Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na krev

SILAPO 1000 IU/0,3 ML 1X0.3ML Injekční roztok - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 110650

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: STADA PHARMA CZ s.r.o.
Kód výrobku: 110650
Kód EAN:
Kód SÚKL: 29857
Držitel rozhodnutí: STADA PHARMA CZ s.r.o.
Přípravek Silapo se používá: - u dospělých, dětských i dospívajících pacientů na hemodialýze k léčbě anémie související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). - u dospělých pacientů na peritoneální dialýze k léčbě anémie související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). - u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nejsou na dialýze, k léčbě anémie související s onemocněním ledvin doprovázeným klinickými příznaky. - u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom (rakovina lymfatického systému) nebo mnohočetný myelom (rakovina kostní dřeně) k léčbě anémie a snížení nutnosti krevní transfúze, pokud lékař rozhodne, že by mohlo existovat zvýšené riziko potřeby krevní transfúze. - u mírně anemických pacientů, kteří mají podstoupit chirurgický zákrok a před ním darují krev, aby jim tato krev mohla být podána během daného chirurgického zákroku nebo po něm (autologní dárcovství).

Příbalový leták

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

 

2

 

 
1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek 

(International Units, IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 

3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. 

 

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. 

 

Pomocná látka se známým účinkem 

 

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,15 mg fenylalaninu. 

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 

Čirý, bezbarvý roztok. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

− 

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a 

dětských pacientů: 

o

 

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských 

pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).  

o

 

Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u 

dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu 

(viz bod 4.4).  

− 

Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro 

solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání 

transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární 

stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).  

− 

Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. 

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba 

by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy 

pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký 

chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více 

jednotek pro muže).  

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením 

pacientů s výše uvedenými indikacemi. 

 

Dávkování 

 

− 

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:  

3

 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, 

u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové 

koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. 

 

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. 

Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta  je nezbytné.  

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny 

hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u  pacienta je možné občas 

pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. 

Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl 

(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).  

 

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l),  je popsán 

níže.  Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř 

týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. 

 

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při 

použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod 

nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). 

 

Opatrnosti je třeba 

při zvyšování

 dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů 

se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou 

odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční 

nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen 

horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. 

 

Dospělí pacienti na hemodialýze 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této 

úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní 

dávka je 75 až 300 IU/kg.  

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).  

 

Dětští pacienti na hemodialýze 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap: 

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato 

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech 

alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 

 

4

 

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou 

vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických 

studiích po 6 měsících léčby. 

 

  

Dávka (IU/kg 3krát týdně) 

Hmotnost (kg) 

Střední hodnota 

Obvyklá udržovací dávka 

< 10 

100 

75-150 

10-30 

75 

60-150 

> 30 

33 

30-100 

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). 

 

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze  

 

Silapo by měl být  podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované  

                                       úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 

50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.  

 

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy  

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze:  

Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po 

o 25  IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).  

2. Udržovací fáze:  

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 

33 IU/kg 3krát týdně.  

 

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.  

 

− 

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií 

 

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤  

10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a 

celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je 

nezbytné. 

 

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a 

nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou 

s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se 

vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán 

níže. 

 

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku 

Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie. 

 

5

 

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení 

chemoterapie.  

 

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo 

podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. 

 

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 

buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně 

nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát 

týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o 

≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na 

úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba 

by se měla přerušit.  

 

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 

až 50%, aby byla tato  hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d 

 

150 IU/kg 3x/týden 

Nebo 450 IU/kg jednou týdně

 

po 4 týdny

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Cílová koncentrace Hb

 

(10 - 12 g/dl)

 

 

300 IU/kg

 

3x/týden 

Po 4 týdny

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o 

< 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Přerušte terapii

 

 

6

 

Úprava dávky 

Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku 

Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, 

dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět 

obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.  

 

− 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství  

 

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. 

 

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení 

procedury darování krve.  

 

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve,  

by  měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po 

dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.  

 

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového 

železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování 

železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se 

před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.  

 

Způsob podání 

 

Intravenózní injekce 

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na 

hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro 

dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do 

píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) 

k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. 

 

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.  

 

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. 

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). 

 

Subkutánní injekce 

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších 

objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. 

 

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. 

 

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.  

 

4.3  Kontraindikace 

 

− 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

− 

Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní 

řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). 

− 

Nekontrolovaná hypertenze 

− 

U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu 

měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní 

trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 

− 

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

7

 

Obecné informace 

 

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke 

zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u 

všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby 

přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit 

léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem 

Silapo přerušit.  

 

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního 

selhání.  

 

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, 

který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí 

do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.  

 

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další 

příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B

12

 nebo folátů) a léčit 

je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených 

krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit 

adekvátně vysokou hladinu železa:  

− 

u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 

100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100-

200 mg/denně u dětských pacientů);   

− 

u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje 

perorální substituce železa 200-300 mg/denně. 

 

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení 

dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.  

 

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by 

mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost 

erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou  C při současném 

užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené 

žloutenkou typu C. 

 

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno 

předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v 

pacientově složce. 

 

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná 

praxe nakládání s krví. 

 

Pacienti s chronickým renálním selháním 

 

Koncentrace hemoglobinu 

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit 

horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích 

bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních 

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl 

(7,5 mmol/l). 

 

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním 

erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro 

kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.  

 

8

 

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl 

(0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo 

riziko vzniku či zhoršení hypertenze. 

 

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo  podávaným subkutánně  by měli být 

pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená 

odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno 

trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. 

 

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože 

vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými 

kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na 

epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. 

Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B

12

, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, 

zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli 

původu.  

 

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním 

selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým 

vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se 

zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny 

takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B

12

, intoxikace hliníkem, 

infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro 

potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.  

 

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů 

na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože 

protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny 

čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.  

 

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu 

nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.  

 

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním 

může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude 

nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely 

v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty 

v séru.  V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení 

podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.  

 

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu 

červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná 

okluze dialyzačního systému.  

 

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u 

dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese 

renální nedostatečnosti.  

 

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 

 

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby 

přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní 

prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. 

 

9

 

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za 

měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku 

popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).  

 

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), 

pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit 

v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů 

trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u 

pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní 

embolií).  

 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu 

 

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským 

programem, zvláště rutinní náhradou objemu.  

 

Potenciál pro růst nádoru  

 

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro 

erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných 

růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu 

malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové 

přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.   

 

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím 

různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, 

karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. 

 

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: 

• 

zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří 

podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 

14 g/dl (8,7 mmol/l), 

• 

zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u 

pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly 

podávány pro dosažení  hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), 

• 

zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u 

pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro 

použití u této populace pacientů. 

 

Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích 

preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních 

erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, 

které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto 

hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku 

života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.  

V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a 

pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být 

přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.  

Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako 

je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena. 

10

 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je 

v podstatě bez sodíku. 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých 

přípravků.  

 

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými 

přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu 

cyklosporinu v krvi  a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.  

 

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF 

pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci  bioptického vzorku nádoru in vitro.  

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech 

ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do 

mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze 

v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Spouhrn bezpečnostního profilu 

Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných 

registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými 

erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. 

Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým 

renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o  bolest hlavy a zvýšení krevního 

tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. 

Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. 

U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, 

například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná 

ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza 

sítnice a srážení krve v umělé ledvině. 

Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa 

prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti 

erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků 

V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); 

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi 

vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. 

 

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci. 

 

Třída orgánových 

Frekvence 

Nežádoucí účinek 

11

 

systémů 

 

Poruchy krve a 

lymfatického systému 

 

Velmi vzácné 

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 

Četnost není známa 

Erythroblastopenie způsobená 

protilátkou (PRCA) 

Poruchy imunitního 

systému 

vzácné 

Hypersenzitivní reakce 

Velmi vzácné 

Anafylaktické reakce 

 

 

 

 

Poruchy nervového sytému 

 

Velmi časté 

Závratě (pacienti s chonickým 

selháním ledvin) 

Bolest hlavy (pacienti 

s karcinomem) 

 

časté 

mrtvice 

závratě (pacienti s karcinomem) 

 bolest hlavy (u pacientů 

s chronickým selháním ledvin)

 

 

Méně časté 

Cerebrální krvácení  

 

Četnost není známa 

cerebrální infarkt 

Hypertenzní encefalopatie 

 Přechodné ischemické záchvaty 

Poruchy oka 

Četnost není známa 

Sítnicová trombóza 

 

Srdeční poruchy 

 

 

Četnost není známa 

Infarkt myokardu 

Ischemie myokardu 

 

 

 

Cévní poruchy 

 

 

časté 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s karcinomem) 

Zvýšení krevního tlaku 

 

 

Četnost není známa 

Aneuryzma 

Arteriální trombóza 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Hypertenzní krize 

Respirační, hrudní a 

mediastinální poruchy 

 

časté 

Plicní embolie (pacienti 

s karcinomem) 

 

Četnost není známa 

Plicní embolie (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Poruchy kůže a podkožní 

tkáně 

časté 

Nespecifikované kožní vyrážky 

Velmi vzácné 

angioedem 

Četnost není známa 

svědění 

 

Poruchy svalové a kosterní 

soustavy a pojivové tkáně

 

Velmi časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s karcinomem) 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce 

v místě aplikace 

 

 

Velmi časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Pocit slabosti (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Únava (pacienti s chronickým 

selháním ledvin) 

časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

12

 

s karcinomem) 

Pocit slabosti (patienti s 

karcinomem) 

únava (patienti s karcinomem) 

Poranění, otravy a 

procedurální komplikace 

 

časté 

Ucpávání umělé ledviny 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

 

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud 

nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí 

 

Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající 

hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. 

Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých 

případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: 

hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a 

generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. 

Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému 

varovnému signálu. 

Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo 

s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů 

doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny 

acetylsalicylové. 

 

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií 

 

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat 

koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. 

 

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických 

cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). 

 

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství 

 

Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří 

v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít 

k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní 

náhrada objemu. 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného v 

Dodatku V

 

4.9  Předávkování 

 

13

 

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat 

účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš 

vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou 

péči. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin 

ATC kód: B03XA01 

 

Silapo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k 

dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 

 

Farmakodynamika 

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, 

tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.  

 

Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly 

přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři 

uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou 

O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je 

identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. 

 

Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a 

anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a 

počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 

59

Fe.  

 

Zvýšená rychlost inkorporace 

3

H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna 

in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk 

lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a 

neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo 

zjistit.  

 

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti 

in vitro na endoteliálních lidských buňkách.  

 

Klinická účinnost a bezpečnost 

721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří 

studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným 

myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 

se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 

s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých 

otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou 

chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 

s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 

s hematologickými malignitami.  

 

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 

anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou 

chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, 

snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního 

hodnocení léčby rakoviny-a

némie

 (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), 

stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - 

14

 

CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení 

parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. 

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory 

erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.  

 

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly 

celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla 

otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali 

chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech 

studiích byla 12  - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli 

léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných 

placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto 

studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli 

anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, 

ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem 

v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský 

erytropoetin a těch v kontrolní skupině. 

 

Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem 

účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový 

odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 

8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval 

spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených 

rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů 

s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití 

není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního 

lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení 

koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo 

zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. 

 

Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, 

chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. 

Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol 

(95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12;  53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií 

byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a  10 441 pacientů). 

Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů 

tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). 

 

V randomizované,  dvojitě  zaslepené,  placebem  kontrolované  studii  se zařazenými  4 038  pacienty, 

kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni 

buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). 

Studie neprokázala snížení rizika  všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné 

fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): 

úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), 

infarkt  myokardu  (MI)  0,96  (0,75,  1,23),  hospitalizaci  kvůli  ischémii  myokardu  0,84  (0,55,  1,27), 

ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 

 

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, 

nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem 

ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a 

cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu 

diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

15

 

 

Intravenózní podání 

Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu 

přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů 

s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin.  

 

Subkutánní podání  

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne 

po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při 

intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).  

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 

hodin po poslední injekci.  

 

V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. 

Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně 

podávaného  léčivého přípravku: přibližně 20%. 

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla 

léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá 

komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním 

hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na 

hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní 

skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený).  

 

Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a 

zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je 

doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti 

matky považují za vedlejší.  

 

Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani 

in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. 

V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát 

významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze 

vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 

Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného  

Chlorid sodný 

Dihydrát chloridu vápenatého  

Polysorbát 20 

Glycin 

Leucin 

Izoleucin 

Treonin 

Kyselina glutamová 

Fenylalanin 

Voda na injekci 

Hydroxid sodný (k úpravě pH) 

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 

16

 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými 

dalšími léčivými přípravky. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

30 měsíců

  

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. 

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před 

světlem. 

 

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a 

uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 

25°C). 

 

6.5  Druh obalu a velikost balení 

 

0,3 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou 

injekční  jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).  

 

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. 

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 

Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 

1. 

Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, 

bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.  

2. 

Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze 

a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 

3. 

Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. 

 

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že 

• 

přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; 

• 

tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; 

• 

z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř 

uzavřeného blistru patrná kondenzace;  

• 

mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. 

 

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.  

 

Přípravkem netřepat. 

 

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

STADA Arzneimittel AG 

Stadastrasse 2-18 

17

 

D-61118 Bad Vilbel 

Německo 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/07/432/001 

EU/1/07/432/002 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 18. prosince 2007 

Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2012 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

18

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Silapo 2 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 2 000 mezinárodních jednotek 

(International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 

3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. 

 

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. 

 

Pomocná látka se známým účinkem 

 

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,30 mg fenylalaninu.  

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 

Čirý, bezbarvý roztok. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

− 

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a 

dětských pacientů: 

o

 

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských 

pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).  

o

 

Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u 

dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu 

(viz bod 4.4).  

− 

Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro 

solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání 

transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární 

stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).  

− 

Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. 

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba 

by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy 

pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký 

chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více 

jednotek pro muže).  

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením 

pacientů s výše uvedenými indikacemi. 

 

Dávkování 

 

− 

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:  

 

19

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, 

u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové 

koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. 

 

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou.  

Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta  je nezbytné.  

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny 

hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u  pacienta je možné občas 

pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. 

Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl 

(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).  

 

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l),  je popsán 

níže.  Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř 

týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. 

 

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při 

použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod 

nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). 

 

Opatrnosti je třeba 

při zvyšování

 dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů 

se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou 

odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční 

nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen 

horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. 

 

Dospělí pacienti na hemodialýze 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této 

úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní 

dávka je 75 až 300 IU/kg.  

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).  

 

Dětští pacienti na hemodialýze 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap: 

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato 

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech 

alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 

 

20

 

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou 

vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických 

studiích po 6 měsících léčby. 

 

  

Dávka (IU/kg 3krát týdně) 

Hmotnost (kg) 

Střední hodnota 

Obvyklá udržovací dávka 

< 10 

100 

75-150 

10-30 

75 

60-150 

> 30 

33 

30-100 

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). 

 

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze  

 

Silapo by měl být  podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované  

                                       úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 

50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.  

 

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy  

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze:  

Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po 

o 25  IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).  

2. Udržovací fáze:  

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 

33 IU/kg 3krát týdně.  

 

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.  

 

− 

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií 

 

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤  

10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a 

celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je 

nezbytné. 

 

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a 

nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou 

s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se 

vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán 

níže. 

 

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku 

Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie. 

 

21

 

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení 

chemoterapie.  

 

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo 

podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. 

 

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 

buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně 

nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát 

týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o 

≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na 

úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba 

by se měla přerušit.  

 

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 

až 50%, aby byla tato  hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d 

 

 

150 IU/kg 3x/týden 

Nebo 450 IU/kg jednou týdně

 

po 4 týdny

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Cílová koncentrace Hb

 

(10 - 12 g/dl)

 

 

300 IU/kg

 

3x/týden 

Po 4 týdny

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o 

< 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Přerušte terapii

 

 

22

 

Úprava dávky 

Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku 

Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, 

dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět 

obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.  

 

− 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství  

 

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. 

 

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení 

procedury darování krve.  

 

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve,  

by  měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po 

dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.  

 

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového 

železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování 

železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se 

před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.  

 

Způsob podání 

 

Intravenózní injekce 

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na 

hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro 

dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do 

píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) 

k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. 

 

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.  

 

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. 

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). 

 

Subkutánní injekce 

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších 

objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. 

 

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. 

 

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

− 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

− 

Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní 

řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). 

− 

Nekontrolovaná hypertenze 

− 

U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu 

měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní 

trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 

− 

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

23

 

Obecné informace 

 

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke 

zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u 

všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby 

přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit 

léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem 

Silapo přerušit.  

 

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního 

selhání.  

 

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, 

který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí 

do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.  

 

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další 

příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B

12

 nebo folátů) a léčit 

je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených 

krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit 

adekvátně vysokou hladinu železa:  

− 

u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 

100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100-

200 mg/denně u dětských pacientů);   

− 

u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje 

perorální substituce železa 200-300 mg/denně. 

 

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení 

dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.  

 

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by 

mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost 

erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou  C při současném 

užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené 

žloutenkou typu C. 

 

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno 

předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v 

pacientově složce. 

 

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná 

praxe nakládání s krví. 

 

Pacienti s chronickým renálním selháním 

 

Koncentrace hemoglobinu 

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit 

horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích 

bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních 

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl 

(7,5 mmol/l). 

 

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním 

erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro 

kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.  

 

24

 

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl 

(0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo 

riziko vzniku či zhoršení hypertenze. 

 

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo  podávaným subkutánně  by měli být 

pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená 

odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno 

trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. 

 

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože 

vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými 

kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na 

epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. 

Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B

12

, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, 

zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli 

původu.  

 

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním 

selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým 

vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se 

zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny 

takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B

12

, intoxikace hliníkem, 

infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro 

potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.  

 

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů 

na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože 

protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny 

čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.  

 

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu 

nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.  

 

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním 

může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude 

nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely 

v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty 

v séru.  V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení 

podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.  

 

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu 

červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná 

okluze dialyzačního systému.  

 

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u 

dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese 

renální nedostatečnosti.  

 

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 

 

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby 

přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní 

prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. 

 

25

 

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za 

měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku 

popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).  

 

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), 

pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit 

v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů 

trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u 

pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní 

embolií).  

 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu 

 

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským 

programem, zvláště rutinní náhradou objemu.  

 

Potenciál pro růst nádoru  

 

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro 

erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných 

růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu 

malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové 

přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.   

 

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím 

různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, 

karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. 

 

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: 

• 

zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří 

podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 

14 g/dl (8,7 mmol/l), 

• 

zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u 

pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly 

podávány pro dosažení  hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), 

• 

zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u 

pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro 

použití u této populace pacientů. 

 

Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích 

preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních 

erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, 

které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto 

hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku 

života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.  

V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a 

pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být 

přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.  

Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako 

je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena. 

26

 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je 

v podstatě bez sodíku. 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých 

přípravků.  

 

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými 

přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu 

cyklosporinu v krvi  a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.  

 

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF 

pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci  bioptického vzorku nádoru in vitro.  

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech 

ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do 

mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze 

v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Spouhrn bezpečnostního profilu 

Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných 

registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými 

erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. 

Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým 

renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o  bolest hlavy a zvýšení krevního 

tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. 

Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. 

U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, 

například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná 

ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza 

sítnice a srážení krve v umělé ledvině. 

Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa 

prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti 

erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků 

V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); 

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi 

vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. 

 

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci. 

 

Třída orgánových 

Frekvence 

Nežádoucí účinek 

27

 

systémů 

 

Poruchy krve a 

lymfatického systému 

 

Velmi vzácné 

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 

Četnost není známa 

Erythroblastopenie způsobená 

protilátkou (PRCA) 

Poruchy imunitního 

systému 

vzácné 

Hypersenzitivní reakce 

Velmi vzácné 

Anafylaktické reakce 

 

 

 

 

Poruchy nervového sytému 

 

Velmi časté 

Závratě (pacienti s chonickým 

selháním ledvin) 

Bolest hlavy (pacienti 

s karcinomem) 

 

časté 

mrtvice 

závratě (pacienti s karcinomem) 

 bolest hlavy (u pacientů 

s chronickým selháním ledvin)

 

 

Méně časté 

Cerebrální krvácení  

 

Četnost není známa 

cerebrální infarkt 

Hypertenzní encefalopatie 

 Přechodné ischemické záchvaty 

Poruchy oka 

Četnost není známa 

Sítnicová trombóza 

 

Srdeční poruchy 

 

 

Četnost není známa 

Infarkt myokardu 

Ischemie myokardu 

 

 

 

Cévní poruchy 

 

 

časté 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s karcinomem) 

Zvýšení krevního tlaku 

 

 

Četnost není známa 

Aneuryzma 

Arteriální trombóza 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Hypertenzní krize 

Respirační, hrudní a 

mediastinální poruchy 

 

časté 

Plicní embolie (pacienti 

s karcinomem) 

 

Četnost není známa 

Plicní embolie (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Poruchy kůže a podkožní 

tkáně 

časté 

Nespecifikované kožní vyrážky 

Velmi vzácné 

angioedem 

Četnost není známa 

svědění 

 

Poruchy svalové a kosterní 

soustavy a pojivové tkáně

 

Velmi časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s karcinomem) 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce 

v místě aplikace 

 

 

Velmi časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Pocit slabosti (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Únava (pacienti s chronickým 

selháním ledvin) 

časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

28

 

s karcinomem) 

Pocit slabosti (patienti s 

karcinomem) 

únava (patienti s karcinomem) 

Poranění, otravy a 

procedurální komplikace 

 

časté 

Ucpávání umělé ledviny 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

 

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud 

nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí 

 

Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající 

hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. 

Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých 

případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: 

hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a 

generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. 

Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému 

varovnému signálu. 

Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo 

s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů 

doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny 

acetylsalicylové. 

 

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií 

 

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat 

koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. 

 

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických 

cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). 

 

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství 

 

Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří 

v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít 

k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní 

náhrada objemu. 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného 

Dodatku V

 

4.9  Předávkování 

 

29

 

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat 

účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš 

vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou 

péči. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin 

ATC kód: B03XA01 

 

Silapo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k 

dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 

 

Farmakodynamika 

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, 

tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.  

 

Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly 

přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři 

uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou 

O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je 

identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. 

 

Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a 

anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a 

počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 

59

Fe.  

 

Zvýšená rychlost inkorporace 

3

H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna 

in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk 

lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a 

neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo 

zjistit.  

 

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti 

in vitro na endoteliálních lidských buňkách.  

 

Klinická účinnost a bezpečnost 

721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří 

studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným 

myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 

se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 

s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých 

otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou 

chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 

s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 

s hematologickými malignitami.  

 

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 

anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou 

chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, 

snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního 

hodnocení léčby rakoviny-a

némie

 (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), 

stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - 

30

 

CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení 

parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. 

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory 

erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.  

 

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly 

celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla 

otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali 

chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech 

studiích byla 12  - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli 

léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných 

placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto 

studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli 

anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, 

ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem 

v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský 

erytropoetin a těch v kontrolní skupině. 

 

Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem 

účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový 

odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 

8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval 

spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených 

rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů 

s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití 

není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního 

lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení 

koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo 

zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. 

 

Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, 

chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. 

Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol 

(95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12;  53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií 

byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a  10 441 pacientů). 

Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů 

tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). 

 

V randomizované,  dvojitě  zaslepené,  placebem  kontrolované  studii  se zařazenými  4 038  pacienty, 

kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni 

buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). 

Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné 

fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): 

úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), 

infarkt  myokardu  (MI)  0,96  (0,75,  1,23),  hospitalizaci  kvůli  ischémii  myokardu  0,84  (0,55,  1,27), 

ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 

 

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, 

nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem 

ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a 

cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu 

diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

31

 

 

Intravenózní podání 

Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu 

přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů 

s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin.  

 

Subkutánní podání  

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne 

po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při 

intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).  

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 

hodin po poslední injekci.  

 

V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. 

Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně 

podávaného  léčivého přípravku: přibližně 20%. 

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla 

léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá 

komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním 

hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na 

hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní 

skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený).  

 

Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a 

zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je 

doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti 

matky považují za vedlejší.  

 

Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani 

in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. 

V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát 

významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze 

vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 

Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného  

Chlorid sodný 

Dihydrát chloridu vápenatého 

Polysorbát 20 

Glycin 

Leucin 

Izoleucin 

Treonin 

Kyselina glutamová 

Fenylalanin 

Voda na injekci 

Hydroxid sodný (k úpravě pH) 

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 

32

 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými 

dalšími léčivými přípravky. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

30 měsíců

  

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. 

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před 

světlem. 

 

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a 

uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 

25°C). 

 

6.5  Druh obalu a velikost balení 

 

0,6 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou 

injekční  jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).  

 

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. 

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 

Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 

1. 

Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, 

bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.  

2. 

Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze 

a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 

3. 

Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. 

 

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že 

• 

přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; 

• 

tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; 

• 

z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř 

uzavřeného blistru patrná kondenzace;  

• 

mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. 

 

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.  

 

Přípravkem netřepat. 

 

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

STADA Arzneimittel AG 

Stadastrasse 2-18 

33

 

D-61118 Bad Vilbel 

Německo 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/07/432/003 

EU/1/07/432/004 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 18. prosince 2007 

Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2012 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 

34

 

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Silapo 3 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

1 předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 3 000 mezinárodních jednotek 

(International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 

3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. 

 

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. 

 

Pomocná látka se známým účinkem 

 

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,45 mg fenylalaninu.  

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 

Čirý, bezbarvý roztok. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

− 

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a 

dětských pacientů: 

o

 

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských 

pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).  

o

 

Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u 

dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu 

(viz bod 4.4).  

− 

Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro 

solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání 

transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární 

stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).  

− 

Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. 

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba 

by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy 

pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký 

chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více 

jednotek pro muže).  

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením 

pacientů s výše uvedenými indikacemi. 

 

Dávkování 

 

− 

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:  

35

 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, 

u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové 

koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. 

 

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou.  

Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta  je nezbytné.  

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny 

hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u  pacienta je možné občas 

pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. 

Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl 

(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).  

 

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l),  je popsán 

níže.  Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř 

týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. 

 

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při 

použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod 

nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). 

 

Opatrnosti je třeba 

při zvyšování

 dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů 

se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou 

odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční 

nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen 

horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. 

 

Dospělí pacienti na hemodialýze 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této 

úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní 

dávka je 75 až 300 IU/kg.  

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).  

 

Dětští pacienti na hemodialýze 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap: 

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato 

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech 

alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 

 

36

 

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou 

vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických 

studiích po 6 měsících léčby. 

 

  

Dávka (IU/kg 3krát týdně) 

Hmotnost (kg) 

Střední hodnota 

Obvyklá udržovací dávka 

< 10 

100 

75-150 

10-30 

75 

60-150 

> 30 

33 

30-100 

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). 

 

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze  

 

Silapo by měl být  podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované  

                                       úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 

50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.  

 

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy  

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze:  

Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po 

o 25  IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).  

2. Udržovací fáze:  

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 

33 IU/kg 3krát týdně.  

 

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.  

 

− 

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií 

 

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤  

10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a 

celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je 

nezbytné. 

 

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a 

nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou 

s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se 

vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán 

níže. 

 

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku 

Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie. 

 

37

 

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení 

chemoterapie.  

 

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo 

podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. 

 

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 

buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně 

nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát 

týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o 

≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na 

úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba 

by se měla přerušit.  

 

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 

až 50%, aby byla tato  hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d 

 

 

150 IU/kg 3x/týden 

Nebo 450 IU/kg jednou týdně

 

po 4 týdny

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Cílová koncentrace Hb

 

(10 - 12 g/dl)

 

 

300 IU/kg

 

3x/týden 

Po 4 týdny

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o 

< 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Přerušte terapii

 

 

38

 

 

Úprava dávky 

Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku 

Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, 

dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět 

obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.  

 

− 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství  

 

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. 

 

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení 

procedury darování krve.  

 

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve,  

by  měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po 

dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.  

 

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového 

železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování 

železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se 

před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.  

 

Způsob podání 

 

Intravenózní injekce 

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na 

hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro 

dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do 

píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) 

k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. 

 

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.  

 

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. 

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). 

 

Subkutánní injekce 

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších 

objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. 

 

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. 

 

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

− 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

− 

Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní 

řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). 

− 

Nekontrolovaná hypertenze 

− 

U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu 

měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní 

trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 

− 

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

39

 

 

Obecné informace 

 

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke 

zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u 

všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby 

přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit 

léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem 

Silapo přerušit.  

 

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního 

selhání.  

 

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, 

který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí 

do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.  

 

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další 

příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B

12

 nebo folátů) a léčit 

je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených 

krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit 

adekvátně vysokou hladinu železa:  

− 

u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 

100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100-

200 mg/denně u dětských pacientů);   

− 

u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje 

perorální substituce železa 200-300 mg/denně. 

 

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení 

dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.  

 

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by 

mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost 

erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou  C při současném 

užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené 

žloutenkou typu C. 

 

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno 

předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v 

pacientově složce. 

 

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná 

praxe nakládání s krví. 

 

Pacienti s chronickým renálním selháním 

 

Koncentrace hemoglobinu 

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit 

horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích 

bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních 

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl 

(7,5 mmol/l). 

 

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním 

erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro 

kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.  

 

40

 

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl 

(0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo 

riziko vzniku či zhoršení hypertenze. 

 

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo  podávaným subkutánně  by měli být 

pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená 

odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno 

trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. 

 

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože 

vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými 

kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na 

epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. 

Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B

12

, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, 

zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli 

původu.  

 

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním 

selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým 

vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se 

zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny 

takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B

12

, intoxikace hliníkem, 

infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro 

potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.  

 

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů 

na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože 

protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny 

čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.  

 

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu 

nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.  

 

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním 

může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude 

nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely 

v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty 

v séru.  V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení 

podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.  

 

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu 

červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná 

okluze dialyzačního systému.  

 

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u 

dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese 

renální nedostatečnosti.  

 

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 

 

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby 

přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní 

prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. 

 

41

 

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za 

měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku 

popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).  

 

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), 

pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit 

v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů 

trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u 

pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní 

embolií).  

 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu 

 

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským 

programem, zvláště rutinní náhradou objemu.  

 

Potenciál pro růst nádoru  

 

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro 

erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných 

růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu 

malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové 

přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.   

 

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím 

různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, 

karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. 

 

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: 

• 

zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří 

podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 

14 g/dl (8,7 mmol/l), 

• 

zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u 

pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly 

podávány pro dosažení  hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), 

• 

zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u 

pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro 

použití u této populace pacientů. 

 

Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích 

preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních 

erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, 

které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto 

hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku 

života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.  

V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a 

pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být 

přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.  

Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako 

je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena. 

42

 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je 

v podstatě bez sodíku. 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých 

přípravků.  

 

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými 

přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu 

cyklosporinu v krvi  a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.  

 

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF 

pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci  bioptického vzorku nádoru in vitro.  

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech 

ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do 

mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze 

v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Spouhrn bezpečnostního profilu 

Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných 

registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými 

erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. 

Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým 

renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o  bolest hlavy a zvýšení krevního 

tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. 

Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. 

U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, 

například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná 

ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza 

sítnice a srážení krve v umělé ledvině. 

Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa 

prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti 

erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků 

V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); 

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi 

vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. 

 

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci. 

 

Třída orgánových 

Frekvence 

Nežádoucí účinek 

43

 

systémů 

 

Poruchy krve a 

lymfatického systému 

 

Velmi vzácné 

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 

Četnost není známa 

Erythroblastopenie způsobená 

protilátkou (PRCA) 

Poruchy imunitního 

systému 

vzácné 

Hypersenzitivní reakce 

Velmi vzácné 

Anafylaktické reakce 

 

 

 

 

Poruchy nervového sytému 

 

Velmi časté 

Závratě (pacienti s chonickým 

selháním ledvin) 

Bolest hlavy (pacienti 

s karcinomem) 

 

časté 

mrtvice 

závratě (pacienti s karcinomem) 

 bolest hlavy (u pacientů 

s chronickým selháním ledvin)

 

 

Méně časté 

Cerebrální krvácení  

 

Četnost není známa 

cerebrální infarkt 

Hypertenzní encefalopatie 

 Přechodné ischemické záchvaty 

Poruchy oka 

Četnost není známa 

Sítnicová trombóza 

 

Srdeční poruchy 

 

 

Četnost není známa 

Infarkt myokardu 

Ischemie myokardu 

 

 

 

Cévní poruchy 

 

 

časté 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s karcinomem) 

Zvýšení krevního tlaku 

 

 

Četnost není známa 

Aneuryzma 

Arteriální trombóza 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Hypertenzní krize 

Respirační, hrudní a 

mediastinální poruchy 

 

časté 

Plicní embolie (pacienti 

s karcinomem) 

 

Četnost není známa 

Plicní embolie (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Poruchy kůže a podkožní 

tkáně 

časté 

Nespecifikované kožní vyrážky 

Velmi vzácné 

angioedem 

Četnost není známa 

svědění 

 

Poruchy svalové a kosterní 

soustavy a pojivové tkáně

 

Velmi časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s karcinomem) 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce 

v místě aplikace 

 

 

Velmi časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Pocit slabosti (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Únava (pacienti s chronickým 

selháním ledvin) 

časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

44

 

s karcinomem) 

Pocit slabosti (patienti s 

karcinomem) 

únava (patienti s karcinomem) 

Poranění, otravy a 

procedurální komplikace 

 

časté 

Ucpávání umělé ledviny 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

 

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud 

nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí 

 

Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající 

hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. 

Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých 

případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: 

hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a 

generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. 

Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému 

varovnému signálu. 

Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo 

s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů 

doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny 

acetylsalicylové. 

 

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií 

 

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat 

koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. 

 

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických 

cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). 

 

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství 

 

Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří 

v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít 

k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní 

náhrada objemu. 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného v 

Dodatku V

 

4.9  Předávkování 

 

45

 

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat 

účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš 

vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou 

péči. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin 

ATC kód: B03XA01 

 

Silapo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k 

dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 

 

Farmakodynamika 

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, 

tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.  

 

Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly 

přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři 

uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou 

O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je 

identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. 

 

Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a 

anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a 

počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 

59

Fe.  

 

Zvýšená rychlost inkorporace 

3

H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna 

in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk 

lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a 

neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo 

zjistit.  

 

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti 

in vitro na endoteliálních lidských buňkách.  

 

Klinická účinnost a bezpečnost 

721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří 

studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným 

myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 

se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 

s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých 

otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou 

chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 

s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 

s hematologickými malignitami.  

 

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 

anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou 

chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, 

snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního 

hodnocení léčby rakoviny-a

némie

 (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), 

stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - 

46

 

CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení 

parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. 

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory 

erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.  

 

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly 

celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla 

otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali 

chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech 

studiích byla 12  - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli 

léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných 

placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto 

studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli 

anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, 

ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem 

v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský 

erytropoetin a těch v kontrolní skupině. 

 

Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem 

účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový 

odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 

8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval 

spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených 

rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů 

s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití 

není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního 

lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení 

koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo 

zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. 

 

Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, 

chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. 

Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol 

(95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12;  53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií 

byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a  10 441 pacientů). 

Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů 

tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). 

 

 

V randomizované,  dvojitě  zaslepené,  placebem  kontrolované  studii  se zařazenými  4 038  pacienty, 

kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni 

buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). 

Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné 

fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): 

úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), 

infarkt  myokardu  (MI)  0,96  (0,75,  1,23),  hospitalizaci  kvůli  ischémii  myokardu  0,84  (0,55,  1,27), 

ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 

 

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, 

nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem 

ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a 

cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu 

diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

 

 

47

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

 

Intravenózní podání 

Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu 

přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů 

s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin.  

 

Subkutánní podání  

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne 

po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při 

intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).  

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 

hodin po poslední injekci.  

 

V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. 

Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně 

podávaného  léčivého přípravku: přibližně 20%. 

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla 

léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá 

komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním 

hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na 

hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní 

skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený).  

 

Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a 

zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je 

doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti 

matky považují za vedlejší.  

 

Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani 

in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. 

V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát 

významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze 

vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 

Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného  

Chlorid sodný 

Dihydrát chloridu vápenatého 

Polysorbát 20 

Glycin 

Leucin 

Izoleucin 

Treonin 

Kyselina glutamová 

Fenylalanin 

Voda na injekci 

Hydroxid sodný (k úpravě pH) 

48

 

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými 

dalšími léčivými přípravky. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

30 měsíců

  

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. 

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před 

světlem. 

 

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a 

uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 

25°C). 

 

6.5  Druh obalu a velikost balení 

 

0,9 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou 

injekční  jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).  

 

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. 

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 

Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 

1. 

Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, 

bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.  

2. 

Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze 

a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 

3. 

Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. 

 

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že 

• 

přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; 

• 

tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; 

• 

z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř 

uzavřeného blistru patrná kondenzace;  

• 

mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. 

 

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.  

 

Přípravkem netřepat. 

 

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

STADA Arzneimittel AG 

49

 

Stadastrasse 2-18 

D-61118 Bad Vilbel 

Německo 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/07/432/005 

EU/1/07/432/006 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 18. prosince 2007 

Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2012 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 

50

 

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Silapo 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

1 předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 4 000 mezinárodních jednotek 

(International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 

10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. 

 

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. 

 

Pomocná látka se známým účinkem 

 

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,20 mg fenylalaninu.  

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 

Čirý, bezbarvý roztok. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

− 

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a 

dětských pacientů: 

o

 

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských 

pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).  

o

 

Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u 

dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu 

(viz bod 4.4).  

− 

Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro 

solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání 

transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární 

stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).  

− 

Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. 

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba 

by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy 

pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký 

chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více 

jednotek pro muže).  

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením 

pacientů s výše uvedenými indikacemi. 

 

Dávkování 

 

− 

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:  

51

 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, 

u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové 

koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. 

 

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou.  

Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta  je nezbytné.  

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny 

hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u  pacienta je možné občas 

pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. 

Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl 

(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).  

 

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l),  je popsán 

níže.  Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř 

týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. 

 

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při 

použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod 

nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). 

 

Opatrnosti je třeba 

při zvyšování

 dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů 

se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou 

odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční 

nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen 

horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. 

 

Dospělí pacienti na hemodialýze 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této 

úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní 

dávka je 75 až 300 IU/kg.  

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).  

 

Dětští pacienti na hemodialýze 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap: 

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato 

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech 

alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 

 

52

 

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou 

vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických 

studiích po 6 měsících léčby. 

 

  

Dávka (IU/kg 3krát týdně) 

Hmotnost (kg) 

Střední hodnota 

Obvyklá udržovací dávka 

< 10 

100 

75-150 

10-30 

75 

60-150 

> 30 

33 

30-100 

 

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou 

hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, 

jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). 

 

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze  

 

Silapo by měl být  podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.  

2. Udržovací fáze: 

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované  

                                       úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 

50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.  

 

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy  

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze:  

Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po 

o 25  IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).  

2. Udržovací fáze:  

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované 

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 

33 IU/kg 3krát týdně.  

 

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.  

 

− 

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií 

 

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤  

10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a 

celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je 

nezbytné. 

 

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a 

nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou 

s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se 

vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán 

níže. 

 

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku 

Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie. 

 

53

 

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení 

chemoterapie.  

 

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo 

podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. 

 

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 

buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně 

nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát 

týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o 

≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na 

úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet 

retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba 

by se měla přerušit.  

 

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 

až 50%, aby byla tato  hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d 

 

 

150 IU/kg 3x/týden 

Nebo 450 IU/kg jednou týdně

 

po 4 týdny

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Cílová koncentrace Hb

 

(10 - 12 g/dl)

 

 

300 IU/kg

 

3x/týden 

Po 4 týdny

 

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl 

nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

 

 

Zvýšení počtu retikulocytů o 

< 40 000/μl 

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

 

 

Přerušte terapii

 

 

54

 

 

Úprava dávky 

Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku 

Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, 

dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět 

obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.  

 

− 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství  

 

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. 

 

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení 

procedury darování krve.  

 

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve,  

by  měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po 

dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.  

 

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového 

železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování 

železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se 

před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.  

 

Způsob podání 

 

Intravenózní injekce 

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na 

hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro 

dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do 

píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) 

k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. 

 

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.  

 

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. 

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). 

 

Subkutánní injekce 

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších 

objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. 

 

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. 

 

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

− 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku 

uvedenou v bodě 6.1. 

− 

Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní 

řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). 

− 

Nekontrolovaná hypertenze 

− 

U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu 

měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní 

trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 

− 

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 

 

55

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Obecné informace 

 

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke 

zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u 

všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby 

přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit 

léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem 

Silapo přerušit.  

 

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního 

selhání.  

 

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, 

který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí 

do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.  

 

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další 

příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B

12

 nebo folátů) a léčit 

je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených 

krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit 

adekvátně vysokou hladinu železa:  

− 

u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 

100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100-

200 mg/denně u dětských pacientů);   

− 

u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje 

perorální substituce železa 200-300 mg/denně. 

 

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení 

dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.  

 

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by 

mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost 

erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou  C při současném 

užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené 

žloutenkou typu C. 

 

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno 

předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v 

pacientově složce. 

 

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná 

praxe nakládání s krví. 

 

Pacienti s chronickým renálním selháním 

 

Koncentrace hemoglobinu 

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit 

horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích 

bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních 

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl 

(7,5 mmol/l). 

 

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním 

erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro 

kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.  

56

 

 

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl 

(0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo 

riziko vzniku či zhoršení hypertenze. 

 

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo  podávaným subkutánně  by měli být 

pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená 

odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno 

trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. 

 

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože 

vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými 

kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobin na 

epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. 

Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B

12

, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, 

zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli 

původu.  

 

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním 

selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým 

vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se 

zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny 

takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B

12

, intoxikace hliníkem, 

infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro 

potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.  

 

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů 

na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože 

protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny 

čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.  

 

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu 

nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.  

 

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním 

může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude 

nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely 

v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty 

v séru.  V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení 

podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.  

 

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu 

červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná 

okluze dialyzačního systému.  

 

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u 

dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese 

renální nedostatečnosti.  

 

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 

 

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby 

přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní 

prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. 

57

 

 

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a 

v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za 

měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku 

popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).  

 

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), 

pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit 

v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů 

trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u 

pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní 

embolií).  

 

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu 

 

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským 

programem, zvláště rutinní náhradou objemu.  

 

Potenciál pro růst nádoru  

 

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro 

erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných 

růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu 

malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové 

přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.   

 

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím 

různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, 

karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. 

 

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: 

• 

zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří 

podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 

14 g/dl (8,7 mmol/l), 

• 

zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u 

pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly 

podávány pro dosažení  hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), 

• 

zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u 

pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro 

použití u této populace pacientů. 

 

Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích 

preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních 

erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, 

které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto 

hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku 

života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.  

V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a 

pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být 

přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.  

58

 

Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce jako 

je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena. 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. 

 

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je 

v podstatě bez sodíku. 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých 

přípravků.  

 

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými 

přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu 

cyklosporinu v krvi  a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.  

 

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF 

pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci  bioptického vzorku nádoru in vitro.  

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení  

 

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech 

ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do 

mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze 

v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Spouhrn bezpečnostního profilu 

Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných 

registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými 

erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. 

Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým 

renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o  bolest hlavy a zvýšení krevního 

tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. 

Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. 

U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, 

například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná 

ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza 

sítnice a srážení krve v umělé ledvině. 

Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa 

prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti 

erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků 

V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); 

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi 

vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. 

 

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci. 

59

 

 
Třída orgánových 

systémů 

Frekvence 

Nežádoucí účinek 

 

Poruchy krve a 

lymfatického systému 

 

Velmi vzácné 

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 

Četnost není známa 

Erythroblastopenie způsobená 

protilátkou (PRCA) 

Poruchy imunitního 

systému 

vzácné 

Hypersenzitivní reakce 

Velmi vzácné 

Anafylaktické reakce 

 

 

 

 

Poruchy nervového sytému 

 

Velmi časté 

Závratě (pacienti s chonickým 

selháním ledvin) 

Bolest hlavy (pacienti 

s karcinomem) 

 

časté 

mrtvice 

závratě (pacienti s karcinomem) 

 bolest hlavy (u pacientů 

s chronickým selháním ledvin)

 

 

Méně časté 

Cerebrální krvácení  

 

Četnost není známa 

cerebrální infarkt 

Hypertenzní encefalopatie 

 Přechodné ischemické záchvaty 

Poruchy oka 

Četnost není známa 

Sítnicová trombóza 

 

Srdeční poruchy 

 

 

Četnost není známa 

Infarkt myokardu 

Ischemie myokardu 

 

 

 

Cévní poruchy 

 

 

časté 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s karcinomem) 

Zvýšení krevního tlaku 

 

 

Četnost není známa 

Aneuryzma 

Arteriální trombóza 

Hluboká žilní trombóza  (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Hypertenzní krize 

Respirační, hrudní a 

mediastinální poruchy 

 

časté 

Plicní embolie (pacienti 

s karcinomem) 

 

Četnost není známa 

Plicní embolie (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Poruchy kůže a podkožní 

tkáně 

časté 

Nespecifikované kožní vyrážky 

Velmi vzácné 

angioedem 

Četnost není známa 

svědění 

 

Poruchy svalové a kosterní 

soustavy a pojivové tkáně

 

Velmi časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

časté 

Bolest kloubů (pacienti 

s karcinomem) 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce 

v místě aplikace 

 

 

Velmi časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Pocit slabosti (pacienti 

s chronickým selháním ledvin) 

Únava (pacienti s chronickým 

60

 

selháním ledvin) 

časté 

Příznaky podobné chřipce (pacienti 

s karcinomem) 

Pocit slabosti (patienti s 

karcinomem) 

únava (patienti s karcinomem) 

Poranění, otravy a 

procedurální komplikace 

 

časté 

Ucpávání umělé ledviny 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

 

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud 

nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí 

 

Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající 

hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. 

Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých 

případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: 

hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a 

generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. 

Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému 

varovnému signálu. 

Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo 

s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů 

doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny 

acetylsalicylové. 

 

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií 

 

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat 

koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. 

 

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických 

cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). 

 

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství 

 

Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří 

v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít 

k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní 

náhrada objemu. 

 

Závažné kožní nežádoucí účinky 

 

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně 

Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život 

ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného v 

Dodatku V

 

4.9  Předávkování 

61

 

 

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat 

účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš 

vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou 

péči. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin 

ATC kód: B03XA01 

 

Silapo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k 

dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 

 

Farmakodynamika 

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, 

tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.  

 

Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly 

přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři 

uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou 

O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je 

identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. 

 

Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a 

anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a 

počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 

59

Fe.  

 

Zvýšená rychlost inkorporace 

3

H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna 

in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk 

lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a 

neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo 

zjistit.  

 

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti 

in vitro na endoteliálních lidských buňkách.  

 

Klinická účinnost a bezpečnost 

721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří 

studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným 

myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 

se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 

s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých 

otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou 

chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 

s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 

s hematologickými malignitami.  

 

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 

anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou 

chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, 

snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního 

hodnocení léčby rakoviny-a

némie

 (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), 

stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - 

62

 

CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení 

parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. 

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory 

erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.  

 

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly 

celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla 

otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali 

chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech 

studiích byla 12  - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli 

léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných 

placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto 

studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli 

anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, 

ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem 

v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský 

erytropoetin a těch v kontrolní skupině. 

 

Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem 

účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový 

odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 

8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval 

spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených 

rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů 

s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití 

není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního 

lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení 

koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo 

zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. 

 

Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, 

chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. 

Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol 

(95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12;  53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií 

byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a  10 441 pacientů). 

Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů 

tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). 

 

V randomizované,  dvojitě  zaslepené,  placebem  kontrolované  studii  se zařazenými  4 038  pacienty, 

kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni 

buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). 

Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné 

fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): 

úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), 

infarkt  myokardu  (MI)  0,96  (0,75,  1,23),  hospitalizaci  kvůli  ischémii  myokardu  0,84  (0,55,  1,27), 

ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 

 

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, 

nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem 

ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a 

cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu 

diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

63

 

 

Intravenózní podání 

Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu 

přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů 

s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin.  

 

Subkutánní podání  

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne 

po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při 

intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).  

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 

hodin po poslední injekci.  

 

V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. 

Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně 

podávaného  léčivého přípravku: přibližně 20%. 

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla 

léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá 

komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním 

hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na 

hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní 

skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený).  

 

Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a 

zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je 

doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti 

matky považují za vedlejší.  

 

Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani 

in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. 

V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát 

významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze 

vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 

Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného  

Chlorid sodný 

Dihydrát chloridu vápenatého 

Polysorbát 20 

Glycin 

Leucin 

Izoleucin 

Treonin 

Kyselina glutamová 

Fenylalanin 

Voda na injekci 

Hydroxid sodný (k úpravě pH) 

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 

64

 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými 

dalšími léčivými přípravky. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

30 měsíců

  

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. 

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před 

světlem. 

 

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a 

uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 

25°C). 

 

6.5  Druh obalu a velikost balení 

 

0,4 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou 

injekční  jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).  

 

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. 

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 

Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 

1. 

Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, 

bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.  

2. 

Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze 

a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 

3. 

Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. 

 

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že 

• 

přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; 

• 

tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; 

• 

z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř 

uzavřeného blistru patrná kondenzace;  

• 

mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. 

 

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.  

 

Přípravkem netřepat. 

 

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

STADA Arzneimittel AG 

Stadastrasse 2-18 

65

 

D-61118 Bad Vilbel 

Německo 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/07/432/007 

EU/1/07/432/008 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 18. prosince 2007 

Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2012 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 

66

 

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Silapo 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

 

1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 5 000 mezinárodních jednotek 

(International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 

10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. 

 

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. 

 

Pomocná látka se známým účinkem 

 

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,25 mg fenylalaninu.  

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 

Čirý, bezbarvý roztok. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

− 

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a 

dětských pacientů: 

o

 

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských 

pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).  

o

 

Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u 

dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu 

(viz bod 4.4).  

− 

Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro 

solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání 

transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární 

stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).  

− 

Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. 

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba 

by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy 

pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký 

chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více 

jednotek pro muže).  

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením 

pacientů s výše uvedenými indikacemi. 

 

Dávkování 

 

67

 

 

− 

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:  

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, 

u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové 

koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. 

 

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou.  

Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta  je nezbytné.  

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny 

hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u  pacienta je možné občas 

pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. 

Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl 

(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).  

 

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu 

dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l),  je popsán 

níže.  Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř 

týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. 

 

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při 

použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod 

nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). 

 

Opatrnosti je třeba 

při zvyšování

 dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů 

se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou 

odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

 

 

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční 

nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen 

horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. 

 

Dospělí pacienti na hemodialýze 

 

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. 

 

Léčba je rozdělena do dvou etap:  

1. Korekční fáze: 

50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava 

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů.