Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

REYATAZ 100 MG 60X100MG Tobolky - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 25929

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - REYATAZ 100 MG 60X100MG Tobolky

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 100 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem: 54,79 mg monohydrátu laktosy v 1 tobolce.

REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem: 82,18 mg monohydrátu laktosy v 1 tobolce.

REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem: 109,57 mg monohydrátu laktosy v 1 tobolce.

REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem: 164,36 mg monohydrátu laktosy v 1 tobolce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrobílá tobolka označená bílým a modrým potiskem, "BMS 100 mg" na jedné polovině a "3623" na druhé polovině tobolky.

REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrobílá tobolka označená bílým a modrým potiskem, "BMS 150 mg" na jedné polovině a "3624" na druhé polovině tobolky.

REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrá tobolka označená bílým potiskem, "BMS 200 mg" na jedné polovině a "3631" na druhé polovině tobolky.

REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Neprůhledná červenomodrá tobolka označená bílým potiskem, "BMS 300 mg" na jedné polovině a "3622" na druhé polovině tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

REYATAZ tvrdé tobolky podávané společně s nízkou dávkou ritonaviru jsou určeny k antiretrovirové léčbě HIV-1 infikovaných dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2).

Na základě dostupných virologických a klinických údajů u dospělých pacientů se neočekává přínos u pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteázy (≥ 4 PI mutací).

Volba léku REYATAZ u již léčených dospělých a dětských pacientů má záviset na individuální virové rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování Dospělí

Doporučená dávka přípravku REYATAZ tobolky je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru (viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek)

Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg)

Dávka atazanaviru tobolky se u dětských pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. REYATAZ tobolky je nezbytné užívat s ritonavirem a musí se užívat s jídlem

Tabulka 1: Dávka u dětských pacientů (6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg)

přípravku REYATAZ tobolky s ritonavirem

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka přípravku REYATAZ jednou denně Dávka ritonavirua jednou

denně

15 až méně než 35 200 mg 100 mg alespoň 35 300 mg 100 mg a Ritonavir tobolky, tablety nebo perorální roztok.

Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a hmotností nejméně 5 kg):

REYATAZ perorální prášek je k dispozici pro pediatrické pacienty od 3 měsíců věku a hmotnosti nejméně 5 kg (viz Souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek). Doporučuje se přechod z REYATAZ perorálního prášku na REYATAZ tobolky, jakmile jsou pacienti schopni důsledně polykat tobolky.

Při přechodu na jinou formu podávání může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku dávkování pro konkrétní typ složení (viz souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Nevyžadují úpravu dávkování. REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů podstupujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno. REYATAZ s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater opatrnost. REYATAZ s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz bod 4.4), může být neposílený REYATAZ podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Neposílený REYATAZ nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Těhotenství a období po porodu

Během druhého a třetího trimestru těhotenství: REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru, zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice.

Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxil nebo antagonisté H2 receptoru).

  • Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxil nebo antagonistu H2-receptoru, lze zvážit zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním léčby (viz body 4.6 a 5.2).
  • Užívání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotnými pacientkami, které užívají jak tenofovir- disoproxil, tak antagonistu H2-receptoru, se nedoporučuje.

(Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek)

V období po porodu: Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům.

  • Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování, které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5).

Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku)

REYATAZ se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru.

Způsob podání Perorální podání. Tobolky se polykají celé.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

REYATAZ je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). REYATAZ s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5).

Kombinace s rifampicinem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce viz bod 4.4 a 4.5.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450, a které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5) a námelové alkaloidy, zejména ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) (viz bod 4.5). Souběžné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).

Pacienti se zdravotními potížemi

Porucha funkce jater Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost přípravku REYATAZ nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8).

U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku REYATAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Prodloužení QT intervalu V klinických studiích s přípravkem REYATAZ bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku REYATAZ pacientům s již existujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek REYATAZ předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, elektrolytová dysbalance), (viz body 4.8 a 5.3). Pacienti s hemofilií U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteáz, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánně vzniklých kožních hematomů a hemartros. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že REYATAZ (s nebo bez ritonaviru) vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinemie U pacientů léčených přípravkem REYATAZ se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají přípravek REYATAZ, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku REYATAZ. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace REYATAZ + indinavir nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek Doporučenou standardní léčbou je REYATAZ posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese. Vysazení ritonaviru z tohoto posíleného režimu REYATAZU se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek:

  • absence předchozího virologického selhání - nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu - virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.

Cholelitiáza U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxil-fumarátu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby

Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogeny Pneumocystis jirovecii . Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ.

Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba přípravkem REYATAZ se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku REYATAZ, nesmí být léčba přípravkem REYATAZ znovu zahájena.

Interakce s jinými léky Podávání kombinace přípravku REYATAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku REYATAZ s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování.

Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku REYATAZ a léků indukujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících REYATAZ. Při souběžném podávání přípravku REYATAZ s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu .

U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání REYATAZ a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Souběžné užívání salmeterolu a přípravku REYATAZ může způsobit zvýšení kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu.

Souběžné podávání REYATAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže je kombinace REYATAZ s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky REYATAZ na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s 20 mg omeprazolu se nemají překročit.

Souběžné podávání přípravku REYATAZ a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace Bezpečnost Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má REYATAZ užívat s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.

Účinnost

Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci.

Pomocné látky Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozené deficience laktázy nebo malabsorpcí glukoso-galaktosového komplexu by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je-li REYATAZ podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby přípravkem REYATAZ s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro ritonavir.

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. REYATAZ se nemá užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin a dihydroergotamin (vid bod 4.3). Souběžné podávání přípravku REYATAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenými koncentracemi grazopreviru (viz bod 4.3).

Jiné interakce

V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce 2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s nebustovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).

Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2).

Tabulka 2: Interakce přípravku REYATAZ s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace

Interakce

Doporučení při souběžném podávání

ANTIVIROTIKA PROTI-HCV

Grazoprevir 200 mg 1x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně) Atazanavir AUC ↑ 43% (↑ 30% ↑ 57%) Atazanavir Cmax ↑ 12% (↑ 1% ↑ 24%) Atazanavir Cmin ↑ 23% (↑ 13% ↑ 134%)

Grazoprevir AUC: ↑ 958% (↑ 678% ↑ 1339%) Grazoprevir Cmax: ↑ 524% (↑ 342% ↑ 781%) Grazoprevir Cmin: ↑ 1064% (↑ 696% ↑ 1602%)

Koncentrace grazopreviru byly při souběžném podávání s atazanavirem/ritonavirem značně zvýšeny. Souběžné podávání přípravku REYATAZ s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno kvůli signifikantnímu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a souvisejícímu potenciálnímu zvýšenému riziku zvýšení hladin ALT (viz bod 4.3). Elbasvir 50 mg 1x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně)

Atazanavir AUC ↑ 7% (↑ 2% ↑ 17%) Atazanavir Cmax ↑ 2% (↓ 4% ↑ 8%) Atazanavir Cmin ↑ 15% (↑ 2% ↑ 29%)

Elbasvir AUC: ↑ 376% (↑ 307% ↑ 456%) Elbasvir Cmax: ↑ 315% (↑ 246% ↑ 397%) Elbasvir Cmin: ↑ 545% (↑ 451% ↑ 654%)

Koncentrace elbasviru byly při souběžném podávání s atazanavirem/ritonavirem zvýšeny. ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory proteázy:

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a jinými inhibitory proteázy nebylo studováno, ale dá se očekávat, že zvyšuje expozici vůči jiným inhibitorům proteáz. Tudíž se takové souběžné podávání nedoporučuje. Ritonavir 100 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg 1x denně).

Studie provedeny u HIV- infikovaných pacientů.

Atazanavir AUC: ↑ 250% (↑ 144% ↑ 403%) Atazanavir Cmax: ↑ 120% (↑ 56% ↑ 211%) Atazanavir Cmin: ↑ 713% (↑ 359% ↑ 1339%)*

  • V kombinované analýze, atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg (n=33) byl srovnáván s atazanavirem 400 mg bez ritonaviru (n=28). Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a ritonavirem je inhibice CYP3A4. Ritonavir 100 mg 1x denně se používá k potencování (jako "booster") farmakokinetiky atazanaviru. Indinavir

    Účinek indinaviru je spojený s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií v důsledku inhibice UGT. Souběžné podávání přípravku REYATAZ a indinaviru se nedoporučuje (viz bod 4.4). Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

    Lamivudin 150 mg 2x denně + zidovudin 300 mg 2x denně (atazanavir 400 mg 1x denně) Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Na základě těchto údajů a také proto, že u ritonaviru se nepředpokládá signifikantní vliv na farmakokinetiku NRTIs, by souběžné podávání přípravku REYATAZ s těmito přípravky nemělo významně změnit expozici souběžně podávaných léčivých přípravků. Abakavir

    Nepředpokládá se, že by souběžné podávání abakaviru a přípravku REYATAZ signifikantně měnilo expozici abakaviru.

Didanosin (pufrované tablety) 200 mg/stavudin 40 mg, oba v jedné dávce

(atazanavir 400 mg jedna dávka) Atazanavir, současné podání s ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↓ 87% (↓ 92% ↓ 79%) Atazanavir Cmax ↓ 89% (↓ 94% ↓ 82%) Atazanavir Cmin ↓ 84% (↓ 90% ↓ 73%)

atazanavir, podaný 1 hod. po ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 36% ↑ 67%) Atazanavir Cmax ↑ 12% (↓ 33% ↑ 18%) Atazanavir Cmin ↔ 3% (↓ 39% ↑ 73%)

Koncentrace atazanaviru byly velmi sníženy, když byl podáván souběžně s didanosinem (pufrované tablety) a stavudinem. Mechanizmem interakce je snížená rozpustnost atazanaviru při zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti antiacid v pufrovaných tabletách didanosinu. Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace didanosinu a stavudinu. Didanosin má být podán nalačno 2 hodiny po podání přípravku REYATAZ, který se podává s jídlem. Neočekává se, že by souběžné podávání stavudinu s přípravkem REYATAZ signifikantně měnilo expozici stavudinu. Didanosin (gastrorezistentní potahované tablety) 400 mg jednotlivá dávka

(atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně) Didanosin (s jídlem) Didanosin AUC ↓ 34% (↓ 41% ↓ 27%) Didanosin Cmax ↓ 38% (↓ 48% ↓ 26%) Didanosin Cmin ↑ 25% (↓ 8% ↑ 69%)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru, když byl podáván s gastrorezistentním didanosinem, ale podání s jídlem snížilo koncentrace didanosinu. Tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg 1x denně (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně).

300 mg tenofovir-disoproxil- fumarátu odpovídá 245 mg tenofovir-disoproxilu.

Studie prováděná u HIV infikovaných pacientů Atazanavir AUC ↓ 22% (↓ 35% ↓ 6%) Atazanavir Cmax ↓ 16% (↓ 30% ↔ 0%) Atazanavir Cmin ↓ 23% (↓ 43% ↑ 2%)*

*V kombinované analýze z několika klinických studií, atazanavir/ritonavir 300/100 mg podáváný souběžně s tenofovir-disoproxil-fumarátem 300 mg (n=39) byl srovnáván s atazanavirem/ritonavirem 300/100 mg (n=33).

Účinnost přípravku REYATAZ/ritonavir v kombinaci s tenofovir-disoproxil-fumarátem u již dříve léčených pacientů byla demonstrována v klinické studii 045 a u dosud neléčených pacientů v klinické studii 138 (viz body 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a tenofovir-disoproxil- fumarátem není známý. Při souběžném podávání s tenofovir-disoproxil-fumarátem, se doporučuje podávat přípravek REYATAZ v dávce 300 mg společně s ritonavirem v dávce 100 mg a tenofovir-disoproxil- fumarátem v dávce 300 mg (vše v jediné dávce s jídlem). Tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně).

300 mg tenofovir-disoproxil- fumarátu odpovídá 245 mg tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil-fumarát AUC ↑ 37% (↑ 30% ↑ 45%) Tenofovir-disoproxil-fumarát Cmax ↑ 34% (↑ 20% ↑ 51%) Tenofovir-disoproxil-fumarát Cmin ↑ 29% (↑ 21% ↑ 36%)

Pacienti mají být pečlivě monitorováni pro nežádoucí účinky spojené s tenofovir- disoproxil-fumarátem, včetně renálních poruch. Nenukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Efavirenz 600 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem Atazanavir AUC ↔ 0%(↓ 9% ↑ 10%) Atazanavir Cmax ↑ 17%(↑ 8% ↑ 27%) Atazanavir Cmin ↓ 42%(↓ 51% ↓ 31%)*

Souběžné podávání efavirenzu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Efavirenz 600 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 200 mg 1x denně) Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem Atazanavir AUC ↔ 6% (↓ 10% ↑ 26%)*/ Atazanavir Cmax ↔ 9% (↓ 5% ↑ 26%)*/* Atazanavir Cmin ↔ 12% (↓ 16% ↑ 49%)/

  • v porovnání s kombinací REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně večer bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce efavirenz/atazanavir spočívá v indukci CYP3A4. ** na základě historického porovnáni Nevirapin 200 mg 2x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)

Studie provedená u HIV infikovaných pacientů

Nevirapin AUC ↑ 26% (↑ 17% ↑ 36%) Nevirapin Cmax ↑ 21% (↑ 11% ↑ 32%) Nevirapin Cmin ↑ 35% (↑ 25% ↑ 47%)

Atazanavir AUC ↓ 19% (↓ 35% ↑ 2%) Atazanavir Cmax ↔ 2% (↓ 15% ↑ 24%) Atazanavir Cmin ↓ 59% (↓ 73% ↓ 40%)*

  • v porovnání s kombinací REYATAZ 300 mg s ritonavirem 100 mg bez nevirapinu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce nevirapin/atazanavir spočívá v indukci CYP3A4. Souběžné podávání nevirapinu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Inhibitory integrázy

    Raltegravir 400 mg 2x denně (atazanavir/ritonavir) Raltegravir AUC ↑ 41% Raltegravir Cmax ↑ 24% Raltegravir C12hr ↑ 77%

Mechanizmus spočívá v inhibici UGT1A1. Úprava dávky raltegraviru není potřebná. Inhibitory proteázy HCV

Boceprevir 800 mg 3x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně) boceprevir AUC ↔ 5% boceprevir Cmax ↔ 7% boceprevir Cmin ↔ 18%

atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49%

ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27% ritonavir Cmin ↓ 45%

Souběžné podávání atazanaviru/ritonaviru s boceprevirem vede k nižší expozici atazanaviru, což může být spojeno se sníženou účinností a ztrátou kontroly HIV. Pokud je to nutné, lze takové souběžné podávání zvážit případ od případu u pacientů se sníženou virovou náloží a s HIV kmenem, u kterého není žádné podezření na rezistenci k HIV léčebnému režimu. Zvýšené klinické a laboratorní monitorování suprese HIV je pak na místě. ANTIBIOTIKA

Klarithromycin 500 mg 2x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně) Klarithromycin AUC ↑ 94% (↑ 75% ↑ 116%) Klarithromycin Cmax ↑ 50% (↑ 32% ↑ 71%) Klarithromycin Cmin ↑ 160% (↑ 135% ↑ 188%)

14-OH klarithromycin 14-OH klarithromycin AUC ↓ 70% (↓ 74% ↓ 66%) 14-OH klarithromycin Cmax ↓ 72% (↓ 76% ↓ 67%) 14-OH klarithromycin Cmin ↓ 62% (↓ 66% ↓ 58%)

Atazanavir AUC ↑ 28% (↑ 16% ↑ 43%) Atazanavir Cmax ↔ 6% (↓ 7% ↑ 20%) Atazanavir Cmin ↑ 91% (↑ 66% ↑ 121%)

Snížení dávky klarithromycinu může vést k subterapeutickým koncentracím 14-OH klarithromycinu. Mechanizmus interakce klarithromycin/atazanavir spočívá v inhibici CYP3A4.

Nelze dát žádná doporučení týkající se redukce dávky; je proto třeba opatrnosti při souběžném podávání přípravku REYATAZ a klaritromycinu. ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol 200 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně) Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru. Ketokonazol a itrakonazol mají být použity s opatrností s přípravkem REYATAZ a ritonavirem,vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (>200 mg/den) nejsou doporučeny. Itrakonazol

Itrakonazol, stejně jako ketokonazol, je silným inhibitorem stejně jako substrátem CYP3A4. Na základě dat získaných s jinými posílenými PI a ketokonazolem, kdy hodnota AUC ketokonazolu vykázala 3násobné zvýšení, se předpokládá, že REYATAZ/ritonavir bude zvyšovat koncentrace ketokonazolu nebo itrakonazolu. Vorikonazol 200 mg 2x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně)

Pacienti s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19

Vorikonazol AUC ↓ 33% (↓ 42% ↓ 22%) Vorikonazol Cmax ↓ 10% (↓ 22% ↓ 4%) Vorikonazol Cmin ↓ 39% (↓ 49% ↓ 28%)

Atazanavir AUC ↓ 12% (↓ 18% ↓ 5%) Atazanavir Cmax ↓ 13% (↓ 20% ↓ 4%) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓ 28 % ↓ 10%)

Ritonavir AUC ↓ 12% (↓ 17% ↓ 7%) Ritonavir Cmax ↓ 9% (↓ 17% ↔ 0%) Ritonavir Cmin ↓ 25% (↓ 35% ↓ 14%)

U většiny pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru.

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje, ledaže by u pacienta zhodnocení poměru benefit/riziko odůvodnilo použití vorikonazolu (viz bod 4.4).

Pokud je vyžadována léčba vorikonazolem, má být pokud možno provedeno vyšetření CYP2C19 genotypu pacienta.

Pokud se nelze kombinaci vyhnout, doporučují se tedy podle CYP2C19 genotypu následující postupy:

  • u pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 se doporučuje pečlivé sledování s ohledem na možnou sníženou účinnost jak vorikonazolu (klinické příznaky), tak atazanaviru (virologická odpověď).
  • u pacientů bez funkční alely CYP2C19 se doporučuje pečlivé klinické i laboratorní sledování možných nežádoucích účinků souvisejících s vorikonazolem.

Pokud není vyšetření genotypu možné, je třeba provádět kompletní sledování bezpečnosti a účinnosti. Vorikonazol 50 mg 2x denně

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně) Pacienti bez funkční alely CYP2C19

Vorikonazol AUC ↑ 561% (↑ 451% ↑ 699%) Vorikonazol Cmax ↑ 438% (↑ 355% ↑ 539%) Vorikonazol Cmin ↑ 765% (↑ 571% ↑ 1,020%)

Atazanavir AUC ↓ 20% (↓ 35% ↓ 3%) Atazanavir Cmax ↓ 19% (↓ 34% ↔ 0,2%) Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 13%)

Ritonavir AUC ↓ 11% (↓ 20% ↓ 1%) Ritonavir Cmax ↓ 11% (↓ 24% ↑ 4%) Ritonavir Cmin ↓ 19% (↓ 35% ↑ 1%)

U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu.

Flukonazol 200 mg 1x denně

(atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg 1x denně) Koncentrace atazanaviru a flukonazolu nebyly významně modifikovány, když byl REYATAZ/ritonavir podáván souběžně s flukonazolem. Není potřebná žádná úprava dávky při podání flukonazolu a přípravku REYATAZ. ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY

Rifabutin 150 mg dvakrát týdně

(atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně) Rifabutin AUC ↑ 48% (↑ 19% ↑ 84%) Rifabutin Cmax ↑ 149% (↑ 103% ↑ 206%) Rifabutin Cmin ↑ 40% (↑ 5% ↑ 87%)**

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑ 990% (↑ 714% ↑ 1361%) 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↑ 677% (↑ 513% ↑ 883%) 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↑ 1045% (↑ 715% ↑ 1510%)**

** v porovnání se samotným rifabutinem v dávce 150 mg jednou denně. Hodnota AUC celkového rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu ↑ 119% (↑ 78% ↑ 169%).

V předchozích studiích nebyla farmakokinetika atazanaviru rifabutinem pozměněna. Když je rifabutin podáván s přípravkem REYATAZ, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa- pátek). Kvůli očekávanému zvýšení expozice rifabutinu je potřebné zvýšené monitorování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem včetně neutropenie a uveitidy. Další snížení dávky rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně ve stanovené dny se doporučuje u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg 3x týdně. Musí se pamatovat na to, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zabezpečit optimální expozici rifabutinu, a může tak vést k riziku rezistence na rifamycin a k selhání léčby. Dávku přípravku REYATAZ není třeba upravovat. Rifampicin

Rifampicin je silný induktor CYP3A4, který způsobuje 72% snížení hodnoty AUC atazanaviru, což může vést k virologickému selhání a vzniku rezistence. Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky REYATAZ nebo jiných inbibitorů proteázy s ritonavirem se zjistila vysoká četnost jaterních nežádoucích účinků. Kombinace rifampicinu a přípravku REYATAZ je kontraindikována (viz bod 4.3). ANTIPSYCHOTIKA Kvetiapin

Vzhledem k inhibici CYP3A4 přípravkem REYATAZ lze očekávat zvýšené koncentrace kvetiapinu. Souběžné podávání kvetiapinu s přípravkem REYATAZ je kontraindikováno, protože může dojít ke zvýšení toxicity v souvislosti s kvetiapinem. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu mohou vést ke kómatu (viz bod 4.3). Lurasidon Předpokládá se, že přípravek REYATAZ zvýší plazmatické hladiny lurasidonu v důsledku inhibice CYP3A4. Souběžné podávání lurasidonu s přípravkem REYATAZ je kontraindikováno, protože může dojít ke zvýšení toxicity v souvislosti s lurasidonem (viz bod 4.3). ANTACIDA

Antagonisté H2-receptorů

Bez tenofoviru

Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV U pacientů, kteří neužívají tenofovir,

se má REYATAZ 300 mg a ritonavir 100 mg podávat s antagonisty H2- receptorů, nepřevyšujícími dávku odpovídající 20 mg famotidinu 2x denně. Jestliže je zapotřebí vyšší dávky antagonistů H2-receptorů (např. famotidin 40 mg 2x denně nebo ekvivalent), lze zvážit zvýšení dávky REYATAZ/ritonaviru ze 300/100 mg na 400/100 mg. Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 18% (↓ 25% ↑ 1%) Atazanavir Cmax ↓ 20% (↓ 32% ↓ 7%) Atazanavir Cmin ↔ 1% (↓ 16% ↑ 18%) Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 23% (↓ 32% ↓ 14%) Atazanavir Cmax ↓ 23% (↓ 33% ↓ 12%) Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓ 31% ↓ 8%) Atazanavir/ritonavir ve zvýšené dávce 400/100 mg 1x denně u zdravých dobrovolníků. Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 14% ↑ 22%) Atazanavir Cmax ↔ 2% (↓ 13% ↑ 8%) Atazanavir Cmin ↓ 14% (↓ 32% ↑ 8%) S tenofovir-disoproxil-fumarátem 300 mg 1x denně (ekvivalent 245 mg tenofovir-disoproxilu)

Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV U pacientů, kteří užívají tenofovir-disoproxil-fumarát,

pokud se podává souběžně REYATAZ a ritonavir s tenofovir-disoproxil-fumarátem a antagonisty H2-receptorů , se doporučuje zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg spolu se 100 mg ritonaviru. Ekvivalent dávky 40 mg famotidinu dvakrát denně nesmí být překročen. Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 21% (↓ 34% ↓ 4%) Atazanavir Cmax ↓ 21% (↓ 36% ↓ 4%) Atazanavir Cmin ↓ 19% (↓ 37% ↑ 5%)*

Famotidin 40 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↓ 24% (↓ 36% ↓ 11%) Atazanavir Cmax ↓ 23% (↓ 36% ↓ 8%) Atazanavir Cmin ↓ 25% (↓ 47% ↑ 7%)

Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 400/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV Famotidin 20 mg 2x denně

Atazanavir AUC ↑ 18% (↑ 6,5% ↑ 30%) Atazanavir Cmax ↑ 18% (↑ 6,7% ↑ 31%) Atazanavir Cmin ↑ 24 % (↑ 10% ↑ 39%)*

Famotidin 40 mg 2x denně Atazanavir AUC ↔ 2,3% (↓ 13% ↑ 10%) Atazanavir Cmax ↔ 5% (↓ 17% ↑ 8,4%) Atazanavir Cmin ↔ 1,3% (↓ 10% ↑ 15)*

  • v porovnání s atazanavirem 300 mg jednou denně a ritonavirem 100 mg jednou denně a s tenofovir-disoproxil- fumarátem 300 mg jako jednorázovou dávkou s jídlem. V porovnání s atazanavirem 300 mg a ritonavirem 100 mg bez tenofovir-disoproxil-fumarátu , se předpokládá, že koncentrace atazanaviru se navíc sníží asi o 20%.

Mechanizmus interakce spočívá ve snížené rozpustnosti atazanaviru, jelikož intragastrické pH je vyšší v důsledku působení H2-blokátorů. Inhibitory protonové pumpy

Omeprazol 40 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (dopoledne): 2 hodinu po omeprazolu Atazanavir AUC ↓ 61% (↓ 65% ↓ 55%) Atazanavir Cmax ↓ 66% (↓ 62% ↓ 49%) Atazanavir Cmin ↓ 65% (↓ 71% ↓ 59%)

Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje. Pokud je kombinace shledána nevyhnutelnou, doporučuje se pečlivé klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky přípravku REYATAZ na 400 mg se 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s dávkou omeprazolu 20 mg nemají být překročeny (viz bod 4.4). Omeprazol 20 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)

Atazanavir (dopoledne): 1 hodinu po omeprazolu Atazanavir AUC ↓ 30% (↓ 43% ↓ 14%) Atazanavir Cmax ↓ 31% (↓ 42% ↓ 17%) Atazanavir Cmin ↓ 31% (↓ 46% ↓ 12%)*

  • ve srovnání s atazanavirem 300 mg 1x denně a ritonavirem 100 mg 1x denně. Snížení hodnot AUC, Cmax a Cmin nebylo zmírněno, když byla zvýšená dávka REYATAZ/ritonavir (400/100 mg jednou denně) časově oddělena od omeprazolu o 12 hodin. Ačkoliv to nebylo studováno, podobné výsledky se dají očekávat u jiných inhibitorů protonové pumpy. Tento pokles v expozici atazanaviru může mít negativní vliv na účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce spočívá ve snížené rozpustnosti atazanaviru, jelikož intra-gastrické pH je zvýšeno působením inhibitorů protonové pumpy.

Antacida

Antacida a léčivé přípravky obsahující pufry

Snížené plazmatické koncentrace atazanaviru mohou být důsledkem zvýšeného pH v žaludku, pokud se antacida, včetně pufrovaných léčivých přípravků, podávají s přípravkem REYATAZ. REYATAZ se má podávat 2 hodiny před nebo 1 hodinu po podání antacid nebo pufrovaných léčivých přípravků. ANTAGONISTA ALPHA 1-ADRENORECEPTORU

Alfuzosin Možnost zvýšených koncentrací alfuzosinu může způsobit hypotenzi. Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 přípravkem REYATAZ a/nebo ritonavirem Souběžné podávání alfuzosinu s přípravkem REYATAZ je kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTIKOAGULANCIA

Warfarin Souběžné podávání přípravku REYATAZ může způsobit zvýšení nebo snížení koncentrací warfarinu. V průběhu léčby přípravkem REYATAZ se doporučuje pečlivé sledování International Normalised Ratio (INR), zejména při zahájení léčby. ANTIEPILEPTIKA Karbamazepin

Kombinace REYATAZ může zvýšit hladiny karbamazepinu v plazmě v důsledku inhibice CYP3A4. Vzhledem k indukčnímu účinku karbamazepinu nelze vyloučit snížení expozice přípravku REYATAZ. Karbamazepin v kombinaci s přípravkem REYATAZ se musí užívat s opatrností. Pokud je třeba, doporučuje se monitorovat koncentrace karbamazepinu v séru a podle toho upravit dávku. Má se provádět pečlivé sledování virologické odpovědi pacienta. Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir může snížit plazmatické hladiny fenytoinu a/nebo fenobarbitalu v důsledku indukce CYP2C9 a CYP2C19. Vzhledem k indukčnímu účinku fenytoinu/fenobarbitalu nelze vyloučit snížení expozice přípravku REYATAZ. Fenobarbital a fenytoin v kombinaci s přípravkem REYATAZ a ritonavierem je třeba užívat s opatrností.

Pokud se přípravek REYATAZ s ritonavirem podává souběžně buď s fenytoinem nebo s fenobarbitalem, může být potřeba upravit dávku fenytoinu nebo fenobarbitalu.

Má se provádět pečlivé sledování virologické odpovědi pacienta. Lamotrigin

Souběžné podávání lamotriginu a přípravku REYATAZ s ritonavirem může snížit plazmatické koncentrace lamotriginu v důsledku indukce UGT1A4.

Lamotrigin v kombinaci s přípravkem REYATAZ a ritonavirem se má užívat s opatrností.

Pokud je třeba, doporučuje se sledovat koncentrace lamotriginu a podle toho upravit dávku. CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA

Cytostatika

Irinotekan Atazanavir inhibuje UGT a může interferovat s metabolizmem irinotekanu, což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu. Pokud je REYATAZ/ritonavir podáván souběžně s irinotekanem, pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli nežádoucím účinkům irinotekanu. Imunosupresiva

Cyklosporin Takrolimus Sirolimus

Koncentrace těchto imunosupresiv může být zvýšena, když jsou podávány souběžně s přípravkem REYATAZ, a to v důsledku inhibice CYP3A4. U těchto léčivých přípravků se doporučuje častější sledování jejich terapeutických koncentrací, dokud nedojde ke stabilizaci plazmatických hladin. KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY

Antiarytmika

Amiodaron, Systémově podaný lidokain, Chinidin

Koncentrace těchto antiarytmik mohou být zvýšeny při souběžném podávání s přípravkem REYATAZ. Mechanizmus interakce amiodaronu nebo systémově podaného lidokainu s atazanavirem spočívá v inhibici CYP3A. Chinidin má úzké terapeutické okno a je kontraindikován kvůli potenciální inhibici CYP3A přípravkem REYATAZ. Je potřeba opatrnosti a pokud je to možné, doporučuje se sledovat terapeutické koncentrace. Souběžné užívání chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Blokátory kalciových kanálů

Bepridil REYATAZ se nemá užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. Souběžné podávání s bepridilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Diltiazem 180 mg 1x denně

(atazanavir 400 mg 1x denně) Diltiazem AUC ↑ 125% (↑ 109% ↑ 141%) Diltiazem Cmax ↑ 98% (↑ 78% ↑ 119%) Diltiazem Cmin ↑ 142% (↑ 114% ↑ 173%)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑ 165% (↑ 145% ↑ 187%) Desacetyl-diltiazem Cmax ↑ 172% (↑ 144% ↑ 203%) Desacetyl-diltiazem Cmin ↑ 121% (↑ 102% ↑ 142%)

Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru. Ve srovnání s podáním samotného atazanaviru došlo k prodloužení maximálního PR intervalu. Souběžné podávání diltiazemu a přípravku REYATAZ s ritonavirem nebylo studováno. Mechanizmus interakce diltiazem/atazanavirem spočívá v inhibici CYP3A4. Počáteční dávku diltiazemu se doporučuje snížit o 50% s následnou titrací dle potřeby a monitorováním EKG. Verapamil Sérové koncentrace verapamilu mohou být zvýšeny při podávání přípravku REYATAZ v důsledku inhibice CYP3A4. Opatrnost je potřebná při souběžném podávání verapamilu a přípravku REYATAZ. KORTIKOSTEROIDY

Intranazální flutikason propionát 50 µg 4x denně po dobu 7 dní (ritonavir 100 mg tobolky 2x denně) Plazmatické hladiny flutikazon- propionátu se výrazně zvýšily, zatímco vlastní hladiny kortizolu byly sníženy zhruba o 86% (90% interval spolehlivosti 82-89%). Výraznější účinky lze očekávat při inhalaci flutikazon-propionátu. Systémové účinky kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali ritonavir a inhalovali, nebo jim byl intranazálně aplikován flutikazon-propionát; toto se může vyskytnout i u jiných kortikoisteroidů metabolizovaných cestou P450 3A jako např. budesonid. Účinky vysoké systémové expozice flutikazonu na plazmatické hladiny ritonaviru jsou zatím neznámé. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4. Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a těmito glukokortikoidy se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží rizika účinků systémových kortikoidů (viz bod 4.4). Mělo by se zvážit snížení dávky glukokortikoidů spolu s pečlivým monitorováním lokálních a systémových účinků nebo přechod na glukokortikoid, který není substrátem CYP3A4 (např. beklometazon). Navíc v případě vysazení glukokortikoidů může být potřeba progresivního snižování dávky po delší dobu. EREKTILNÍ DYSFUNKCE

Inhibitory PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil a vardenafil jsou metabolizovány CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může vést ke zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a ke zvýšení nežádoucích účinků PDE5 včetně hypotenze, vizuálních změn a priapismu. Mechanizmus této interakce je inhibice CYP3A4. Pacienty je třeba na tyto možné nežádoucí účinky upozornit, pokud užívají inhibitory PDE5 s přípravkem REYATAZ kvůli poruchám erekce (viz bod 4.4). Viz také část PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v této tabulce ohledně dalších informací týkajících se souběžného podávání přípravku REYATAZ se sildenafilem. ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Souběžné užívání třezalky tečkované a přípravku REYATAZ může vést k výraznému snížení plazmatických hladin atazanaviru. Tento účinek může být způsoben indukcí CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného efektu a vzniku rezistence (viz bod 4.3). Souběžné podávání přípravku REYATAZ s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou je kontraindikováno. HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

Ethinylestradiol 25 μg + norgestimát

(atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně) Ethinylestradiol AUC ↓ 19% (↓ 25% ↓ 13%) Ethinylestradiol Cmax ↓ 16% (↓ 26% ↓ 5%) Ethinylestradiol Cmin ↓ 37% (↓ 45% ↓ 29%)

Norgestimát AUC ↑ 85% (↑ 67% ↑ 105%) Norgestimát Cmax ↑ 68% (↑ 51% ↑ 88%) Norgestimát Cmin ↑ 102% (↑ 77% ↑ 131%)

Zatímco samostatným podáváním atazanaviru byla koncentrace ethinylestradiolu zvýšena díky jeho inhibičnímu efektu na UGT a CYP3A4, výsledným efektem podávání atazanaviru/ritonaviru bylo snížení hladin ethinylestradiolu díky indukčnímu efektu ritonaviru.

Zvýšená expozice progestinu může vést k souvisejícím nežádoucím účinkům (např. inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a špinění), a tím k možnému ovlivnění kompliance. Pokud se perorální antikoncepce podává s přípravkěm REYATAZ/ritonavir, doporučuje se, aby perorální antikoncepce obsahovala nejméně 30 μg ethinylestradiolu a aby byla pacientka upozorněna na přísné dodržování tohoto dávkovacího režimu. Souběžné podávání přípravku REYATAZ/ritonavir a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebylo studováno, proto je třeba se tomu vyvarovat. Doporučuje se vhodná alternativní antikoncepční metoda. Ethinylestradiol 35 µg + norethisteron

(atazanavir 400 mg 1 x denně) Ethinylestradiol AUC ↑ 48% (↑ 31% ↑ 68%) Ethinylestradiol Cmax ↑ 15% (↓ 1% ↑ 32%) Ethinylestradiol Cmin ↑ 91% (↑ 57% ↑ 133%)

Norethisteron AUC ↑ 110% (↑ 68% ↑ 162%) Norethisteron Cmax ↑ 67% (↑ 42% ↑ 196%) Norethisteron Cmin ↑ 262% (↑ 157% ↑ 409%)

Zvýšená expozice progestinu může vést k souvisejícím nežádoucím účinkům (např. inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a špinění), a tím k možnému ovlivnění kompliance. HYPOLIPIDEMIKA

Inhibitory reduktázy HMG-CoA

Simvastatin Lovastatin

Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska jejich metabolizmu vysoce závislé na CYP3A4 a souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může mít za následek zvýšení koncentrací. Souběžné podávání simvastatinu nebo lovastatinu a přípravku REYATAZ je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Atorvastatin Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvýšit při podání atorvastatinu, který je také metabolizován CYP3A4. Souběžné podávání atorvastatinu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje. Pokud je užití atorvastatinu nezbytně nutné, lze při pečlivém sledování bezpečnosti podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu (viz bod 4.4). Pravastatin Fluvastatin

Ačkoli to nebylo studováno, při souběžném podávání inhibotrů proteázy jsou možné zvýšené expozice pravastatinu nebo fluvastatinu. Pravastatin není metabolizován CYP3A4. Fluvastain je částečně metabolizován CYP2C9. Je nutné dbát zvýšené opatrnosti. INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ

Salmeterol Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může způsobit zvýšené koncentrace salmeterolu a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním salmeterolu.

Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem Souběžné podávání salmeterolu s přípravkem REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). OPIOIDY

Buprenorfin 1x denně, stabilní udržovací dávka

(atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně) Buprenorfin AUC ↑ 67% Buprenorfin Cmax ↑ 37% Buprenorfin Cmin ↑ 69%

Norbuprenorfin AUC ↑ 105% Norbuprenorfin Cmax ↑ 61% Norbuprenorfin Cmin ↑ 101%

Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 a UGT1A1. Koncentrace atazanaviru (souběžně podávaného s ritonavirem) nebyly významně ovlivněny. Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ s ritonavirem si vyžaduje klinické monitorování kvůli sedaci a kognitivním účinkům. Může se zvážit úprava dávky buprenorfinu. Methadon, stabilní udržovací dávka

(atazanavir 400 mg 1x denně) Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace methadonu. Vzhledem k tomu, že se prokázalo, že nízké dávky ritonaviru (100 mg dvakrát denně) nemají žádný signifikantní vliv na koncentrace methadonu, na základě těchto údajů se nepředpokládá žádná interakce, je-li methadon podáván souběžně s přípravkem REYATAZ. Není potřeba úprava dávky, je-li methadon podáván spolu s přípravkem REYATAZ. PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE

Inhibitory PDE5

Sildenafil

Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může způsobit zvýšené koncentrace inhibitoru PDE5 a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů PDE5.

Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem.

Bezpečná a účinná dávka v kombinaci s přípravkem REYATAZ nebyla pro sildenafil stanovena, pokud se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze. Sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikován (viz bod 4.3). SEDATIVA

Benzodiazepiny

Midazolam Triazolam

Midazolam a triazolam se extenzivně metabolizují pomocí CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může vést k významnému zvýšení koncentrace těchto benzodiazepinů. Nebyly provedeny žádné studie interakce souběžného podávání přípravku REYATAZ a benzodiazepinů. Na základě údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se předpokládá výrazné zvýšení koncentrací midazolamu, pokud je midazolam podáván perorálně. Údaje získané ze souběžného parenterálního podávání midazolamu a jiných proteázových inhibitorů naznačují možné 3-4násobné zvýšení plazmatických hladin midazolamu. REYATAZ nemá být souběžně podáván s triazolamem nebo s perorálně podávaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při souběžném podávání přípravku REYATAZ a parenterálně podávaného midazolamu je potřebná opatrnost. Pokud je REYATAZ podáván souběžně s parenterálním midazolamem, má tomu tak být na jednotkách intenzivní péče nebo podobných odděleních, která umožňují pečlivé klinické monitorování a vhodný lékařský zásah v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se zvážit úprava dávky midazolamu, zejména pokud se podává více než jednorázová dávka midazolamu.

V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru (viz bod 4.4)

Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících:

  • nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovir-disoproxil-fumarátem, boceprevirem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem. - nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním. Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg, a celková denní dávka famotidinu nemá přesáhnout 40 mg.
  • je třeba zvážit, že - souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může ovlivňovat koncentrace atazanaviru, - souběžné podávání flutikasonu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může zvýšit koncentraci flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně, - pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s přípravkem REYATAZ bez ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 µg ethinylestradiolu,
  • není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.

Pediatrická populace Interakce byly studovány pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky atazaniviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem v těhotenství lze zvážit pouze tehdy, převyšuje-li předpokládaný prospěch potenciální riziko.

V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg a u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir 400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy.

Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala přípravek REYATAZ), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U 3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně 4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců.

Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2.

Není známo, zda podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotným ženám může exacerbovat fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až ke kernikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kojení V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru. Všeobecně platné pravidlo je: doporučit ženám infikovaným HIV své děti nekojit, aby se zabránilo přenosu HIV na dítě.

Fertilita V neklinické studii zaměřené na plodnost a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je přípravek REYATAZ, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku REYATAZ v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u 1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali přípravek REYATAZ 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů).

Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně a těmi, kteří dostávali přípravek REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, kromě ikteru a zvýšení hladin celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace REYATAZ plus ritonavir.

Mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně nebo REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň minimální souvislost s léčebným režimem, obsahujícím REYATAZ spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20%), průjem (10%) a ikterus (13%). Mezi pacienty dostávajícími REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla 19%. Ve většině případů byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od začátku léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxil-fumarátu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Zhodnocení nežádoucích účinků u přípravku REYATAZ vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému:

méně časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy:

méně časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy:

méně časté: deprese, dezorientace, úzkost, nespavost, poruchy spánku, abnormální sny

Poruchy nervového systému:

časté: bolesti hlavy; méně časté: periferní neuropatie, synkopa, amnézie, závratě, somnolence, dysgeuzie

Poruchy oka:

časté: oční ikterus

Srdeční poruchy:

méně časté: torsades de pointesa vzácné: prodloužení QTc intervalua, edémy, palpitace

Cévní poruchy:

méně časté: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

méně časté: dyspnoe Gastrointestinální poruchy:

časté: zvracení, průjem, bolesti břicha, nauzea, dyspepsie; méně časté: pankreatitida, gastritida, abdominální distenze, aftózní stomatitida, flatulence, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest:

časté: ikterus; méně časté: hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa; vzácné: hepatosplenomegalie, cholecystitidaa

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

časté: exantém; méně časté: erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)a,b, angioedéma, urtikarie, alopecie, pruritus; vzácné: Stevens-Johnsonův syndroma,b, vezikobulózní exantém, ekzém, vazodilatace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

méně časté: svalová atrofie, artralgie, myalgie; vzácné: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest:

méně časté: nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie; intersticiální nefritida, chronické onemocnění ledvina; vzácné: bolesti ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

méně časté: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

časté: únava; méně časté: bolest na hrudi, malátnost, pyrexie, astenie; vzácné: poruchy chůze

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistické kalkulace založené na celkovém počtu pacientů exponovaných přípravku REYATAZ v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n = 2321). bPro bližší informace viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Exantém a s ním spojené syndromy Exantémy jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ.

Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací přípravku REYATAZ s jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87% stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37% (6% 4.stupně). U 53% z celkového počtu pacientů již léčených přípravkem REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu trvání 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu trvání 96 týdnů, 48% pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2% pacientů, léčených kombinací obsahující REYATAZ s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení hladiny kreatinkinázy (7%), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát- aminotransferázy (ALT/SGPT) (5%), nízký počet neutrofilů (5%), zvýšení hladiny aspartát- aminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát-aminotransferázy (AST/SGOT) (3%) a zvýšení hladiny lipázy (3%).

U 2% pacientů, léčených přípravkem REYATAZ došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3- 4 stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3 - 4 stupně.

Pediatrická populace V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali buď perorální prášek či tobolky, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ 115 týdnů. Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň (1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů.

V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11 let věku, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ perorální prášek 80 týdnů. Nebyla hlášena žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ perorální prášek bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno u pediatrických pacientů než u dospělých.

Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými 400 mg atazanaviru jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz oproti normálu vyšší než u těch bez chronické virové hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti zvýšení hladiny bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence léčbou vyvolané hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla srovnatelná mezi režimy s přípravkem REYATAZ a s komparátorem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkovaním přípravkem REYATAZ u lidí jsou omezené. Jednotlivé dávky až do výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobeného hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8)

Léčba předávkování přípravkem REYATAZ spočívá v použití obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování přípravkem REYATAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir extenzivně metabolizuje v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE08

Mechanizmus účinku Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.

Antivirová aktivita in vitro:

atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.

Rezistence

Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů

V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni neposíleným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených posíleným atazanavirem se substituce 150L neobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem (s nebo bez ritonaviru). Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost.

Tabulka 3. Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 138, 96 týdnů) Frekvence de novo substituce PI (n=26)a

20% žádná 10-20% žádná a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).

Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených REYATAZ/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených lopinavirem/ritonavirem. Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045 již dříve podstoupivších antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir, a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir. U 60 izolátů od pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 (30%) se objevil 150L fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.

Tabulka 4. Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 045, 48 týdnů) Frekvence de novo substituce PI (n=35)a,b

20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml). b 10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir (násobenou změnou [FC]>5.2). Citlivost FC v buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA)

Žádná ze substitucí de novo (viz Tabulka 4) není specifická pro atazanavir a může reflektovat znovu objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze studie 045.

K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na inhibitory proteáz.

Klinické výsledky

U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky Studie 138

je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg jednou denně) s lopinavirem/ritonavirem (400 mg/100 mg dvakrát denně), každý v kombinaci s fixní dávkou tenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin (300 mg/200 mg tablety jednou denně). Rameno REYATAZ/ritonavir ukázalo podobnou (non-inferiorita) antivirovou účinnost ve srovnání s ramenem lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (Tabulka 5). Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity (Tabulka 5).

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii 138a

Parametr

REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg jednou denně)

n=440

Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg dvakrát denně)

n=443

týden 48 týden 96 týden 48 týden 96

HIV RNA

Informace o produktu

Výrobce: BRISTOL-MYERS SQUIBB, MEYMAC
Kód výrobku: 25929
Kód EAN:
Kód SÚKL: 28045
Držitel rozhodnutí: BRISTOL-MYERS SQUIBB, MEYMAC

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.

Váš lékař vám předepsal přípravek REYATAZ, protože jste nakažený/á virem HIV, který způsobuje onemocnění AIDS. Je bežné, že se používá v kombinaci s jinými anti-HIV léky. Váš lékař vám doporučí, která kombinace těchto léků s přípravkem REYATAZ je pro vás nejlepší. REYATAZ vaši HIV infekci nevyléčí. Nadále může pokračovat rozvoj infekce nebo jiných onemocnění s HIV infekcí spojených. Léčba přípravkem REYATAZ nesnižuje riziko přenosu HIV infekce pohlavním stykem nebo krví na jiné osoby. Proto musíte trvale dodržovat taková opatření, která přenosu viru na jiné zabrání.

Recenze

Recenze produktu REYATAZ 100 MG 60X100MG Tobolky

Diskuze

Diskuze k produktu REYATAZ 100 MG 60X100MG Tobolky

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám