Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na krev

SILAPO 3000 IU/0,9 ML 6X0.9ML Injekční roztok - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 110655

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - SILAPO 3000 IU/0,9 ML 6X0.9ML Injekční roztok

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

  1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek (International Units, IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml.

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,15 mg fenylalaninu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

− Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). − Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). − Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi.

Dávkování

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena.

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno.

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg.

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).

Dětští pacienti na hemodialýze

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Hmotnost (kg) Střední hodnota Obvyklá udržovací dávka < 10 100 75-150 10-30 75 60-150

30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 30 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

  1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).
  2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). − Nekontrolovaná hypertenze − U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. − Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100- 200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

  • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),
  • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
  • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby. Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až

Informace o produktu

Výrobce: STADA PHARMA CZ s.r.o.
Kód výrobku: 110655
Kód EAN:
Kód SÚKL: 29862
Držitel rozhodnutí: STADA PHARMA CZ s.r.o.

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.

Přípravek Silapo se používá: - u dospělých, dětských i dospívajících pacientů na hemodialýze k léčbě anémie související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). - u dospělých pacientů na peritoneální dialýze k léčbě anémie související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). - u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nejsou na dialýze, k léčbě anémie související s onemocněním ledvin doprovázeným klinickými příznaky. - u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom (rakovina lymfatického systému) nebo mnohočetný myelom (rakovina kostní dřeně) k léčbě anémie a snížení nutnosti krevní transfúze, pokud lékař rozhodne, že by mohlo existovat zvýšené riziko potřeby krevní transfúze. - u mírně anemických pacientů, kteří mají podstoupit chirurgický zákrok a před ním darují krev, aby jim tato krev mohla být podána během daného chirurgického zákroku nebo po něm (autologní dárcovství).

Recenze

Recenze produktu SILAPO 3000 IU/0,9 ML 6X0.9ML Injekční roztok

Diskuze

Diskuze k produktu SILAPO 3000 IU/0,9 ML 6X0.9ML Injekční roztok

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám