné, 
může být zváženo zvýšení dávky 
atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 

 

40

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Atazanavir/ ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/200 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26)
C

max

: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až 

↑ 49)
(indukce CYP3A4).
* Pokud se srovnává 
s atazanavirem 
300 mg/ritonavirem 100 mg 
jednou denně večer bez 
efavirenzu. Toto snížení 
C

min

atazanaviru může mít 

negativní vliv na účinnost 
atazanaviru.
** na základě historického 
srovnání

200 mg v kombinaci s efavirenzem za 
důkladného klinického sledování.

Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg dvakrát denně*/100 mg 
dvakrát denně/600 mg jednou denně)

*nižší než doporučená dávka, podobná 
zjištění se očekávají při doporučených 
dávkách

Darunavir:
AUC : ↓ 13 %
C

min

: ↓ 31 %

C

max

: ↓ 15 %

(indukce CYP3A4)
Efavirenz:
AUC : ↑ 21 %
C

min

: ↑ 17 %

C

max

: ↑ 15 %

(indukce CYP3A4)

Efavirenz v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg 
jednou denně může vést k suboptimální 
C

min

darunaviru. Pokud se efavirenz má 

použít v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem, musí se použít 
dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 
600/100 mg dvakrát denně. Tato 
kombinace by se měla podávat s 
opatrností.
Viz také ritonavir níže.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná. Viz také 
řádek pro ritonavir níže.

Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

Fosamprenavir/sachinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

Nedoporučuje se, protože se očekává, že 
expozice oběma inhibitorům proteázy 
bude významně snížena.

Indinavir/efavirenz
(800 mg à 8h/200 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC : ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)
C

min

: ↓ 40 %

Podobné snížení expozic 
indinaviru bylo pozorováno, 
pokud se podávalo 
1 000 mg indinaviru à 8h 
s 600 mg efavirenzu denně.
(CYP3A4 indukce) 
Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Zatímco klinický význam snížených 
koncentrací indinaviru nebyl dosud 
stanoven, je nutno při volbě režimu 
zahrnujícího jak efavirenz, tak indinavir 
brát v potaz rozsah pozorovaných 
farmakokinetických interakcí.

Při podávání s indinavirem nebo 
kombinací indinavir/ritonavir není žádná 
úprava dávky efavirenzu nezbytná.

Viz také ritonavir o řádek níže.

 

41

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až 
↓ 32)

b

C

max

: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)

b

C

min

: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)

b

Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.
Střední geometrická 
hodnota C

min

indinaviru 

(0,33 mg/l) při podávání 
s ritonavirem a efavirenzem 
byla vyšší než střední 
historická C

min

(0,15 mg/l) 

při podávání indinaviru 
samotného v dávce 800 mg 
à 8h. U pacientů 
infikovaných HIV-1 (n = 6) 
byly farmakokinetiky 
indinaviru a efavirenzu 
obecně porovnatelné 
s farmakokinetikami 
zjištěnými u neinfikovaných 
dobrovolníků.

Lopinavir/ritonavir měkké tobolky 
nebo perorální roztok/efavirenz

Lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz

(400/100 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

(500/125 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

Podstatný pokles expozice 
lopinaviru.

Koncentrace lopinaviru: 
↓ 30-40 %

Koncentrace lopinaviru: 
podobné jako 
u lopinaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně 
bez efavirenzu.

V případě podávání spolu s efavirenzem 
je nutno zvážit zvýšení dávek kombinace 
lopinavir/ritonavir v měkkých tobolkách 
nebo v perorálním roztoku o 33 % 
(4 tobolky/~6,5 ml dvakrát denně místo 
3 tobolek/5 ml dvakrát denně). Je třeba 
opatrnosti, protože tato úprava dávky 
nemusí být u některých pacientů 
dostačující. Dávka tablet 
lopinaviru/ritonaviru by měla být zvýšena 
na 500/125 mg dvakrát denně, pokud se 
podává s efavirenzem 600 mg jednou 
denně.
Viz také řádek pro ritonavir uvedený dále.

Nelfinavir/efavirenz
(750 mg à 8h/600 mg jednou denně)

Nelfinavir:
AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33)

Tato kombinace byla 
obecně dobře snášena.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

 

42

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Ritonavir/efavirenz
(500 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Ritonavir:
Ranní AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až 
↑ 33)
Večerní AUC: ↔
Ranní C

max

: ↑ 24 % (↑ 12 až 

↑ 38)
Večerní C

max

: ↔

Ranní C

min

: ↑ 42 % (↑ 9 až 

↑ 86)

Večerní C

min

: ↑ 24 % (↑ 3 až 

↑ 50)

b

Efavirenz:
AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)

b

(inhibice oxidačního 
metabolismu 
zprostředkovaného CYP)
Pokud byl efavirenz 
podáván s ritonavirem v 
dávce 500 nebo 600 mg 
dvakrát denně, nebyla tato 
kombinace dobře snášena 
(vyskytlo se například 
točení hlavy, nauzea, 
parestézie a zvýšení 
jaterních enzymů). 
O snášenlivosti efavirenzu 
v kombinaci s ritonavirem 
v nízkých dávkách (100 mg, 
jednou nebo dvakrát denně) 
není k dispozici dostatek 
údajů.

Při používání efavirenzu s ritonavirem 
v nízkých dávkách je nutno zvážit 
možnost zvýšení incidence nežádoucích 
účinků souvisejících s efavirenzem, a to 
v důsledku možných 
farmakodynamických interakcí.

Sachinavir/ritonavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici. Viz také řádek pro ritonavir 
výše. Podávání efavirenzu v kombinaci 
se sachinavirem jako jediným inhibitorem 
proteázy se nedoporučuje.

Antagonisté CCR5
Maravirok/efavirenz
(100 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Maravirok:
AUC

12

: ↓ 45 % (↓ 38 až 

↓ 51)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)

Koncentrace efavirenzu 
nebyly měřeny, není 
očekáván žádný vliv.

Viz Souhrn údajů o přípravku pro léčivý 
přípravek obsahující maravirok.

Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/efavirenz
(400 mg jednotlivá dávka/ - )

Raltegravir:
AUC: ↓ 36 %
C

12

: ↓ 21 %

C

max

: ↓ 36 %

(indukce UGT1A1)

U raltegraviru není úprava dávky 
potřebná.

 

43

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz

Specifické interakční studie 
s efavirenzem a NRTI 
s výjimkou lamivudinu, 
zidovudinu a tenofovir-
disoproxyl

fumarátu nebyly 

provedeny. Klinicky 
významné interakce se 
nepředpokládají, protože 
NRTI se metabolizují jinou 
cestou než efavirenz a není 
pravděpodobné, že by 
soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není nutné dávku upravovat. 

NNRTI/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Jelikož se použití dvou NNRTI z hlediska 
účinnosti a bezpečnosti neprokázalo jako 
přínosné, současné podávání efavirenzu 
a dalšího NNRTI se nedoporučuje.

Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz
(800 mg 3krát denně/600 mg jednou 
denně)

Boceprevir:
AUC: ↔ 19 %*
C

max

: ↔ 8 %

C

min

: ↓ 44 %

Efavirenz:
AUC: ↔ 20 %
C

max

: ↔ 11 %

(indukce CYP3A – účinek 
na boceprevir)
*0-8 hodin
Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤25 %

Minimální plazmatické koncentrace 
bocepreviru byly při současném podávání 
s efavirenzem sníženy.
Klinické důsledky tohoto pozorovaného 
snížení minimálních koncentrací 
bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.

Telaprevir/Efavirenz
(1,125 mg každých 8 h/600 mg jednou 
denně)

Telaprevir (ve vztahu k 750 
mg každých 8 h):
AUC: ↓ 18 % (↓ 8 až ↓ 27)
C

max

: ↓ 14 % (↓ 3 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 25 % (↓ 14 až ↓ 34) 

%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % (↓ 10 až ↓ 26)
C

max

: ↓ 24 % (↓ 15 až ↓ 32)

C

min

: ↓ 10 % (↑ 1 až ↓ 19) %

(indukce CYP3A 
efavirenzem)

Pokud se efavirenz a telaprevir podávají 
současně, musí se telaprevir podávat 
v dávce  1,125 mg každých 8 hodin.

 

44

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Simeprevir/Efavirenz
(150 mg jednou denně /600 mg jednou 
denně)

Simeprevir: 
AUC: ↓ 71 % (↓ 67 až ↓ 74)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 46 až ↓ 56)

C

min

: ↓ 91 % (↓ 88 až ↓ 92)

Efavirenz:
AUC: ↔ 
C

max

: ↔

C

min

: ↔

Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤ 20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤ 25 %
(indukce enzymu CYP3A4)

Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci 
CYP3A4 efavirenzem, k významnému 
poklesu plazmatických koncentrací 
simepreviru, který může mít za následek 
ztrátu terapeutické účinnosti simepreviru. 
Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem se nedoporučuje.

Antibiotika
Azithromycin/efavirenz
(600 mg jediná dávka /400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

Klarithromycin/efavirenz
(500 mg à 12h/400 mg jednou denně)

Klarithromycin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)
C

max: 

↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)

14-hydroxymetabolit 
klarithromycinu:
AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)
C

max

: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19)

(Indukce CYP3A4)
U 46 % neinfikovaných
dobrovolníků, kterým byl 
podán efavirenz a 
klarithromycin vznikla 
vyrážka.

Klinický význam těchto změn 
plazmatických hladin klarithromycinu 
není znám. Je možno zvážit alternativy 
klarithromycinu (např. azithromycin). Pro 
efavirenz není žádná úprava dávky 
potřebná.

Další makrolidová antibiotika (např. 
erythromycin)/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimykobakteriální látky
Rifabutin/efavirenz
(300 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)
C

max

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

C

min

: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1)

(Indukce CYP3A4)

Denní dávku rifabutinu je nutno při 
podávání s efavirenzem zvýšit o50 %. 
Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu 
v režimech, kde je rifabutin podáván 2

nebo 3krát týdně v kombinaci 
s efavirenzem. Klinické účinky této 
úpravy dávky nebyly odpovídajícím 
způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky je 
nutno zvážit individuální snášenlivost a 
virologickou odpověď (viz bod 5.2).

 

45

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Rifampicin/efavirenz
(600 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Efavirenz:
AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)

C

min

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

(indukce CYP3A4 a 
CYP2B6)

Pokud se užívá s rifampicinem u pacientů 
vážících 50 kg nebo více, může zvýšení 
denní dávky efavirenzu na 800 mg 
poskytnout expozici podobnou denní 
dávce 600 mg při použití bez rifampicinu. 
Klinický efekt této úpravy dávky nebyl 
odpovídajícím způsoben vyhodnocen. Při 
úpravě dávky je nutno zvážit individuální 
snášenlivost a virologickou odpověď 
(viz bod 5.2). U rifampicinu není žádná 
úprava dávky potřebná.

Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz
(200 mg à 12h/600 mg jednou denně)

Itrakonazol: 
AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)
C

max

: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)

C

min

: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)

(pokles koncentrací 
itrakonazolu: indukce 
CYP3A4)
Hydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)
C

max

: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)

Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická změna.

Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné 
doporučení ohledně dávky, je nutno zvážit 
alternativní antimykotickou léčbu.

Posakonazol/Efavirenz
--/400 mg jednou denně

Posakonazol:
AUC: ↓ 50 % 

C

max

: ↓ 45 %

(indukce UDP

G)

Současného podávání posakonazolu 
a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud 
prospěch pro pacienta nepřeváží riziko.

 

46

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vorikonazol/efavirenz
(200 mg dvakrát denně/400 mg jednou 
denně)

Vorikonazol/efavirenz
(400 mg dvakrát denně/300 mg jednou 
denně)

Vorikonazol:
AUC: ↓ 77 %
C

max

: ↓ 61 %

Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
C

max

: ↑ 38 %

Vorikonazol:
AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13) 

*

C

max

: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53) *

Efavirenz:
AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29) 

**

C

max

: ↔**

*v porovnání s 200 mg 
dvakrát denně samotným
** v porovnání se 600 mg 
jednou denně samotným
(kompetitivní inhibice 
oxidativního metabolismu)

Při současném podávání efavirenzu 
s vorikonazolem musí být udržovací 
dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg 
dvakrát denně a dávka efavirenzu musí 
být snížena o 50 %, tj. na 300 mg jednou 
denně. Při ukončení léčby vorikonazolem 
musí být obnovena původní dávka 
efavirenzu. 

Flukonazol/efavirenz
(200 mg jednou denně/400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Úprava dávky není nezbytná pro žádný z 
těchto přípravků

Ketokonazol a další imidazolová 
antimykotika

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimalarika
Artemether/lumefantrin/efavirenz
(20/120 mg tableta, 6 dávek po 
4 tabletách více než 3 dny/600 mg 
jednou denně)

Artemether:
AUC: ↓ 51 % 
C

max

: ↓ 21 % 

Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46 %
C

max

: ↓ 38 % 

Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 % 
C

max

: ↔

Efavirenz:
AUC: ↓ 17 %
C

max

: ↔

(indukceCYP3A4)

Jelikož snížené koncentrace artemetheru, 
dihydroartemisininu nebo lumefantrinu 
mohou vést ke snížení účinnosti 
antimalarik, je při současném podávání 
tablet efavirenzu a 
artemetheru/lumefantrinu doporučována 
opatrnost.

Atovachon a proguanil 
hydrochlorid/efavirenz
(250/100 mg jednorázová 
dávka/600 mg jednou denně)

Atovachon:
AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)

C

max

: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)

Proguanil:
AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)

C

max

: ↔

Současnému podávání kombinace 
atovachon/proguanil s efavirenzem je 
nutno se pokud možno vyhnout.

ANTACIDA
Antacidum hydroxid hlinitý-hydroxid 
hořečnatý – simetikon /efavirenz
(30 ml jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)
Famotidin/efavirenz
(40 mg jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)

Ani antacida na bázi 
hydroxidu 
hlinitého/hořečnatého, ani 
famotidin absorpci 
efavirenzu nenarušovaly.

Nepředpokládá se, že by současné 
podávání efavirenzu s léčivými přípravky, 
které upravují žaludeční pH, ovlivňovalo 
absorpci efavirenzu.

 

47

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Lorazepam: 
AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

ANTIKOAGULANCIA
Warfarin/efavirenz
Acenokumarol/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Plazmatické koncentrace a 
účinky warfarinu nebo 
acenokumarolu mohou být 
efavirenzem zvýšeny nebo 
sníženy.

Může být nutné upravit dávku warfarinu 
nebo acenokumarolu.

ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz
(400 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Karbamazepin:
AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

Efavirenz:
AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)

C

min

: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)

(pokles koncentrací 
karbamazepinu: indukce 
CYP3A4; pokles 
koncentrací efavirenzu: 
indukce CYP3A4 a 
CYP2B6) 
AUC, C

max

a C

min

účinného 

epoxidového metabolitu 
karbamazepinu v 
rovnovážném stavu zůstaly 
nezměněny. Současné 
podávání vyšších dávek 
buď efavirenzu nebo 
karbamazepinu nebylo 
studováno.

Nelze dát žádné doporučení ohledně 
dávek. Je nutno zvážit alternativní 
antikonvulzivum. Plazmatické hladiny 
karbamazepinu musí být pravidelně 
sledovány.

Fenytoin, fenobarbital a další 
antikonvulziva, která jsou substráty 
isoenzymů CYP450

Interakce nebyly studovány. 
Při současném podávání s 
efavirenzem je zde 
potenciál pro snížení nebo 
zvýšení plazmatických 
koncentrací fenytoinu, 
fenobarbitalu a dalších 
antikonvulziv, která jsou 
substráty isoenzymů 
CYP450.

Pokud se efavirenz podává současně 
s antikonvulzivem, které je substrátem 
isoenzymů CYP450, je nutno hladiny 
antikonvulziva pravidelně sledovat.

Kyselina valproová/efavirenz
(250 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
efavirenzu. Omezená data 
naznačují, že neexistuje 
žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
kyseliny valproové.

Úprava dávky efavirenzu není nutná. 
Pacienti by měly být sledováni, zda se 
u nich neobjeví záchvaty.

 

48

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vigabatrin/efavirenz
Gabapentin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Klinicky významné 
interakce se neočekávají, 
protože vigabatrin 
a gabapentin se eliminují 
výlučně nezměněny močí 
a není pravděpodobné, že 
by soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty 
s efavirenzem.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Sertralin/efavirenz
(50 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Sertralin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50) 
C

max

: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40) 

C

min

: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

Efavirenz: 
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)

C

min

: ↔ 

(Indukce CYP3A4)

Zvyšování dávky sertralinu se musí řídit 
klinickou odpovědí.
U efavirenzu není žádná úprava dávky 
potřebná.

Paroxetin/efavirenz
(20 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Fluoxetin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Jelikož fluoxetin sdílí s 
paroxetinem podobný 
metabolický profil, tj. silný 
inhibiční účinek na 
CYP2D6, předpokládá se u 
fluoxetinu podobná 
nepřítomnost interakcí.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu
Bupropion/efavirenz
[150 mg jednorázová dávka 
(prodloužené uvolňování)/600 mg 
jednou denně]

Bupropion:
AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62) 

C

max

: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47) 

Hydroxybupropion: 
AUC: ↔

C

max

: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80)

(Indukce CYP2B6)

Zvýšení dávky bupropionu se musí řídit 
klinickou odpovědí, nicméně maximální 
doporučená dávka bupropionu se nesmí 
překročit. U efavirenzu není úprava dávky 
nutná.

ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/efavirenz
(10 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Cetirizin:
AUC: ↔
C

max

: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.
Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

 

49

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Blokátory vápníkového kanálu 
Diltiazem/efavirenz
(240 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79) 
C

max

: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68) 

C

min

: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)

Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84) 
C

max

: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69) 

C

min

: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)
C

max

: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)

C

min

: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

Efavirenz:
AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26)

(Indukce CYP3A4)
Zvýšení 

farmakokinetických 
parametrů efavirenzu se 
nepovažuje za klinicky 
významné.

Úprava dávky diltiazemu se musí řídit 
klinickou odpovědí (viz souhrn údajů 
o přípravku pro diltiazem). U efavirenzu 
není žádná úprava dávky potřebná.

Verapamil, felodipin, nifedipin 
a nikardipin

Interakce nebyly studovány. 
Pokud se efavirenz podává 
současně s blokátorem 
vápníkového kanálu, který 
je substrátem enzymu 
CYP3A4, je zde potenciál 
pro snížení plazmatických 
koncentrací blokátoru 
vápníkového kanálu.

Úprava dávky blokátoru vápníkového 
kanálu se musí řídit klinickou odpovědí 
(viz souhrn údajů o přípravku pro 
blokátor vápníkového kanálu).

HYPOLIPIDEMIKA
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz
(10 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)
C

max

: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)
C

max

: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy: 

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)

Hladiny cholesterolu je nutno pravidelně 
sledovat. Může být nutné upravit dávku 
atorvastatinu (viz souhrn údajů 
o přípravku pro atorvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Pravastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)
C

max

: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku pravastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro pravastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

 

50

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Simvastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)
C

max

: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)

Simvastatinová kyselina:
AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)

C

max

: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78)

(Indukce CYP3A4)

Současné podávání 
efavirenzu s atorvastatinem, 
pravastatinem nebo 
simvastatinem nemělo vliv 
na hodnoty AUC nebo C

max

efavirenzu.

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku simvastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro simvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Rosuvastatin/efavirenz

Interakce nebyla studována.
Rosuvastatin je převážně 
vylučován v nezměněné 
formě stolicí, proto se 
interakce s efavirenzem 
neočekává.

Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná 
úprava dávky.

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální:
Ethinylestradiol+Norgestimát/Efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25)

Norelgestromin (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)
C

max

: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)

Levonorgestrel (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)
C

max

: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)

C

min

: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90)

(indukce metabolismu)
Efavirenz: žádná klinicky 
významná interakce.
Klinický význam těchto 
účinků není znám.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

 

51

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Injekce: 
Depo

medroxyprogesteron-acetát 

(DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. 
jednorázová dávka DMPA)

V 3-měsíční studii lékových 
interakcí nebyly významné 
rozdíly ve 
farmakokinetických 
parametrech MPA mezi 
jedinci, kteří dostali 
antiretrovirální terapii 
obsahující efavirenz, 
a jedinci, kterým nebyla 
antivirotika podávána. 
Podobné výsledky byly 
zjištěny dalšími 
investigátory, avšak 
plazmatické hladiny MPA 
byly ve druhé studii více 
proměnlivé. V obou studiích 
zůstaly plazmatické hladiny 
progesteronu u jedinců 
užívajících efavirenz 
a DMPA nízké v souladu se 
supresí ovulace.

Protože jsou k dispozici pouze omezené 
údaje, musí být kromě hormonálních 
kontraceptiv používána spolehlivá 
bariérová antikoncepční metoda 
(viz bod 4.6).

Implantát: Etonogestrel/efavirenz

Interakce nebyla studována. 
Může se očekávat snížená 
expozice etonogestrelu 
(indukce CYP3A4). 
Vyskytla se ojedinělá 
postmarketingová hlášení 
selhání kontraceptiv 
s etonogestrelem 
u pacientek, kterým byl 
podáván efavirenz.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva metabolizovaná 
CYP3A4 (např. cyklosporin, 
takrolimus, sirolimus)/efavirenz

Interakce nebyly 
studovány. Je možno 
očekávat snížení expozice 
imunopresivu (indukce 
CYP3A4). Neočekává se, 
že tato imunosupresiva 
ovlivňují expozici 
efavirenzu.

Mohou být nutné úpravy dávek 
imunosupresiv. Při zahájení nebo 
ukončení léčby efavirenzem se 
doporučuje pečlivé sledování koncentrací 
imunosupresiva po dobu nejméně 2 týdnů 
(dokud se nedosáhne stalé koncentrace).

 

52

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

OPIOIDY
Methadon/efavirenz
(stabilní udržovací, 35-100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Methadon:
AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)
C

max

: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59)

(Indukce CYP3A4)
Ve studii na uživatelích 
intravenózních drog 
infikovaných HIV vedlo 
současné podávání 
efavirenzu s methadonem 
k poklesu plazmatických 
hladin methadonu 
a k projevům opiátových 
abstinenčních příznaků. 
K úlevě od abstinenčních 
příznaků byla dávka 
methadonu zvýšena 
o střední hodnotu 22 %.

Pacienty je nutno sledovat s ohledem na 
projevy abstinenčních příznaků a jejich 
dávku methadonu je nutno k jejich úlevě 
podle potřeby zvýšit.

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Buprenorfin:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfin:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Žádné klinicky významné 
farmakokinetické interakce.

Navzdory snížení expozice buprenorfinu 
neměl žádný zúčastněný pacient 
abstinenční příznaky. Úprava dávky 
buprenorfinu ani efavirenzu není 
nezbytná, pokud se podávají současně.

a

90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak.

b

95% interval spolehlivosti.

Ostatní interakce: efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky 
na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných 
a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují 
potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní 
spektrometrie.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Mužská a ženská antikoncepce

Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například 
perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického 
poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po 
ukončení léčby efavirenzem. 

Těhotenství 

Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. 
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test
(viz bod 5.3).

 

53

Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně 
meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz
(s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní 
kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir

disoproxylfumarát byly hlášeny dva 

další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad 
neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž 
společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů 
vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených 
efavirenzu v prvním trimestru těhotenství. 

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry 

APR) 

obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru 
vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte 
byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné 
jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními 
kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí 
od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3).

Kojení 

Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučován do lidského mateřského mléka. Informace o účincích 
efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má 
být během léčby efavirenzem přerušeno. Doporučuje se, aby matky infikované virem HIV nekojily za 
žádných okolností, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Účinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých 
bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo 
při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval 
páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval 
spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát 
denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván 
efavirenz nebyly ovlivněny. 

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno 
poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

 

54

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří 
v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo 
NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné 
minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %) 
a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou 
vyrážka a neurologické symptomy (viz bod 4.4). Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po 
zahájení léčby a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly 
hlášeny těžké kožní reakce, jako je Stevens

Johnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické 

nežádoucí účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného 
chování; a záchvaty křečí. 

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen 
v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, 
medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání 102 týdnů), nebo indinavir 
+zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání 76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této 
studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků 

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu 
(dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování 
v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí 
účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po 
uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10); 
časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) nebo velmi 
vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému
méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
časté

hypertriglyceridemie*

méně časté

hypercholesterolemie*

Psychiatrické poruchy
časté

abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*

méně časté

náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, 
halucinace, mánie, paranoia, psychóza

, pokusy o 

sebevraždu, suicidální představy

vzácné

bludy

‡‡

, neuróza

‡‡

, dokonaná sebevražda

‡‡

*

Poruchy nervového systému
časté

poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy

poruchy udržení pozornosti (3,6 %), závratě 
(8,5 %), bolesti hlavy (5,7 %), somnolence 
(2,0 %)*

méně časté

agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace, 
konvulze, abnormální myšlení, třes

Poruchy oka
méně časté

rozmazané vidění

 

55

Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

tinitus

, vertigo

Cévní poruchy
méně časté

návaly horka - zarudnutí

Gastrointestinální poruchy
časté

bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení

méně časté

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, 
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení 
gamaglutamyltransferázy (GGT)*

méně časté

akutní hepatitida

vzácné

selhání jater

‡‡

*

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
velmi časté

vyrážka (11,6 %)*

časté

pruritus

méně časté

erythema multiforme, Stevens-Johnsonův 
syndrom*

vzácné

fotoalergická dermatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

únava

*,

,

‡‡

Podrobnější popis viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků .

Popis vybraných nežádoucích účinků

Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly 

stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n=3 969).

‡‡ 

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických 

hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti 
s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guideline) 
k souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované horní hranice 95% intervalu 
spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických 
hodnoceních (n=3 969).

Vyrážka
V klinických studiích došlo u 26 % pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní 
vyrážky ve srovnání se 17 % pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za 
související s léčbou u 18 % nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než 
1 % pacientů léčených efavirenzem a v 1,7 % případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence 
erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %.

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se 
objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí 
při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, 

 

56

lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných 
antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky 
ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem 
na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných 
v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18 %, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou 
u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích. (Viz bod 4.4.)

Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V 
kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických 
příhod:

Léčebný režim zahrnující 

efavirenz

(n = 1 008)

Kontrolní režim

(n = 635)

– těžká deprese

1,6 %

0,6 %

– suicidální myšlenky

0,6 %

0,3 %

– nefatální pokusy o sebevraždu

0,4 %

0 %

– agresivní chování

0,4 %

0,3 %

– paranoidní reakce

0,4 %

0,3 %

– manické reakce

0,1 %

0 %

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů 
s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3 % 
u manických reakcí, do 2,0 % u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku 
na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu.

Neurologické příznaky
V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: 
závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké 
neurologické příznaky byly zjištěny u 19 % (těžké u 2 %) subjektů ve srovnání s 9,0 %(těžké u 1 %) 
pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 
2 % pacientů léčených efavirenzem. 

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí 
po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický 
příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické 
příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným 
plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje 
snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie 
a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky 
neprokázaly žádný příznivý vliv.

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých 
neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů 
v kontrolním rameni.

Selhání jater 
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů 
selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových 
faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly 
k transplantaci nebo úmrtí.

 

57

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou 
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak 
hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, 
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů
Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí 
(ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1 008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5

8 % po 

dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními 
režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GGT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 
4 % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5–2 % nemocných léčených 
kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po 
dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GGT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem 
indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo 
biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1 008 pacientů, byl u 10 % pacientů 
léčených efavirenzem a u 6 % pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován 
asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický 
význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz 
bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka 
(v klinické studii s 57 dětmi, které užívaly efavirenz po dobu 48 týdnů, byla hlášena u 46 %) a byla 
častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 5,3 % dětí). Před zahájením léčby 
efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky. I když je hlášení neurologických 
nežádoucích účinků u malých dětí obtížné, jsou tyto příznaky u dětí nejspíše méně časté a většinou 
mírné. Ve studii s 57 dětmi se u 3,5 % pacientů objevily neurologické symptomy mírné intenzity, 
převážně závratě. Žádné dítě nemělo závažné symptomy ani nemuselo přerušit léčbu kvůli 
neurologickým symptomům.

 

58

Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C
V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost 
hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky 
proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) 
a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů 
s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13 % 
pacientů léčených efavirenzem a u 7 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT 
na více než pětinásobek ULN došlo u 20%, respektive 7 % pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí 
ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3 % pacientů léčených efavirenzem a 2 % subjektů v 
kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu 
neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně 
monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení 
nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné 
specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že 
by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání. Nenukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy. ATC kód: J05A G03

Mechanismus účinku 

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a 
neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (

, ,  ani ).

Antivirová aktivita 

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90–95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu 
nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 
0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a 
kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 
48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná 
jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k 
nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v 

 

59

pozici 100 (L100I, 17 - 22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 
103 (K103N, 18 - 33násobná rezistence). Vyšší než 100násobná ztráta vnímavosti byla pozorována 
vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo 
k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem 
v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována 
u 90 % pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. 
Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně 
často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči 
efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových léčivých přípravcích, použitých v kombinaci s 
efavirenzem.

Zkřížená rezistence 

Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že 
náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných 
virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich 
zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči 
efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly 
zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči 
NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, 
vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů 
s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) 
v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na 
efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. 
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým 
vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, 
tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm

3

, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo 

NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem 
jsou omezené. 

Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce 
přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené 
počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již 
dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve 
léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně

 dávka indinaviru byla 

1 000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez 
efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly 
použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin. 

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo 
efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1 266 pacientů, u nichž se 
požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. 
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm

3

a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA

činila 60 250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených 
po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 3. V analýze počtů respondérů (jedinec, který 
léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non

completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, 

že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí 

 

60

naměřená hodnota HIV

RNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad 

hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV

RNA vyšší 

než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii 006

Procenta pacientů reagujících na léčbu 

(NC = F

a

HIV-RNA v plazmě

Průměrná změna 

vůči výchozí 

hodnotě počtu

buněk CD4/mm

3

(S.E.M.

c

)

< 400 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

< 50 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

Léčebný 
protokol

n

48 týdnů

48 týdnů

48 týdnů

EFV + 
ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11,3)

IDV + 
ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12,3)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti.

c

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

d

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 
196 pacientů s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost 
odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml 
a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě. 

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 4. Do studie ACTG 364 bylo 
zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo 
zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli 
pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců 
s odpovědí na léčbu byla nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020

Podíl pacientů (NC=F

a

)

HIV RNA v plazmě

Průměrná změna 

výchozí hodnoty 

počtu buněk CD4

Číslo studie/
Léčebné režimy

b

n

%

(95% C.I.

c

)

%

(95% C.I.)

buněk/

mm

3

(S.E.M.

d

)

Studie ACTG 364
48 týdnů

< 500 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+NFV+NRTI

65

70

(59, 82)

---

---

107

(17,9)

EFV+NRTI

65

58

(46, 70)

---

---

114

(21,0)

NFV+NRTI

66

30

(19, 42)

---

---

94

(13,6)

Studie 020
24 týdnů

< 400 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+IDV+NRTI

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9,1)

IDV+NRTI

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.

c

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí.

d

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

---, neprovedeno.

 

61

Pediatrická populace: ACTG 382 je probíhající nekontrolovanou studií u 57 dětských pacientů 
(3 - 16 let), již léčených NRTI, s cílem charakterizovat farmakokinetiku, antivirovou aktivitu a 
bezpečnost efavirenzu v kombinaci s nelfinavirem (20 - 30 mg/kg třikrát denně) a s jedním nebo více 
NRTI. Zahajovací dávka efavirenzu odpovídala dávce 600 mg (upravené podle vypočítané velikosti 
těla na základě hmotnosti). Procento odpovědí, na základě analýzy NC = F procent pacientů 
s hodnotou plazmatické RNA HIV < 400 kopií/ml po 48 týdnech, dosahovalo 60 % (95%, C.I. 47, 72) 
a 53 % (C.I. 40, 66) na základě procenta pacientů s hodnotou plazmatické RNA HIV < 50 kopií/ml. 
Průměrný počet buněk CD4 se ve srovnání s výchozí hodnotou zvýšil o 63 ± 34,5 buněk/mm

3

. Délka 

odpovědi byla obdobná jako u dospělých pacientů.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6 - 9,1 µM byly dosaženy za 5 hodin po podání 
jednorázové perorální dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 
1 600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot C

max

a AUC; toto zvyšování bylo 

méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení 
maximálních plazmatických koncentrací (3 - 5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, 
a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6 - 7 dnů.

U HIV infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot C

max

, C

min

a AUC 

na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 
600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty C

max

12,9 ± 3,7 µM (29 %) [průměr ± S.D. 

(% C.V.)], hodnoty C

min

v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 µM (57 %), a hodnoty AUC byly 

184 ± 73 µM.h (40 %).

U neinfikovaných dospělých dobrovolníků dosahovaly hodnoty C

max 

a AUC 240mg dávky efavirenzu 

perorálního roztoku 78 %, respektive 97 % hodnot měřených, když byl efavirenz podán jako 200mg 
tobolka.

Vliv jídla

Při podání jednorázové dávky 240 mg efavirenzu v perorálním roztoku neinfikovaným dospělým 
dobrovolníkům se podáním jídla s vysokým obsahem tuku v porovnání se stavem nalačno AUC 
zvýšila o 30 % a C

max

o 43 %.

Distribuce 

Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5 - 99,75 %) váže na plazmatické proteiny (převážně na 
albumin). U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podáván v dávce 200 až 600 mg 
jednou denně po dobu minimálně jednoho měsíce, se koncentrace mozkomíšním moku pohybovaly v 
rozmezí od 0,26 do 1,19 % (průměr 0,69 %) odpovídajících plazmatických koncentrací. Tato hodnota 
je přibližně trojnásobkem hodnoty volné (na protein nevázané) frakce efavirenzu v plazmě.

Biotransformace 

Studie provedené u lidí a in vitro studie s použitím humánních jaterních mikrozomů prokázaly, že 
efavirenz je metabolizován převážně systémem cytochromu P450 na hydroxylované metabolity, které 
dále podléhají glukuronidaci. Tyto metabolity nejsou v podstatě účinné proti HIV-1. Studie provedené 
in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izoenzymy odpovědnými za metabolizmus 
efavirenzu, a že efavirenz inhibuje izoenzymy 2C9, 2C19 a 3A4 systému cytochromu P450. V in vitro
studiích efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze při koncentracích 
značně vyšších, než jsou hodnoty dosahované v klinické praxi.

Plazmatická hladina efavirenzu může být zvýšena u pacientů s homozygotní G516T genetickou 
variantou izoenzymu CYP2B6. Klinické důsledky tohoto spojení nejsou známy, nicméně možnost 

 

62

zvýšeného výskytu a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s podáváním efavirenzu se nemůže 
vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 a CYP2B6, výsledkem je indukce vlastního 
metabolizmu, která může být u některých pacientů klinicky významná. U neinfikovaných 
dobrovolníků vedlo podávání dávek 200 - 400 mg denně po dobu 10 dní k nižší než předpokládané 
akumulaci (nižší o 22 - 42 %) a ke kratšímu terminálnímu poločasu v porovnání s jednorázově 
podanou dávkou (viz dále). Rovněž bylo prokázáno, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice 
raltegraviru (což je substrát UGT1A1) jsou za přítomnosti efavirenzu sníženy (viz bod 4.5, Tabulka 2).
I když in vitro údaje naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdná 
hlášení jak o zvýšení, tak o snížení expozic substrátům těchto enzymů, pokud se in vivo podávají spolu 
s efavirenzem. Čistý výsledek současného podávání není jasný.

Eliminace 

Efavirenz má poměrně dlouhý terminální poločas vylučování nejméně 52 hodin po jednorázové dávce 
a 40 - 55 hodin po opakovaných dávkách. Přibližně 14 - 34 % radioaktivně značené dávky efavirenzu 
bylo zachyceno v moči a méně než 1 % dávky se vyloučilo močí ve formě nezměněného efavirenzu.

Porucha funkce jater

Ve studii s jedinou dávkou byl u jediného pacienta s těžkou poruchou funkce jater (třída C 
Child

Pughovy stupnice) zdvojnásoben biologický poločas, což ukazuje na potenciál pro mnohem 

větší stupeň akumulace. Studie s opakovanými dávkami žádný účinek na farmakokinetiku efavirenzu 
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child

Pughovy stupnice) v porovnání s kontrolami 

neprokázala. K určení, zda středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (třída B nebo C 
Child

Pughovy stupnice) ovlivňuje farmakokinetiku efavirenzu, není k dispozici dostatek údajů.

Pohlaví, rasa, starší jedinci

I když omezené množství dat naznačuje možnost zvýšené expozice efavirenzu u žen, stejně jako u 
pacientů z Asie a Tichomoří, nezdá se, že by efavirenz snášeli hůře. Farmakokinetické studie 
u starších osob nebyly provedeny.

Pediatrická populace

49 pediatrickým pacientům byl ve formě tvrdých tobolek podáván efavirenz v dávce odpovídající 
600 mg (dávka byla upravena podle vypočítané velikosti těla na základě hmotnosti). Farmakokinetika 
efavirenzu u pediatrických pacientů byla podobná farmakokinetice u dospělých osob. Hodnota C

max

rovnovážném stavu bya 14,1

M, hodnota C

min

v rovnovážném stavu byla 5,6

M a AUC byla 

216

M·h. U 17 pediatrických pacientů léčených hodnoceným perorálním roztokem podobným 

komerční formulaci upraveným na základě velikosti těla tak, aby odpovídala dávce pro dospělé v 
tobolce ve výši 600 mg byla C

max

v rovnovážném stavu 11,8

M, C

min

v rovnovážném stavu byla 

5.2

M a AUC byla 188 M·h. U podskupiny 6 dětí ve věku 3 až 5, které dodržovaly lékový režim, 

byla střední hodnota AUC 147

M·h, což bylo o 23 % níže, než se očekávalo. Proto dávkovací 

doporučení v tabulce 1 zahrnují u těchto malých dětí vyšší dávku efavirenzu v perorálním roztoku.

 

63

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích genotoxicity nebyl efavirenz mutagenní ani klastogenní.

U potkanů indukoval efavirenz resorpci plodů. U 3 ze 20 plodů/novorozených mláďat samic makaků 
Cynomolgus, jimž byly podávány dávky zajišťující plazmatické koncentrace efavirenzu podobné 
hodnotám pozorovaným u lidí, byly zjištěny malformace. U jednoho plodu byla zjištěna anencefalie 
a unilaterální anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u druhého plodu se vyskytla mikrooftalmie 
a u třetího plodu došlo k rozštěpu patra. U potkanů ani králíků, jimž byl aplikován efavirenz, žádné 
malformace pozorovány nebyly.

Biliární hyperplazie byla zjištěna u makaků, jimž byl efavirenz aplikován po dobu jednoho roku a déle 
v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvojnásobně vyšším než u osob užívajících 
doporučenou dávku. Po vysazení dávek došlo k regresi této biliární hyperplázie. U potkanů byla 
pozorována biliární fibróza. U některých opic, které dostávaly efavirenz po dobu jednoho roku a déle 
v dávkách, po nichž byly hodnoty AUC v plazmě 4 až 13krát vyšší než u osob, jimž se podávala 
doporučená dávka, byly pozorovány nesetrvalé křeče (viz body 4.4 a 4.8).

Studie  karcinogenity  prokázaly  zvýšenou  incidenci  jaterních  a  plicních  nádorů  u  myších  samiček, 
ne však u samečků. Mechanizmus vzniku nádorů a případný význam u člověka nejsou známy.

Studie karcinogenity u myších samečků a samečků a samiček krys byly negativní. I když není 
karcinogenní potenciál u člověka znám, tyto údaje naznačují, že klinický přínos efavirenzu převažuje 
nad potenciálním rizikem karcinogenity pro člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Střední nasycené triacylglyceroly
Kyselina benzoová (E210)
Jahodové/mátové aroma

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

Po prvním otevření: 1 měsíc.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní 
uzávěr) obsahující 180 ml perorálního roztoku. Součástí balení je ústní stříkačka s nasazovacím 
adaptérem do hrdla lahvičky.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

 

64

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/111/005 – lahvička

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. května 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

 

65

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

STOCRIN 600 mg potahované tablety
STOCRIN 50 mg potahované tablety
STOCRIN 200 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

STOCRIN 600 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 249,6 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

STOCRIN 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

STOCRIN 200 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 83,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

STOCRIN 600 mg potahované tablety
Tmavě žlutá, ve tvaru tobolky, s vyraženým označením „225“ na jedné straně.

STOCRIN 50 mg potahované tablety
Žlutá, kulatá, s vyraženým označením „113“ na jedné straně.

STOCRIN 200 mg potahované tablety
Žlutá, kulatá, s vyraženým označením „223“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek STOCRIN je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, mladistvých a dětí 
ve věku 3 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek STOCRIN dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění 
HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm

3

nebo po selhání léčebných režimů 

využívajících inhibitory proteázy (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, 
není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie 
založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit přípravek STOCRIN.

 

66

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním 
(viz bod 4.8).

Dospělí
Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových 
analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 
600 mg per os jednou denně.

Úprava dávky
Pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se musí snížit o 50 %, t.j. na 300 mg jednou denně. 
Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz 
bod 4.5).

Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno 
zvážit zvýšení dávky efavirenzu na 800 mg/den (viz bod 4.5).

Děti a dospívající (3 až 17 let)
Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s PI a/nebo NRTI u pacientů ve věku mezi 3 a 17 roky je 
uvedena v tabulce 1. Tablety efavirenzu se smí podávat pouze dětem, které dokáží tablety spolehlivě 
spolknout. 

Tabulka 1
Pediatrická dávka podávaná jednou denně*

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka efavirenzu (mg)

13 až < 15

200

15 až < 20

250

20 až < 25

300

25 až < 32,5

350

32,5 až < 40

400

 40

600

* K dispozici jsou potahované tablety efavirenzu 50 mg, 200 mg a 600 mg 

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla u pacientů s nedostatečností ledvin hodnocena; nicméně do moči 
se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže vliv poruchy funkce ledvin na 
eliminaci efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

 

67

Pacienti s mírnou poruchou jater mohou být léčeni běžně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti 
musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky závislé na dávce, zvláště 
neurologické příznaky (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost efavirenzu u dětí mladších 3 let nebo s tělesnou hmotností do 13 kg dosud 
nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale doporučení 
ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání

Doporučuje se užívat přípravek STOCRIN nalačno. Zvýšené koncentrace efavirenzu pozorované 
následně po podání přípravku STOCRIN spolu s jídlem mohou vést ke zvýšení četnosti nežádoucích 
účinků (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v 
bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, 
bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a 
methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu 
a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního 
rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených 

plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další 
přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Pokud se efavirenz podává jako monoterapie, dochází 
rychle ke vzniku rezistence viru. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových 
přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence 
viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin 
a tenofovir

disoproxylfumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například 

s rifampicinem).

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s efavirenzem se lékař musí seznámit s příslušným 
Souhrnem údajů o přípravku.

Ačkoli bylo u efektivní virové suprese antiretrovirovou terapií prokázáno postupné snížení rizika 
sexuálního přenosu, reziduální riziko nemůže být vyloučeno. Měla by být přijata opatření k zabránění 
přenosu v souladu s národními pokyny.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý 
antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových 
léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit 
současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné 

 

68

nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce 
rezistentních virů.

Vyrážka

V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle 
při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může 
zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou 
deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1 % nemocných léčených efavirenzem. 
Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1 %. 
U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo 
horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také 
zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů 
(viz bod 4.8).

Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou 
omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI 
měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens

Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy 

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko 
těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami 
v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení 
přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech a chování 
připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako 
těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda 
mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika 
pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy 

Symptomy včetně 

 ne však pouze  závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ 

snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali 
efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat 
během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno 
informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie 
zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických 
symptomů.

Záchvaty 

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy
záchvatů. U pacientů, kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně 
metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně 
monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické 
koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). 
Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaterní příhody

U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po 
uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí 
jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitorování jaterních enzymů.

Vliv jídla

 

69

Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke 
zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat efavirenz nalačno, nejlépe 
před spaním.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy 
nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika 
prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, 
generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis 
jiroveci 
(dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a 
v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt 
autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla 
velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.  

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza 

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny 
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici (CART). 
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost 
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní onemocnění 
Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u 
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek 
údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k 
extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným 
klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu 
nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda 
u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. 
Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy 
(viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost 
efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou 
antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních 
nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají 
během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být 
sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního 
onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice 
normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním 
rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení 
léčby (viz bod 4.8).

 

70

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované 
s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se 
s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

Renální insuficience
Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné 
podobě se však močí vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální 
funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné 
zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně 
sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti
V klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda 
starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace
Efavirenz nebyl zkoušen u dětí ve věku do 3 let nebo s tělesnou hmotností pod 13 kg. Z tohoto důvodu 
se nemá efavirenz podávat dětem mladším 3 let.

Vyrážka byla hlášená u 26 z 57 dětí (46 %), léčených efavirenzem po dobu 48 týdnů, přičemž u tří 
pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe 
vhodnými antihistaminiky.

Laktóza 

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo 
malabsorpcí glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Jedinci s těmito poruchami 
mohou užívat perorální roztok efavirenzu, který laktózu neobsahuje.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty 
těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. 
In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat 
expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná 
opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze 
rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů 
není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo 
potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. 
Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které 
indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání 
třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného podávání

Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, 
triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, 
ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život 
ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

 

71

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky 
tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním 
třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních 
proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte 
virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení 
třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky 
tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory 
proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno 
symbolem “↑”, pokles symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “
à 8h” respektive “ à 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti 
uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není 
uvedeno jinak. 

Tabulka 2: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10)
C

max

: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)

C

min

: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51)

Současné podávání efavirenzu 
s atazanavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje. Jestliže je současné 
podávání atazanaviru s NNRTI nutné, 
může být zváženo zvýšení dávky 
atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 
200 mg v kombinaci s efavirenzem za 
důkladného klinického sledování.

Atazanavir/ ritonavir/efavirenz
(400 mg jednou denně/200 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně, všechny 
podávané s jídlem)

Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26)
C

max

: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až 

↑ 49)
(indukce CYP3A4).
* Pokud se srovnává 
s atazanavirem 
300 mg/ritonavirem 100 mg 
jednou denně večer bez 
efavirenzu. Toto snížení 
C

min

atazanaviru může mít 

negativní vliv na účinnost 
atazanaviru.
** na základě historického 
srovnání

 

72

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg dvakrát denně*/100 mg 
dvakrát denně/600 mg jednou denně)

*nižší než doporučená dávka, podobná 
zjištění se očekávají při doporučených 
dávkách

Darunavir:
AUC : ↓ 13 %
C

min

: ↓ 31 %

C

max

: ↓ 15 %

(indukce CYP3A4)
Efavirenz:
AUC : ↑ 21 %
C

min

: ↑ 17 %

C

max

: ↑ 15 %

(indukce CYP3A4)

Efavirenz v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg 
jednou denně může vést k suboptimální 
C

min

darunaviru. Pokud se efavirenz má 

použít v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem, musí se použít 
dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 
600/100 mg dvakrát denně. Tato 
kombinace by se měla podávat s 
opatrností.
Viz také ritonavir níže.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná. Viz také 
řádek pro ritonavir níže.

Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

Fosamprenavir/sachinavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

Nedoporučuje se, protože se očekává, že 
expozice oběma inhibitorům proteázy 
bude významně snížena.

Indinavir/efavirenz
(800 mg à 8h/200 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC : ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)
C

min

: ↓ 40 %

Podobné snížení expozic 
indinaviru bylo pozorováno, 
pokud se podávalo 
1 000 mg indinaviru à 8h 
s 600 mg efavirenzu denně.
(CYP3A4 indukce) 
Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Zatímco klinický význam snížených 
koncentrací indinaviru nebyl dosud 
stanoven, je nutno při volbě režimu 
zahrnujícího jak efavirenz, tak indinavir 
brát v potaz rozsah pozorovaných 
farmakokinetických interakcí.

Při podávání s indinavirem nebo 
kombinací indinavir/ritonavir není žádná 
úprava dávky efavirenzu nezbytná.

Viz také ritonavir o řádek níže.

 

73

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát 
denně/600 mg jednou denně)

Indinavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až 
↓ 32)

b

C

max

: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)

b

C

min

: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)

b

Efavirenz:
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.
Střední geometrická 
hodnota C

min

indinaviru 

(0,33 mg/l) při podávání 
s ritonavirem a efavirenzem 
byla vyšší než střední 
historická C

min

(0,15 mg/l) 

při podávání indinaviru 
samotného v dávce 800 mg 
à 8h. U pacientů 
infikovaných HIV-1 (n = 6) 
byly farmakokinetiky 
indinaviru a efavirenzu 
obecně porovnatelné 
s farmakokinetikami 
zjištěnými u neinfikovaných 
dobrovolníků.

Lopinavir/ritonavir měkké tobolky 
nebo perorální roztok/efavirenz

Lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz

(400/100 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

(500/125 mg dvakrát denně/600 mg 
jednou denně)

Podstatný pokles expozice 
lopinaviru.

Koncentrace lopinaviru: 
↓ 30-40 %

Koncentrace lopinaviru: 
podobné jako 
u lopinaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně 
bez efavirenzu.

V případě podávání spolu s efavirenzem 
je nutno zvážit zvýšení dávek kombinace 
lopinavir/ritonavir v měkkých tobolkách 
nebo v perorálním roztoku o 33 % 
(4 tobolky/~6,5 ml dvakrát denně místo 
3 tobolek/5 ml dvakrát denně). Je třeba 
opatrnosti, protože tato úprava dávky 
nemusí být u některých pacientů 
dostačující. Dávka tablet 
lopinaviru/ritonaviru by měla být zvýšena 
na 500/125 mg dvakrát denně, pokud se 
podává s efavirenzem 600 mg jednou 
denně.
Viz také řádek pro ritonavir uvedený dále.

Nelfinavir/efavirenz
(750 mg à 8h/600 mg jednou denně)

Nelfinavir:
AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33)

Tato kombinace byla 
obecně dobře snášena.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

 

74

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Ritonavir/efavirenz
(500 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Ritonavir:
Ranní AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až 
↑ 33)
Večerní AUC: ↔
Ranní C

max

: ↑ 24 % (↑ 12 až 

↑ 38)
Večerní C

max

: ↔

Ranní C

min

: ↑ 42 % (↑ 9 až 

↑ 86)

Večerní C

min

: ↑ 24 % (↑ 3 až 

↑ 50)

b

Efavirenz:
AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)
C

max

: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)

b

(inhibice oxidačního 
metabolismu 
zprostředkovaného CYP)
Pokud byl efavirenz 
podáván s ritonavirem v 
dávce 500 nebo 600 mg 
dvakrát denně, nebyla tato 
kombinace dobře snášena 
(vyskytlo se například 
točení hlavy, nauzea, 
parestézie a zvýšení 
jaterních enzymů). 
O snášenlivosti efavirenzu 
v kombinaci s ritonavirem 
v nízkých dávkách (100 mg, 
jednou nebo dvakrát denně) 
není k dispozici dostatek 
údajů.

Při používání efavirenzu s ritonavirem 
v nízkých dávkách je nutno zvážit 
možnost zvýšení incidence nežádoucích 
účinků souvisejících s efavirenzem, a to 
v důsledku možných 
farmakodynamických interakcí.

Sachinavir/ritonavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici. Viz také řádek pro ritonavir 
výše. Podávání efavirenzu v kombinaci 
se sachinavirem jako jediným inhibitorem 
proteázy se nedoporučuje.

Antagonisté CCR5
Maravirok/efavirenz
(100 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Maravirok:
AUC

12

: ↓ 45 % (↓ 38 až 

↓ 51)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)

Koncentrace efavirenzu 
nebyly měřeny, není 
očekáván žádný vliv.

Viz Souhrn údajů o přípravku pro léčivý 
přípravek obsahující maravirok.

Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/efavirenz
(400 mg jednotlivá dávka/ - )

Raltegravir:
AUC: ↓ 36 %
C

12

: ↓ 21 %

C

max

: ↓ 36 %

(indukce UGT1A1)

U raltegraviru není úprava dávky 
potřebná.

 

75

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz

Specifické interakční studie 
s efavirenzem a NRTI 
s výjimkou lamivudinu, 
zidovudinu a tenofovir-
disoproxyl

fumarátu nebyly 

provedeny. Klinicky 
významné interakce se 
nepředpokládají, protože 
NRTI se metabolizují jinou 
cestou než efavirenz a není 
pravděpodobné, že by 
soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není nutné dávku upravovat. 

NNRTI/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Jelikož se použití dvou NNRTI z hlediska 
účinnosti a bezpečnosti neprokázalo jako 
přínosné, současné podávání efavirenzu 
a dalšího NNRTI se nedoporučuje.

Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz
(800 mg 3krát denně/600 mg jednou 
denně)

Boceprevir:
AUC: ↔ 19 %*
C

max

: ↔ 8 %

C

min

: ↓ 44 %

Efavirenz:
AUC: ↔ 20 %
C

max

: ↔ 11 %

(indukce CYP3A – účinek 
na boceprevir)
*0-8 hodin
Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤25 %

Minimální plazmatické koncentrace 
bocepreviru byly při současném podávání 
s efavirenzem sníženy.
Klinické důsledky tohoto pozorovaného 
snížení minimálních koncentrací 
bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.

Telaprevir/Efavirenz
(1,125 mg každých 8 h/600 mg jednou 
denně)

Telaprevir (ve vztahu k 750 
mg každých 8 h):
AUC: ↓ 18 % (↓ 8 až ↓ 27)
C

max

: ↓ 14 % (↓ 3 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 25 % (↓ 14 až ↓ 34) 

%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % (↓ 10 až ↓ 26)
C

max

: ↓ 24 % (↓ 15 až ↓ 32)

C

min

: ↓ 10 % (↑ 1 až ↓ 19) %

(indukce CYP3A 
efavirenzem)

Pokud se efavirenz a telaprevir podávají 
současně, musí se telaprevir podávat 
v dávce  1,125 mg každých 8 hodin.

 

76

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Simeprevir/Efavirenz
(150 mg jednou denně /600 mg jednou 
denně)

Simeprevir: 
AUC: ↓ 71 % (↓ 67 až ↓ 74)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 46 až ↓ 56)

C

min

: ↓ 91 % (↓ 88 až ↓ 92)

Efavirenz:
AUC: ↔ 
C

max

: ↔

C

min

: ↔

Žádný účinek (↔) se rovná 
poklesu střední hodnoty 
odhadu  o ≤ 20 % nebo 
zvýšení střední hodnoty 
odhadu o ≤ 25 %
(indukce enzymu CYP3A4)

Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci 
CYP3A4 efavirenzem, k významnému 
poklesu plazmatických koncentrací 
simepreviru, který může mít za následek 
ztrátu terapeutické účinnosti simepreviru. 
Současné podávání simepreviru 
s efavirenzem se nedoporučuje.

Antibiotika
Azithromycin/efavirenz
(600 mg jediná dávka /400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčivých přípravků není 
úprava dávky potřebná.

Klarithromycin/efavirenz
(500 mg à 12h/400 mg jednou denně)

Klarithromycin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)
C

max: 

↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)

14-hydroxymetabolit 
klarithromycinu:
AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)
C

max

: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19)

(Indukce CYP3A4)
U 46 % neinfikovaných 
dobrovolníků, kterým byl 
podán efavirenz a 
klarithromycin vznikla 
vyrážka.

Klinický význam těchto změn 
plazmatických hladin klarithromycinu 
není znám. Je možno zvážit alternativy 
klarithromycinu (např. azithromycin). Pro 
efavirenz není žádná úprava dávky 
potřebná.

Další makrolidová antibiotika (např. 
erythromycin)/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimykobakteriální látky
Rifabutin/efavirenz
(300 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)
C

max

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

C

min

: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

Efavirenz:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1)

(Indukce CYP3A4)

Denní dávku rifabutinu je nutno při 
podávání s efavirenzem zvýšit o50 %. 
Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu 
v režimech, kde je rifabutin podáván 2

nebo 3krát týdně v kombinaci 
s efavirenzem. Klinické účinky této 
úpravy dávky nebyly odpovídajícím 
způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky je 
nutno zvážit individuální snášenlivost a 
virologickou odpověď (viz bod 5.2).

 

77

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Rifampicin/efavirenz
(600 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Efavirenz:
AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)

C

min

: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

(indukce CYP3A4 a 
CYP2B6)

Pokud se užívá s rifampicinem u pacientů 
vážících 50 kg nebo více, může zvýšení 
denní dávky efavirenzu na 800 mg 
poskytnout expozici podobnou denní 
dávce 600 mg při použití bez rifampicinu. 
Klinický efekt této úpravy dávky nebyl 
odpovídajícím způsoben vyhodnocen. Při 
úpravě dávky je nutno zvážit individuální 
snášenlivost a virologickou odpověď 
(viz bod 5.2). U rifampicinu není žádná 
úprava dávky potřebná.

Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz
(200 mg à 12h/600 mg jednou denně)

Itrakonazol: 
AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)
C

max

: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)

C

min

: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)

(pokles koncentrací 
itrakonazolu: indukce 
CYP3A4)
Hydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)
C

max

: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)

Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická změna.

Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné 
doporučení ohledně dávky, je nutno zvážit 
alternativní antimykotickou léčbu.

Posakonazol/Efavirenz
--/400 mg jednou denně

Posakonazol:
AUC: ↓ 50 % 

C

max

: ↓ 45 %

(indukce UDP

G)

Současného podávání posakonazolu 
a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud 
prospěch pro pacienta nepřeváží riziko.

 

78

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vorikonazol/efavirenz
(200 mg dvakrát denně/400 mg jednou 
denně)

Vorikonazol/efavirenz
(400 mg dvakrát denně/300 mg jednou 
denně)

Vorikonazol:
AUC: ↓ 77 %
C

max

: ↓ 61 %

Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
C

max

: ↑ 38 %

Vorikonazol:
AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13) 

*

C

max

: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53) *

Efavirenz:
AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29) 

**

C

max

: ↔**

*v porovnání s 200 mg 
dvakrát denně samotným
** v porovnání se 600 mg 
jednou denně samotným
(kompetitivní inhibice 
oxidativního metabolismu)

Při současném podávání efavirenzu 
s vorikonazolem musí být udržovací 
dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg 
dvakrát denně a dávka efavirenzu musí 
být snížena o 50 %, tj. na 300 mg jednou 
denně. Při ukončení léčby vorikonazolem 
musí být obnovena původní dávka
efavirenzu. 

Flukonazol/efavirenz
(200 mg jednou denně/400 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

Úprava dávky není nezbytná pro žádný z 
těchto přípravků

Ketokonazol a další imidazolová 
antimykotika

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky nejsou 
k dispozici.

Antimalarika
Artemether/lumefantrin/efavirenz
(20/120 mg tableta, 6 dávek po 
4 tabletách více než 3 dny/600 mg 
jednou denně)

Artemether:
AUC: ↓ 51 % 
C

max

: ↓ 21 % 

Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46 %
C

max

: ↓ 38 % 

Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 % 
C

max

: ↔

Efavirenz:
AUC: ↓ 17 %
C

max

: ↔

(indukceCYP3A4)

Jelikož snížené koncentrace artemetheru, 
dihydroartemisininu nebo lumefantrinu 
mohou vést ke snížení účinnosti 
antimalarik, je při současném podávání 
tablet efavirenzu a
artemetheru/lumefantrinu doporučována 
opatrnost.

Atovachon a proguanil 
hydrochlorid/efavirenz
(250/100 mg jednorázová 
dávka/600 mg jednou denně)

Atovachon:
AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)

C

max

: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)

Proguanil:
AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)

C

max

: ↔

Současnému podávání kombinace 
atovachon/proguanil s efavirenzem je 
nutno se pokud možno vyhnout.

ANTACIDA
Antacidum hydroxid hlinitý-hydroxid 
hořečnatý – simetikon /efavirenz
(30 ml jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)
Famotidin/efavirenz
(40 mg jednotlivá dávka/400 mg 
jednotlivá dávka)

Ani antacida na bázi 
hydroxidu 
hlinitého/hořečnatého, ani 
famotidin absorpci 
efavirenzu nenarušovaly.

Nepředpokládá se, že by současné 
podávání efavirenzu s léčivými přípravky, 
které upravují žaludeční pH, ovlivňovalo 
absorpci efavirenzu.

 

79

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Lorazepam: 
AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

ANTIKOAGULANCIA
Warfarin/efavirenz
Acenokumarol/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Plazmatické koncentrace a 
účinky warfarinu nebo 
acenokumarolu mohou být 
efavirenzem zvýšeny nebo 
sníženy.

Může být nutné upravit dávku warfarinu 
nebo acenokumarolu.

ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz
(400 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Karbamazepin:
AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)

C

min

: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

Efavirenz:
AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)

C

min

: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)

(pokles koncentrací 
karbamazepinu: indukce 
CYP3A4; pokles 
koncentrací efavirenzu: 
indukce CYP3A4 a 
CYP2B6) 
AUC, C

max

a C

min

účinného 

epoxidového metabolitu 
karbamazepinu v 
rovnovážném stavu zůstaly 
nezměněny. Současné 
podávání vyšších dávek 
buď efavirenzu nebo 
karbamazepinu nebylo 
studováno.

Nelze dát žádné doporučení ohledně 
dávek. Je nutno zvážit alternativní 
antikonvulzivum. Plazmatické hladiny 
karbamazepinu musí být pravidelně 
sledovány.

Fenytoin, fenobarbital a další 
antikonvulziva, která jsou substráty 
isoenzymů CYP450

Interakce nebyly studovány. 
Při současném podávání s 
efavirenzem je zde 
potenciál pro snížení nebo 
zvýšení plazmatických 
koncentrací fenytoinu, 
fenobarbitalu a dalších 
antikonvulziv, která jsou 
substráty isoenzymů 
CYP450.

Pokud se efavirenz podává současně 
s antikonvulzivem, které je substrátem 
isoenzymů CYP450, je nutno hladiny 
antikonvulziva pravidelně sledovat.

Kyselina valproová/efavirenz
(250 mg dvakrát denně/600 mg jednou 
denně)

Žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
efavirenzu. Omezená data 
naznačují, že neexistuje 
žádný klinicky významný 
vliv na farmakokinetiku 
kyseliny valproové.

Úprava dávky efavirenzu není nutná. 
Pacienti by měly být sledováni, zda se 
u nich neobjeví záchvaty.

 

80

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Vigabatrin/efavirenz
Gabapentin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Klinicky významné 
interakce se neočekávají, 
protože vigabatrin 
a gabapentin se eliminují 
výlučně nezměněny močí 
a není pravděpodobné, že 
by soutěžily o stejné 
metabolické enzymy 
a eliminační cesty 
s efavirenzem.

U žádného z těchto léčivých přípravků 
není úprava dávky nezbytná.

ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Sertralin/efavirenz
(50 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Sertralin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50) 
C

max

: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40) 

C

min

: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

Efavirenz: 
AUC: ↔
C

max

: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)

C

min

: ↔ 

(Indukce CYP3A4)

Zvyšování dávky sertralinu se musí řídit 
klinickou odpovědí.
U efavirenzu není žádná úprava dávky 
potřebná.

Paroxetin/efavirenz
(20 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Fluoxetin/efavirenz

Interakce nebyly studovány. 
Jelikož fluoxetin sdílí s 
paroxetinem podobný 
metabolický profil, tj. silný 
inhibiční účinek na 
CYP2D6, předpokládá se u 
fluoxetinu podobná 
nepřítomnost interakcí.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu
Bupropion/efavirenz
[150 mg jednorázová dávka 
(prodloužené uvolňování)/600 mg 
jednou denně]

Bupropion:
AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62) 

C

max

: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47) 

Hydroxybupropion: 
AUC: ↔

C

max

: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80)

(Indukce CYP2B6)

Zvýšení dávky bupropionu se musí řídit 
klinickou odpovědí, nicméně maximální 
doporučená dávka bupropionu se nesmí 
překročit. U efavirenzu není úprava dávky 
nutná.

ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/efavirenz
(10 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou 
denně)

Cetirizin:
AUC: ↔
C

max

: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30)

Tyto změny se nepovažují 
za klinicky významné.
Efavirenz: 
Žádná klinicky významná 
farmakokinetická interakce.

U žádného z léčiv není úprava dávky 
potřebná.

 

81

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Blokátory vápníkového kanálu 
Diltiazem/efavirenz
(240 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79) 
C

max

: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68) 

C

min

: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)

Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84) 
C

max

: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69) 

C

min

: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)
C

max

: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)

C

min

: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

Efavirenz:
AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)
C

max

: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)

C

min

: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26)

(Indukce CYP3A4)
Zvýšení 

farmakokinetických 
parametrů efavirenzu se 
nepovažuje za klinicky 
významné.

Úprava dávky diltiazemu se musí řídit 
klinickou odpovědí (viz souhrn údajů 
o přípravku pro diltiazem). U efavirenzu 
není žádná úprava dávky potřebná.

Verapamil, felodipin, nifedipin 
a nikardipin

Interakce nebyly studovány. 
Pokud se efavirenz podává 
současně s blokátorem 
vápníkového kanálu, který 
je substrátem enzymu 
CYP3A4, je zde potenciál 
pro snížení plazmatických 
koncentrací blokátoru 
vápníkového kanálu.

Úprava dávky blokátoru vápníkového 
kanálu se musí řídit klinickou odpovědí 
(viz souhrn údajů o přípravku pro 
blokátor vápníkového kanálu).

HYPOLIPIDEMIKA
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz
(10 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)
C

max

: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)
C

max

: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)
C

max

: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy: 

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)
C

max

: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)

Hladiny cholesterolu je nutno pravidelně 
sledovat. Může být nutné upravit dávku 
atorvastatinu (viz souhrn údajů 
o přípravku pro atorvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Pravastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)
C

max

: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku pravastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro pravastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

 

82

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Simvastatin/efavirenz
(40 mg jednou denně/600 mg jednou 
denně)

Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)
C

max

: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)

Simvastatinová kyselina:
AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)
C

max

: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Celkové účinné inhibitory 

HMG Co-A reduktázy:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)

C

max

: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78)

(Indukce CYP3A4)

Současné podávání 
efavirenzu s atorvastatinem, 
pravastatinem nebo 
simvastatinem nemělo vliv 
na hodnoty AUC nebo C

max

efavirenzu.

Hladiny cholesterolu by měly být 
pravidelně sledovány. Může být nutné 
upravit dávku simvastatinu (viz Souhrn 
údajů o přípravku pro simvastatin). Dávku 
efavirenzu není nutné upravovat.

Rosuvastatin/efavirenz

Interakce nebyla studována.
Rosuvastatin je převážně 
vylučován v nezměněné 
formě stolicí, proto se 
interakce s efavirenzem 
neočekává.

Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná 
úprava dávky.

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální:
Ethinylestradiol+Norgestimát/Efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
C

max

: ↔

C

min

: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25)

Norelgestromin (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)
C

max

: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)

C

min

: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)

Levonorgestrel (aktivní 
metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)
C

max

: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)

C

min

: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90)

(indukce metabolismu)
Efavirenz: žádná klinicky 
významná interakce.
Klinický význam těchto 
účinků není znám.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

 

83

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

Injekce: 
Depo

medroxyprogesteron-acetát 

(DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. 
jednorázová dávka DMPA)

V 3-měsíční studii lékových 
interakcí nebyly významné 
rozdíly ve 
farmakokinetických 
parametrech MPA mezi 
jedinci, kteří dostali 
antiretrovirální terapii 
obsahující efavirenz, 
a jedinci, kterým nebyla 
antivirotika podávána. 
Podobné výsledky byly 
zjištěny dalšími 
investigátory, avšak 
plazmatické hladiny MPA 
byly ve druhé studii více 
proměnlivé. V obou studiích 
zůstaly plazmatické hladiny 
progesteronu u jedinců 
užívajících efavirenz 
a DMPA nízké v souladu se 
supresí ovulace.

Protože jsou k dispozici pouze omezené 
údaje, musí být kromě hormonálních 
kontraceptiv používána spolehlivá 
bariérová antikoncepční metoda 
(viz bod 4.6).

Implantát: Etonogestrel/efavirenz

Interakce nebyla studována. 
Může se očekávat snížená 
expozice etonogestrelu 
(indukce CYP3A4). 
Vyskytla se ojedinělá 
postmarketingová hlášení 
selhání kontraceptiv 
s etonogestrelem 
u pacientek, kterým byl 
podáván efavirenz.

Vedle hormonálních kontraceptiv musí 
být používána spolehlivá bariérová 
antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva metabolizovaná 
CYP3A4 (např. cyklosporin, 
takrolimus, sirolimus)/efavirenz

Interakce nebyly 
studovány. Je možno 
očekávat snížení expozice 
imunopresivu (indukce 
CYP3A4). Neočekává se, 
že tato imunosupresiva 
ovlivňují expozici 
efavirenzu.

Mohou být nutné úpravy dávek 
imunosupresiv. Při zahájení nebo 
ukončení léčby efavirenzem se 
doporučuje pečlivé sledování koncentrací 
imunosupresiva po dobu nejméně 2 týdnů 
(dokud se nedosáhne stalé koncentrace).

 

84

Léčivý přípravek podle terapeutické 

oblasti

(dávka)

Vliv na hladiny léčiva

Střední hodnota procenta 

změny AUC, C

max

, C

min

intervaly spolehlivosti, 

pokud jsou k dispozici

a

(mechanismus)

Doporučení týkající se současného 

podávání s efavirenzem

OPIOIDY
Methadon/efavirenz
(stabilní udržovací, 35-100 mg jednou 
denně/600 mg jednou denně)

Methadon:
AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)
C

max

: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59)

(Indukce CYP3A4)
Ve studii na uživatelích 
intravenózních drog 
infikovaných HIV vedlo 
současné podávání 
efavirenzu s methadonem 
k poklesu plazmatických 
hladin methadonu 
a k projevům opiátových 
abstinenčních příznaků. 
K úlevě od abstinenčních 
příznaků byla dávka 
methadonu zvýšena 
o střední hodnotu 22 %.

Pacienty je nutno sledovat s ohledem na 
projevy abstinenčních příznaků a jejich 
dávku methadonu je nutno k jejich úlevě 
podle potřeby zvýšit.

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Buprenorfin:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfin:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Žádné klinicky významné 
farmakokinetické interakce.

Navzdory snížení expozice buprenorfinu 
neměl žádný zúčastněný pacient 
abstinenční příznaky. Úprava dávky 
buprenorfinu ani efavirenzu není 
nezbytná, pokud se podávají současně.

a

90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak.

b

95% interval spolehlivosti.

Ostatní interakce: efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky 
na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných 
a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují 
potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní 
spektrometrie.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Mužská a ženská antikoncepce

Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například 
perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického 
poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po 
ukončení léčby efavirenzem. 

Těhotenství 

Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. 
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test
(viz bod 5.3).

 

85

Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně 
meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz
(s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní 
kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir

disoproxylfumarát byly hlášeny dva 

další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad 
neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž 
společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů 
vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených 
efavirenzu v prvním trimestru těhotenství. 

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry 

APR) 

obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru 
vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte 
byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné 
jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními 
kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí 
od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3).

Kojení 

Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučován do lidského mateřského mléka. Informace o účincích 
efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má 
být během léčby efavirenzem přerušeno. Doporučuje se, aby matky infikované virem HIV nekojily za 
žádných okolností, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Účinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých 
bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo 
při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval 
páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval 
spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát 
denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván 
efavirenz nebyly ovlivněny. 

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno 
poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

 

86

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří 
v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo 
NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné 
minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %) 
a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou 
vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby 
a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké 
kožní reakce, jako je Stevens

Johnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí 

účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a 
záchvaty křečí. Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést 
ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen 
v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, 
medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání 102 týdnů), nebo indinavir 
+zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání 76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této 
studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků 

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu 
(dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování 
v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí 
účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po 
uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10); 
časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) nebo velmi 
vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému
méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
časté

hypertriglyceridemie*

méně časté

hypercholesterolemie*

Psychiatrické poruchy
časté

abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*

méně časté

náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, 
halucinace, mánie, paranoia, psychóza

, pokusy o 

sebevraždu, suicidální představy

vzácné

bludy

‡‡

, neuróza

‡‡

, dokonaná sebevražda

‡‡

*

Poruchy nervového systému
časté

poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy

poruchy udržení pozornosti (3,6 %), závratě 
(8,5 %), bolesti hlavy (5,7 %), somnolence 
(2,0 %)*

méně časté

agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace, 
konvulze, abnormální myšlení, třes

Poruchy oka
méně časté

rozmazané vidění

 

87

Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

tinitus

, vertigo

Cévní poruchy
méně časté

návaly horka - zarudnutí

Gastrointestinální poruchy
časté

bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení

méně časté

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, 
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení 
gamaglutamyltransferázy (GGT)*

méně časté

akutní hepatitida

vzácné

selhání jater

‡‡

*

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
velmi časté

vyrážka (11,6 %)*

časté

pruritus

méně časté

erythema multiforme, Stevens-Johnsonův 
syndrom*

vzácné

fotoalergická dermatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

únava

*,

,

‡‡

Podrobnější popis viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků .

Popis vybraných nežádoucích účinků

Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly 

stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n=3 969).

‡‡ 

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických 

hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti 
s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guideline) 
k souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované horní hranice 95% intervalu 
spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických 
hodnoceních (n=3 969).

Vyrážka
V klinických studiích došlo u 26 % pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní 
vyrážky ve srovnání se 17 % pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za 
související s léčbou u 18 % nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než 
1 % pacientů léčených efavirenzem a v 1,7 % případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence 
erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %.

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se 
objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí 
při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, 

 

88

lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných 
antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky 
ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem 
na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných 
v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18 %, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou 
u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích. (Viz bod 4.4.)

Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V 
kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických 
příhod:

Léčebný režim zahrnující 

efavirenz

(n = 1 008)

Kontrolní režim

(n = 635)

– těžká deprese

1,6 %

0,6 %

– suicidální myšlenky

0,6 %

0,3 %

– nefatální pokusy o sebevraždu

0,4 %

0 %

– agresivní chování

0,4 %

0,3 %

– paranoidní reakce

0,4 %

0,3 %

– manické reakce

0,1 %

0 %

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů 
s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3 % 
u manických reakcí, do 2,0 % u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku 
na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu.

Neurologické příznaky
V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: 
závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké 
neurologické příznaky byly zjištěny u 19 % (těžké u 2 %) subjektů ve srovnání s 9,0 %(těžké u 1 %) 
pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 
2 % pacientů léčených efavirenzem. 

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí 
po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický 
příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické 
příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným 
plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje 
snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie 
a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky 
neprokázaly žádný příznivý vliv.

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých 
neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů 
v kontrolním rameni.

Selhání jater 
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů 
selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových 
faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly 
k transplantaci nebo úmrtí.

 

89

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou 
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak 
hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, 
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů
Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí 
(ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1 008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5

8 % po 

dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními 
režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GGT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 
4 % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5–2 % nemocných léčených 
kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po 
dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GGT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem 
indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo 
biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1 008 pacientů, byl u 10 % pacientů 
léčených efavirenzem a u 6 % pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován 
asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický 
význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz 
bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka 
(v klinické studii s 57 dětmi, které užívaly efavirenz po dobu 48 týdnů, byla hlášena u 46 %) a byla 
častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 5,3 % dětí). Před zahájením léčby 
efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky. I když je hlášení neurologických 
nežádoucích účinků u malých dětí obtížné, jsou tyto příznaky u dětí nejspíše méně časté a většinou 
mírné. Ve studii s 57 dětmi se u 3,5 % pacientů objevily neurologické symptomy mírné intenzity, 
převážně závratě. Žádné dítě nemělo závažné symptomy ani nemuselo přerušit léčbu kvůli 
neurologickým symptomům.

 

90

Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C
V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost 
hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky 
proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) 
a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů 
s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13 % 
pacientů léčených efavirenzem a u 7 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT 
na více než pětinásobek ULN došlo u 20%, respektive 7 % pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí 
ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3 % pacientů léčených efavirenzem a 2 % subjektů v 
kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu 
neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně 
monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení 
nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné 
specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že 
by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy. ATC kód: J05A G03

Mechanismus účinku 

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a 
neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (

, ,  ani ).

Antivirová aktivita 

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90–95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu 
nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 
0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a 
kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 
48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná 
jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k 
nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v 

 

91

pozici 100 (L100I, 17 - 22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 
103 (K103N, 18 - 33násobná rezistence). Vyšší než 100násobná ztráta vnímavosti byla pozorována 
vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo 
k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem 
v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována 
u 90 % pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. 
Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně 
často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči 
efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových léčivých přípravcích, použitých v kombinaci s 
efavirenzem.

Zkřížená rezistence 

Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že 
náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných 
virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich 
zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči 
efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly 
zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči 
NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, 
vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů 
s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) 
v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na 
efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. 
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým 
vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, 
tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm

3

, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo 

NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem 
jsou omezené. 

Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce 
přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené 
počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již 
dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve 
léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně

 dávka indinaviru byla 

1 000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez 
efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly 
použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin. 

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo 
efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1 266 pacientů, u nichž se 
požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. 
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm

3

a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA 

činila 60 250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených 
po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 3. V analýze počtů respondérů (jedinec, který 
léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non

completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, 

že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí 

 

92

naměřená hodnota HIV

RNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad 

hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV

RNA vyšší 

než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii 006

Procenta pacientů reagujících na léčbu 

(NC = F

a

HIV-RNA v plazmě

Průměrná změna 

vůči výchozí 

hodnotě počtu

buněk CD4/mm

3

(S.E.M.

c

)

< 400 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

< 50 kopií/ml
(95% C.I.

b

)

Léčebný 
protokol

n

48 týdnů

48 týdnů

48 týdnů

EFV + 
ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11,3)

IDV + 
ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12,3)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti.

c

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

d

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 
196 pacientů s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost 
odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml 
a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě. 

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 4. Do studie ACTG 364 bylo 
zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo 
zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli 
pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců 
s odpovědí na léčbu byla nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020

Podíl pacientů (NC=F

a

)

HIV RNA v plazmě

Průměrná změna 

výchozí hodnoty 

počtu buněk CD4

Číslo studie/
Léčebné režimy

b

n

%

(95% C.I.

c

)

%

(95% C.I.)

buněk/

mm

3

(S.E.M.

d

)

Studie ACTG 364
48 týdnů

< 500 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+NFV+NRTI

65

70

(59, 82)

---

---

107

(17,9)

EFV+NRTI

65

58

(46, 70)

---

---

114

(21,0)

NFV+NRTI

66

30

(19, 42)

---

---

94

(13,6)

Studie 020
24 týdnů

< 400 kopií/ml

< 50 kopií/ml

EFV+IDV+NRTI

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9,1)

IDV+NRTI

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a

NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.

c

C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí.

d

S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

---, neprovedeno.

 

93

Pediatrická populace: ACTG 382 je probíhající nekontrolovanou studií u 57 dětských pacientů 
(3 - 16 let), již léčených NRTI, s cílem charakterizovat farmakokinetiku, antivirovou aktivitu a 
bezpečnost efavirenzu v kombinaci s nelfinavirem (20 - 30 mg/kg třikrát denně) a s jedním nebo více 
NRTI. Zahajovací dávka efavirenzu odpovídala dávce 600 mg (upravené podle vypočítané velikosti 
těla na základě hmotnosti). Procento odpovědí, na základě analýzy NC = F procent pacientů 
s hodnotou plazmatické RNA HIV < 400 kopií/ml po 48 týdnech, dosahovalo 60 % (95%, C.I. 47, 72) 
a 53 % (C.I. 40, 66) na základě procenta pacientů s hodnotou plazmatické RNA HIV < 50 kopií/ml. 
Průměrný počet buněk CD4 se ve srovnání s výchozí hodnotou zvýšil o 63 ± 34,5 buněk/mm

3

. Délka 

odpovědi byla obdobná jako u dospělých pacientů.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce 

Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6 - 9,1 µM byly dosaženy za 5 hodin po podání 
jednorázové perorální dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 
1 600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot C

max

a AUC; toto zvyšování bylo 

méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení 
maximálních plazmatických koncentrací (3 - 5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, 
a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6 - 7 dnů.

U HIV infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot C

max

, C

min

a AUC 

na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 
600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty C

max

12,9 ± 3,7 µM (29 %) [průměr ± S.D. 

(% C.V.)], hodnoty C

min

v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 µM (57 %), a hodnoty AUC byly 

184 ± 73 µM.h (40 %).

Vliv jídla

AUC a C

max

jednorázové dávky 600 mg efavirenzu v potahovaných tabletách podaného 

neinfikovaným dobrovolníkům se zvýšila o 28 % (90% CI: 22 až 33 %) při současném požití jídla s 
vysokým obsahem tuku a o 79 % (90% CI: 58 až 102 %) při současném požití jídla s normálním 
obsahem tuku ve srovnání s biologickou dostupností dávky 600 mg podané bez jídla (viz bod 4.4).

Distribuce 

Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5 - 99,75 %) váže na plazmatické proteiny (převážně na 
albumin). U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podá