Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

REBIF 44 MCG 1X0.5ML Injekční roztok - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26280

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Kód výrobku: 26280
Kód EAN: 8595206901623
Kód SÚKL: 27260
Rebif 44 mikrogramů je používán k léčbě roztroušené sklerózy. Bylo prokázáno, že snižuje množství a závažnost relapsů a zpomaluje tak rozvoj disability.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU*) interferonu 
beta-1a**.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrován proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích 
byl tento stav charakterizován dvěma či více akutními exacerbacemi během uplynulých dvou let (viz 
bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Přípravek Rebif je dostupný ve třech silách: 8,8 mikrogramů, 22 mikrogramů a 44 mikrogramů. Pro 
pacienty zahajující léčbu přípravkem Rebif jsou přípravky Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif
22 mikrogramů dostupné v balení, které odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru 
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje za účelem umožnění rozvoje tachyfylaxe a 
tím snížení nežádoucích účinků, aby se dávka zvyšovala postupně. Zahajovací balení přípravku Rebif 
odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 

3

Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Přípravek Rebif se podává subkutánně. Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se 
doporučuje podání antipyretického analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním 
přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

4

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Porucha funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy

5

funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 
beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravku Rebif a má neutralizační protilátky, lékař by 
měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 

6

v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 

7

uvedení přípravku na trh). Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

8

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

9

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o 
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

10

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

11

6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml injekční stříkačka ze skla typu I s jehlou z nerezové oceli, obsahující 0,5 ml roztoku.

Rebif 22 mikrogramů je dodáván v baleních po 1, 3 nebo 12 injekčních stříkačkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok a předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití. Je možné podávat lék i 
vhodným autoinjektorem. 

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/001
EU/1/98/063/002
EU/1/98/063/003

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

12

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje 44 mikrogramů (12 MIU*) interferonu 
beta-1a**.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě 

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Přípravek Rebif je dostupný ve třech silách: 8,8 mikrogramů, 22 mikrogramů a 44 mikrogramů. Pro 
pacienty zahajující léčbu přípravkem Rebif, jsou přípravky Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 
22 mikrogramů dostupné v balení, které odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

Dávkování

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím 
snížení nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a 
potom dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

13

Doporučená titrace
(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 
44 mikrogramů třikrát 
týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

První demyelinizační příhoda
Dávkování pro pacienty, kteří již prodělali první demyelinizační příhodu, je 44 mikrogramů přípravku 
Rebif třikrát týdně subkutánně.

Relabující roztroušená skleróza
Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru 
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Přípravek Rebif se podává subkutánně. Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se 
doporučuje podání antipyretického analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním 
přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 

14

během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Porucha funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 

15

s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Jejich výskyt je mírně vyšší 
u přípravku Rebif 44 než u přípravku Rebif 22 mikrogramů. Proto se k laboratorním testům, které jsou 
obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy. Ty by měly být častější při zahájení léčby přípravkem Rebif 44 
mikrogramů.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 44 mikrogramů se přibližně u 13 až 14 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti 
interferonu beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na 
interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě 
nebyl zcela objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i 
dle MRI. Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravku Rebif a má neutralizační protilátky, 
lékař by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

16

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

17

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 
uvedení přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice: 

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

18

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

19

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

20

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda 
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 
doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace. 

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 44 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 epizodami během uplynulých 2 let a 
se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o jeden 
bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 27 % (Rebif 
44 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 

21

podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

22

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml injekční stříkačka ze skla typu I s jehlou z nerezové oceli, obsahující 0,5 ml roztoku.

Rebif 44 mikrogramů je dodáván v baleních po 1, 3 nebo 12 injekčních stříkačkách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok a předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití. Je možné podávat lék i 
vhodným autoinjektorem. 

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

23

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

24

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka (0,2 ml) obsahuje 8,8 mikrogramů (2,4 MIU*) interferonu 
beta-1a**.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 1,0 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU*) interferonu 
beta-1a**.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě 

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

25

Dávkování

Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby. Při prvním 
zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím snížení 
nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a potom 
dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

Doporučená titrace

(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 

44 mikrogramů třikrát 

týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Přípravek Rebif se podává subkutánně. Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se 
doporučuje podání antipyretického analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním 
přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 

26

týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Porucha funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 

27

Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 
beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravku Rebif a má neutralizační protilátky, lékař by 
měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

28

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,0 mg benzylalkoholu na dávku 0,2 ml a 2,5 mg benzylalkoholu na 
dávku 0,5 ml.
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

29

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 
uvedení přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice: 

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

30

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

31

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 
doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace. 

32

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

33

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

34

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Pro pacienty začínající léčbu přípravkem Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 22 mikrogramů je k dispozici 
balení k zahájení léčby. Balení obsahuje 6 dávek 0,2 ml přípravku Rebif 8,8 mikrogramů ve formě 
injekčního roztoku v 1ml injekční stříkačce (sklo typu 1) s jehlou z nerezové oceli a 6 dávek 0,5 ml 
přípravku Rebif 22 mikrogramů ve formě injekčního roztoku v 1ml injekční stříkačce (sklo typu 1) s 
jehlou z nerezové oceli.

Toto balení odpovídá potřebám jednoho pacienta na první měsíc léčby.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok a předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití. Je možné podávat lék i 
vhodným autoinjektorem. 

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/007

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

35

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná zásobní vložka obsahuje 66 mikrogramů (18 MIU*) interferonu beta-1a** v 1,5 ml 
roztoku, což odpovídá 44 mikrogramů/ml.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrován proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 7,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v zásobní vložce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,7 až 4,1 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou.
V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více akutními exacerbacemi během 
uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru 
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje za účelem umožnění rozvoje tachyfylaxe a 
tím snížení nežádoucích účinků, aby se dávka zvyšovala postupně. Zahajovací balení přípravku Rebif 
odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

36

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Roztok pro subkutánní podání přípravku Rebif v zásobní vložce je určen k vícenásobnému použití buď 
s elektronickým injekčním zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide po 
dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele. Lékař by měl s pacientem prodiskutovat, které
zařízení je nejvhodnější. Pacienti s poruchou zraku by neměli používat RebiSlide, pokud jim někdo 
s dobrým zrakem neposkytne podporu.

Při podávání postupujte podle pokynů uvedených v příbalové informaci a v uživatelské příručce 
(Návod k použití) pro RebiSmart a RebiSlide.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 

37

Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 

38

glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta.
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 
beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační protilátky, lékař 
by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku 0,5 ml. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

39

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

40

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 
uvedení přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

41

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

42

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o 
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
přípravek Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3 leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

43

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.
Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

44

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před 
světlem. 

Zařízení (RebiSmart nebo RebiSlide) obsahující předplněnou zásobní vložku přípravku Rebif se musí 
uchovávat ve skladovací krabici v chladničce (2 °C – 8 °C).

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložky (sklo typu 1), s pístovou zátkou (pryž) a tvarovaným víčkem (hliník a halobutylová pryž), 
obsahující 1,5 ml injekčního roztoku.

Balení obsahuje 4 nebo 12 zásobních vložek. 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněné zásobní vložce je připraven k použití s elektronickým injekčním 
zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide. Podmínky uchovávání zařízení se 
zásobní vložkou naleznete v bodu 6.4. Na trhu nemusejí být k dispozici všechna injekční zařízení.

K vícenásobnému použití. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných známek 
snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/008
EU/1/98/063/018

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

45

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

46

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná zásobní vložka obsahuje 132 mikrogramů (36 MIU*) interferonu beta-1a** v 1,5 ml 
roztoku, což odpovídá 88 mikrogramů/ml.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 7,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v zásobní vložce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,7 až 4,1 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Pro pacienty zahajující léčbu přípravkem Rebif, jsou přípravky Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 
22 mikrogramů dostupné v balení, které odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

Dávkování

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím 
snížení nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a 
potom dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

47

Doporučená titrace

(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 

44 mikrogramů třikrát 

týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

První demyelinizační příhoda
Dávkování pro pacienty, kteří již prodělali první demyelinizační příhodu, je 44 mikrogramů přípravku 
Rebif třikrát týdně subkutánně.

Relabující roztroušená skleróza
Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.
Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Roztok pro subkutánní podání přípravku Rebif v zásobní vložce je určen k vícenásobnému použití buď 
s elektronickým injekčním zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide po 
dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele. Lékař by měl s pacientem prodiskutovat, které 
zařízení je nejvhodnější. Pacienti s poruchou zraku by neměli používat RebiSlide, pokud jim někdo 
s dobrým zrakem neposkytne podporu.

Při podávání postupujte podle pokynů uvedených v příbalové informaci a v uživatelské příručce 
(Návod k použití) pro RebiSmart a RebiSlide.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

48

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 

49

vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Jejich výskyt je mírně vyšší 
u přípravku Rebif 44 než u přípravku Rebif 22 mikrogramů. Proto se k laboratorním testům, které jsou 
obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy. Ty by měly být častější při zahájení léčby přípravkem Rebif 
44 mikrogramů.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

50

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 44 mikrogramůse přibližně u 13 až 14 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti 
interferonu beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na 
interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě 
nebyl zcela objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i 
dle MRI. Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační 
protilátky, lékař by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku 0,5 ml. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

51

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 
uvedení přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

52

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

53

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

54

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda 
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 
doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace.

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravek Rebif 44 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 epizodami během uplynulých 2 let a 
se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o jeden 
bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 27 % (Rebif 
44 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 

55

44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
přípravek Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3 leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188

56

L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.
Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před 
světlem. 

Zařízení (RebiSmart nebo RebiSlide) obsahující předplněnou zásobní vložku přípravku Rebif se musí 
uchovávat ve skladovací krabici v chladničce (2 °C – 8 °C).

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložky (sklo typu 1), s pístovou zátkou (pryž) a tvarovaným víčkem (hliník a halobutylová pryž), 
obsahující 1,5 ml injekčního roztoku.

Balení obsahuje 4 nebo 12 zásobních vložek. 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněné zásobní vložce je připraven k použití s elektronickým injekčním 
zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide. Podmínky uchovávání zařízení se 
zásobní vložkou naleznete v bodu 6.4. Na trhu nemusejí být k dispozici všechna injekční zařízení.

K vícenásobnému použití. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných známek 
snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

57

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/009
EU/1/98/063/019

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

58

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů/0,1 ml injekční roztok v zásobní vložce
Rebif 22 mikrogramů/0,25 ml injekční roztok v zásobní vložce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná zásobní vložka obsahuje 132 mikrogramů (36 MIU*) interferonu beta-1a** v 1,5 ml 
roztoku, což odpovídá 88 mikrogramů/ml.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 7,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v zásobní vložce.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,7 až 4,1 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Dávkování

Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby. Při prvním 
zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím snížení 
nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a potom 
dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

59

Doporučená titrace

(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 

44 mikrogramů třikrát 

týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.
Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

Roztok pro subkutánní podání přípravku Rebif v zásobní vložce je určen k vícenásobnému použití buď 
s elektronickým injekčním zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide po 
dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele. Lékař by měl s pacientem prodiskutovat, které 
zařízení je nejvhodnější. Pacienti s poruchou zraku by neměli používat RebiSlide, pokud jim někdo 
s dobrým zrakem neposkytne podporu.

Při podávání postupujte podle pokynů uvedených v příbalové informaci a v uživatelské příručce 
(Návod k použití) pro RebiSmart a RebiSlide.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 

60

týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 

61

Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 
beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační protilátky, lékař 
by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

62

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg benzylalkoholu na dávku 0,1 ml a 1,25 mg benzylalkoholu na 
dávku 0,25 ml.
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

63

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku 
na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po 
uvedení přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují 
následující definice:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), 

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů 
nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

64

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

65

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda 
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 

66

doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace.

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o 
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
přípravek Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza

V 3 leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

67

Primárně progresivní roztroušená skleróza

Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

68

Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před 
světlem. 

Zařízení (RebiSmart nebo RebiSlide) obsahující předplněnou zásobní vložku přípravku Rebif se musí 
uchovávat ve skladovací krabici v chladničce (2 °C – 8 °C).

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložky (sklo typu 1), s pístovou zátkou (pryž) a tvarovaným víčkem (hliník a halobutylová pryž), 
obsahující 1,5 ml injekčního roztoku.

Balení obsahuje 2 zásobní vložky.
Toto balení odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněné zásobní vložce je připraven k použití s elektronickým injekčním 
zařízením RebiSmart nebo s manuálním injekčním perem RebiSlide. Podmínky uchovávání zařízení se 
zásobní vložkou naleznete v bodu 6.4. Na trhu nemusejí být k dispozici všechna injekční zařízení.

K vícenásobnému použití. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných známek 
snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/010

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

69

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

70

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU*) interferonu beta-1a** v 0,5 ml roztoku.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrován proti současnému mezinárodnímu NIH standardu
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích 
byl tento stav charakterizován dvěma či více akutními exacerbacemi během uplynulých dvou let (viz 
bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

PřípravekRebif je dostupný ve třech silách: 8,8 mikrogramů, 22 mikrogramů a 44 mikrogramů. Pro 
pacienty zahajující léčbu přípravkem Rebif, jsou přípravky Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 
22 mikrogramů dostupné v balení, které odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru 
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje za účelem umožnění rozvoje tachyfylaxe a 
tím snížení nežádoucích účinků, aby se dávka zvyšovala postupně. Zahajovací balení přípravku Rebif 
odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 

71

studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

RebiDose je předplněné pero připravené pro subkutánní podání. Je určeno k jednorázovému použití a 
může se používat pouze po dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele.

Při podávání přípravku Rebif perem RebiDose postupujte podle pokynů uvedených v příbalové 
informaci.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 

72

okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 

73

glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 
beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační protilátky, lékař 
by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

74

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

75

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh 
(hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po uvedení 
přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují následující definice:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až 
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

76

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

77

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o 
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
přípravek Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza
V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 
dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza
Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

78

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

79

6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml injekční stříkačka ze skla typu I s jehlou z nerezové oceli, obsahující 0,5 ml roztoku.
Injekční stříkačka je zatavená v injektorovém peru na jedno použití (RebiDose).

Velikosti balení: 1, 3 nebo 12 předplněných per.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněném peru je připravený k použití. Krabička obsahuje příbalovou informaci s 
kompletními pokyny pro použití přípravku a zacházení s ním.

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/011
EU/1/98/063/012
EU/1/98/063/013

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

80

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje 44 mikrogramů (12 MIU*) interferonu beta-1a** v 0,5 ml roztoku.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

PřípravekRebif je určen k léčbě

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Přípravek Rebif je dostupný ve třech silách: 8,8 mikrogramů, 22 mikrogramů a 44 mikrogramů. Pro 
pacienty zahajující léčbu přípravkem Rebif, jsou přpravky Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 
22 mikrogramů dostupné v balení, které odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

Dávkování

Při prvním zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím 
snížení nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a 
potom dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

Doporučená titrace

(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 

44 mikrogramů třikrát 

týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

81

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

První demyelinizační příhoda
Dávkování pro pacienty, kteří již prodělali první demyelinizační příhodu, je 44 mikrogramů přípravku 
Rebif třikrát týdně subkutánně.

Relabující roztroušená skleróza
Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánně. Nižší dávka 
22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánně, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru 
ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

RebiDose je předplněné pero připravené pro subkutánní podání. Je určeno k jednorázovému použití a 
může se používat pouze po dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele.

Při podávání přípravku Rebif perem RebiDose postupujte podle pokynů uvedených v příbalové 
informaci.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-

82

uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni. 
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 

83

normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Jejich výskyt je mírně vyšší 
u přípravku Rebif 44 než u přípravku Rebif 22 mikrogramů. Proto se k laboratorním testům, které jsou 
obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy. Ty by měly být častější při zahájení léčby přípravkem Rebif 
44 mikrogramů.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 44mikrogramů se přibližně u 13 až 14 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti 
interferonu beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na 
interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě 
nebyl zcela objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i 
dle MRI. Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační 
protilátky, lékař by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

84

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku. 
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat 
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

85

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh 
(hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po uvedení 
přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují následující definice: 
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až 
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

86

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

87

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

88

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda 
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 
doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace. 

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 44 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 epizodami během uplynulých 2 let a 
se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o jeden 
bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 27 % (Rebif 
44 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza
V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 

89

dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza
Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

90

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml injekční stříkačka ze skla typu I s jehlou z nerezové oceli, obsahující 0,5 ml roztoku.
Injekční stříkačka je zatavená v injektorovém peru na jedno použití (RebiDose).

Velikosti balení: 1, 3 nebo 12 předplněných per.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněném peru je připravený k použití. Krabička obsahuje příbalovou informaci s 
kompletními pokyny pro použití přípravku a zacházení s ním.

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/014
EU/1/98/063/015
EU/1/98/063/016

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

91

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

92

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje 8,8 mikrogramů (2,4 MIU*) interferonu beta-1a** v 0,2 ml roztoku.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 1,0 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Jedno předplněné pero obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU*) interferonu beta-1a** v 0,5 ml roztoku.

* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu 
standardu interferonu beta-1a, který je kalibrovaný proti současnému mezinárodnímu NIH standardu 
(GB-23-902-531).
** Produkován rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO-K1).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,5 mg benzylalkoholu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru.
Čirý až opalescentní roztok s pH 3,5 až 4,5 a osmolaritou 250 až 450 mOsm/l.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

PřípravekRebif je určen k léčbě

pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly 
vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní 
roztroušené sklerózy (viz bod 5.1)

pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. V klinických studiích byl tento stav 
charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let (viz bod 5.1).

Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresívní roztroušenou sklerózou 
probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

93

Dávkování

Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby. Při prvním 
zahájení léčby přípravkem Rebif se doporučuje k umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím snížení 
nežádoucích účinků, zahájit léčbu pacientů dávkou 8,8 mikrogramů podávanou subkutánně a potom 
dávku zvyšovat po dobu 4 týdnů na cílovou dávku, podle následujícího schématu:

Doporučená titrace

(% z konečné dávky)

Titrační dávka pro Rebif 

44 mikrogramů třikrát 

týdně (tiw)

Týdny 1-2

20 %

8,8 mikrogramů tiw

Týdny 3-4

50 %

22 mikrogramů tiw

Týdny 5+

100 %

44 mikrogramů tiw

Pediatrická populace
Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Na základě 
pediatrické retrospektivní kohortové studie však byly shromážděny bezpečnostní údaje o přípravku 
Rebif vycházející ze zdravotní dokumentace dětí (n = 52) a dospívajících (n = 255). Výsledky této 
studie nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 
až 17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů subkutánně třikrát 
týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Přípravek 
Rebif se nemá používat u této věkové skupiny.

Způsob podání

RebiDose je předplněné pero připravené pro subkutánní podání. Je určeno k jednorázovému použití a 
může se používat pouze po dostatečném zaškolení pacienta a/nebo opatrovatele.

Při podávání přípravku Rebif perem RebiDose postupujte podle pokynů uvedených v příbalové 
informaci.

Před podáním injekce a během 24 hodin po každé injekci se doporučuje podání antipyretického 
analgetika ke snížení chřipkových symptomů spojených s podáním přípravku Rebif.

V současnosti není známo, jak dlouho by měli být pacienti léčeni. Bezpečnost a účinnost přípravku 
Rebif nebyla prokázána po dobu léčby delší než 4 roky. Doporučuje se, aby byli pacienti vyšetřeni 
alespoň každý druhý rok ve čtyřleté periodě po zahájení léčby přípravkem Rebif, a poté by měl o 
dlouhodobější léčbě individuálně rozhodnout ošetřující lékař.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v době těhotenství (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli pomocnou 
látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence (viz bod 4.4 a bod 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním 
interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8). Tyto symptomy bývají 
nejzávažnější na počátku léčby a jejich frekvence a závažnost klesá s dobou léčby.

94

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické 
mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-
uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech 
během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. 
Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy 
týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi 
laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát 
dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v 
krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další 
kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je 
diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se 
doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či 
v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3). Deprese a 
sebevražedné tendence se vyskytují se zvýšenou frekvencí mezi lidmi trpícími roztroušenou sklerózou 
a v souvislosti s léčbou interferonem. Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby 
okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence. 
Pacienti vykazující depresi musí být během léčby přípravkem Rebif pečlivě sledováni a vhodně léčeni.
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).

Záchvatová onemocnění

Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly 
křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována 
při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Srdeční poruchy

Pacienti se srdečními onemocněními, jako je angina, kongestivní srdeční selhání či arytmie, by měli 
být pečlivě sledování kvůli možnému zhoršení jejich klinického stavu po zahájení léčby interferonem 
beta-1a. Symptomy chřipkového syndromu souvisejícího s léčbou interferonem beta-1a mohou 
znamenat zátěž pro pacienty trpící srdečními poruchami.

Nekróza v místě aplikace injekce

U pacientů užívajících přípravek Rebif byl hlášen výskyt nekrózy v místě vpichu injekce (viz bod 4.8). 
Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu by pacienti měli být instruováni, aby:

používali aseptickou techniku injekce,

při každé dávce měnili místo vpichu injekce.

Postup aplikace by měl být pravidelně kontrolován, pokud si pacient aplikuje injekce sám, zvláště 
vyskytne-li se reakce v místě vpichu.

Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním 
tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude 
pokračovat s injekcemi přípravku Rebif. Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být 
vysazen, dokud nedojde ke zhojení. Pacienti s jednotlivými lézemi mohou v terapii pokračovat, pokud 
nekróza není příliš velká.

95

Poruchy funkce jater

V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz 
(zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz 
nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN). Před zahájením léčby a v 1., 3. a 6. měsíci léčby by 
měly být sledovány hladiny ALT v séru a poté periodicky, i když nejsou přítomny klinické symptomy. 
Pokud ALT stoupne nad pětinásobek ULN, mělo by být uváženo snížení dávky přípravku Rebif a po 
normalizaci hladin enzymu by dávka zase měla být postupně zvýšena. Přípravek Rebif by měl být 
s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným 
aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN). 
Léčba přípravkem Rebif by měla být ukončena, pokud se objeví žloutenka nebo jiné klinické 
symptomy jaterní dysfunkce.

Přípravek Rebif, stejně jako i jiné interferony beta, může způsobit těžké poškození jater, včetně 
akutního jaterního selhání (viz bod 4.8). Většina případů těžkého poškození jater se vyskytla v prvních 
šesti měsících léčby. Mechanismus této vzácné symptomatické jaterní dysfunkce není znám. Nebyly 
zjištěny žádné specifické rizikové faktory.

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu 
spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální 
glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní 
glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých 
časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. 
Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy
funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba 
nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Rebif.

Abnormality laboratorních testů

S užíváním interferonů souvisí abnormality laboratorních testů. Proto se k laboratorním testům, které 
jsou obvykle vyžadovány při sledování pacientů s roztroušenou sklerózou, navíc doporučuje sledování 
jaterních enzymů a kompletního a diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček
v pravidelných intervalech (1., 3. a 6. měsíc) po zahájení léčby, a poté periodicky, i když nejsou 
přítomny klinické symptomy.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů léčených přípravkem Rebif se občas může rozvinout nová či zhoršit porucha štítné žlázy. 
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 
6-12 měsíců po zahájení léčby. Jsou-li testy na počátku léčby normální, nejsou nutné rutinní testy, 
měly by však být provedeny pokud se objeví klinické známky dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.8).

Těžká porucha funkce ledvin nebo jater a těžká myelosuprese

U pacientů s těžkým ledvinným a jaterním selháváním a u pacientů s těžkou myelosupresí by mělo být 
přistupováno k podávání interferonu beta-1a s opatrností a mělo by být zváženo jejich pečlivé 
monitorování.

Neutralizační protilátky

Může dojít k tvorbě sérových neutralizačních protilátek proti interferonu beta-1a. Přesný výskyt 
protilátek je zatím neznámý. Klinická data nasvědčují tomu, že po 24 až 48 měsících léčby přípravkem 
Rebif 22 mikrogramů se přibližně u 24 % pacientů vytvoří trvalé sérové protilátky proti interferonu 

96

beta-1a. Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon 
beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin). Ačkoli klinický význam tvorby protilátek ještě nebyl zcela 
objasněn, tvorba neutralizačních protilátek vede ke snížení účinku z klinického hlediska i dle MRI. 
Pokud pacient nedostatečně odpovídá na léčbu přípravkem Rebif a má neutralizační protilátky, lékař 
by měl znovu vyhodnotit poměr přínosu a rizika pokračující léčby přípravkem Rebif.

Používání různých zkoušek a odlišnosti v definicích pozitivity protilátek omezují možnost srovnat 
antigenicitu různých produktů.

Jiné formy roztroušené sklerózy

K dispozici jsou jen řídké údaje o bezpečnosti a účinnosti od nechodících pacientů s roztroušenou 
sklerózou. Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou 
sklerózou a neměl by být těmito pacienty užíván.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,0 mg benzylalkoholu na dávku 0,2 ml a 2,5 mg benzylalkoholu na 
dávku 0,5 ml.
Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a anafylaktické 
reakce u kojenců a dětí do 3 let.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.

Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat 
způsobené interferony. S opatrností by tedy mělo být přistupováno k podávání přípravku Rebif 
v kombinaci s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jejichž clearance je silně závislá 
na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika a některé třídy antidepresiv.

Interakce přípravku Rebif s kortikosteroidy či adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly 
systematicky studovány. Klinické studie naznačují, že pacienti s roztroušenou sklerózou mohou užívat
přípravek Rebif a kortikosteroidy či ACTH během relapsů. 

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Pacientky plánující 
těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na 
potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s vysokou četností 
relapsů před zahájením léčby je třeba zvážit riziko těžkého relapsu po vysazení přípravku Rebif v 
případě otěhotnění proti možnému zvýšenému riziku spontánního potratu.

Těhotenství

Informace o použití přípravku Rebif v těhotenství jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může 
existovat zvýšené riziko potratu. Zahájení léčby v době těhotenství je proto kontraindikováno (viz 
bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se přípravek Rebif vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu 
přípravkem Rebif.

97

Fertilita

Účinky přípravku Rebif na fertilitu nebyly hodnoceny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. 
závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Rebif souvisí s chřipkovým syndromem. 
Chřipkové symptomy bývají nejvýraznější na začátku léčby a jejich četnost klesá s pokračující léčbou. 
Přibližně 70 % pacientů léčených přípravkem Rebif může očekávat typický interferonový syndrom 
podobný chřipce během prvních šesti měsíců po zahájení léčby. Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou 
reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém. Také jsou častá asymptomatická zvýšení 
laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.

Většina nežádoucích reakcí pozorovaných u interferonu beta-1a je obvykle mírná a reverzibilní a 
dobře odpovídá na snížení dávky. V případě těžkých či přetrvávajících nežádoucích účinků může být 
dávka přípravku Rebif dočasně snížena nebo přerušena dle úsudku lékaře.

Seznam nežádoucích účinků

Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh
(hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po uvedení 
přípravku na trh)
. Na terminologii týkající se četnosti použitou níže se vztahují následující definice: 
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až 
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:

Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

Vzácné:

Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické 

purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se 
vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), 
pancytopenie*

Endokrinní poruchy
Méně časté:

Porucha funkce štítné žlázy, která se nejčastěji projevuje jako hypotyreóza 
nebo hypertyreóza

Poruchy imunitního systému
Vzácné: 

Anafylaktické reakce*

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:

Asymptomatické zvýšení transamináz

Časté:

Závažná zvýšení hladin transamináz

Méně časté:

Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní*

Vzácné:

Jaterní selhání* (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida*

Psychiatrické poruchy
Časté:

Deprese, insomnie

Vzácné:

Sebevražedný pokus*

98

Poruchy nervového systému
Velmi časté:

Bolest hlavy

Méně časté:

Záchvaty*

Frekvence není známa: Přechodné neurologické příznaky (tj. hypestézie, svalové spasmy, parestézie, 

potíže při chůzi, svalová ztuhlost), které mohou napodobovat exacerbaci 
roztroušené sklerózy*

Poruchy oka
Méně časté:

Retinální cévní poruchy (např. retinopatie, cytoidní tělíska „cotton-wool 
spots“ a obstrukce retinální arterie nebo žíly)*

Cévní poruchy
Méně časté:

Tromboembolické příhody*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:

Dušnost*

Frekvence není známa: Plicní arteriální hypertenze* (znění textu dle druhu přípravků obsahujících 

interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze)

Gastrointestinální poruchy
Časté:

Průjem, zvracení, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:

Svědění, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulární vyrážka, 
alopecie*

Méně časté:

Kopřivka*

Vzácné:

Quinckeho edém (angioedém)*, erythema multiforme*, kožní reakce 
podobné erythema multiforme*, Stevens-Johnsonův syndrom*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:

Svalové bolesti, bolesti kloubů

Vzácné:

Lupus erytematodes indukovaný léky*

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné:

Nefrotický syndrom*, glomeruloskleróza* (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:

Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy 
připomínající chřipku

Časté:

Bolest v místě vpichu injekce, únava, rigor, horečka

Méně časté:

Nekróza v místě vpichu injekce, hmota v místě vpichu injekce, absces 
v místě aplikace injekce, infekce v místě aplikace injekce*, zvýšené pocení*

Vzácné:

Celulitida v místě aplikace injekce*

Pediatrická populace

Nebyly provedeny formální klinické či farmakokinetické studie u dětí a dospívajících. Omezené 
bezpečnostní údaje nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 
17 let), kterým je podáván přípravek Rebif 22 mikrogramů nebo 44 mikrogramů třikrát týdně, je 
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých.

Účinky související s třídou přípravku

Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, 
menoragií a metroragií.
Během léčby interferonem beta se může vyskytnout zvýšená tvorba autoprotilátek.

99

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly 
hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

 Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient hospitalizován na pozorování a měl by dostávat vhodnou 
podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB07

Interferony jsou skupina endogenních glykoproteinů obdařených imunomodulačními, antivirovými a 
antiproliferativními vlastnostmi.

Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský 
interferon beta. Je tvořen v buňkách savců (ovaria čínského křečíka) a tudíž je glykosylován jako 
přirozený protein.

Bez ohledu na způsob podání souvisí podání Rebifu s výraznými farmakodynamickými změnami. Po 
jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové 
koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů. Intramuskulární a 
subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď. Po opakovaném subkutánním podání 
každých 48 hodin 4krát zůstaly tyto biologické reakce zvýšené, bez jakýchkoli příznaků rozvoje 
tolerance.

Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2’,5’-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou 
indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům. Doba do 
maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2-
mikroglobulin a 2’5’OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2. Vrcholy 
s podobnou výškou a načasováním byly pozorovány u většiny z těchto markerů po prvním a po šestém 
podání.

Přesný mechanismus účinku přípravku Rebif na roztroušenou sklerózu je stále zkoumán.

Jedna klinická příhoda s podezřením na roztroušenou sklerózu

Byla provedena jedna 2letá kontrolovaná klinická studie s přípravkem Rebif u pacientů s jednou 
klinickou příhodou nasvědčující demyelinizaci z důvodu roztroušené sklerózy. Do studie zařazení 
pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti 
alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální. Muselo 
být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta 
odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.

100

Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 
44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou 
týdně nebo do skupiny s placebem. Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda 
potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s 
doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno 
zaslepení původní randomizace. 

Výsledky účinnosti přípravku Rebif 44 mikrogramů podávaného třikrát týdně v porovnání s placebem 
v této studii jsou následující:

Statistické 
parametry

Léčba

Porovnání léčby
Rebif 44 μg tiw oproti placebu

Placebo
(n=171)

Rebif 44
μg tiw*
(n=171)

Snížení 
rizika

Coxův model 
proporčního
poměru rizik 
[95 % CI]

Log-rank 
test
p-hodnota

Konverze dle McDonaldových kritérií (2005)
Počet příhod

144

106

51 %

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

85,8 %

62,5 %

Konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy
Počet příhod

60

33

52 %

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Odhad dle Kaplan-
Meiera

37,5 %

20,6 %

Průměr kombinovaných jednotných lézí na MRI (CUA) na osobu a snímek během dvojitě 
zaslepené periody
Nejmenší kvadratické 
průměry (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – třikrát týdně (three times per week)

Dosud neexistuje žádná jednoznačně stanovená definice vysoce rizikových pacientů, ačkoli 
konzervativnější přístup akceptuje alespoň devět T2 hyperintenzivních lézí na počátečním snímku a 
alespoň jednu novou T2 lézi nebo jednu novou Gd enhancující lézi na následujícím snímku pořízeném 
alespoň 1 měsíc po počátečním vyšetření. V každém případě se má o léčbě uvažovat pouze u pacientů 
klasifikovaných jako vysoce rizikoví.

Relabující remitující roztroušená skleróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou 
sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně. 
Ve schváleném dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů prokázal snížení výskytu (přibližně 30 % 
za 2 roky) a závažnosti klinických relapsů u pacientů s nejméně 2 exacerbacemi během uplynulých 
2 let a se vstupním EDSS 0-5,0. Podíl pacientů s progresí disability, která je definována jako zvýšení o 
jeden bod na škále EDSS a po třech měsících potvrzena, byl snížen z 39 % (placebo) na 30 % (Rebif 
22 mikrogramů). Během 4 let došlo ke snížení průměrného výskytu relapsů o 22 % u pacientů 
léčených přípravkem Rebif 22 mikrogramů a o 29 % u pacientů léčených přípravkem Rebif 
44 mikrogramů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo po dobu prvních 2 let a poté buď 
přípravek Rebif 22 nebo 44 mikrogramů po dobu dalších dvou let.

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza
V 3leté studii pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (EDSS 3-6.5) s prokázaným 
klinickým zhoršením v uplynulých dvou letech a bez výskytu relapsů v uplynulých 8 týdnech neměl 
přípravek Rebif významný účinek na progresi disability, ale procento relapsů bylo sníženo přibližně o 
30 %. Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před 
zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl 
podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70  % (placebo) na 57  % (zahrnuto 

101

dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně). Tyto výsledky získané ve 
skupině pacientů a posteriori by měly být interpretovány s opatrností.

Primárně progresivní roztroušená skleróza
Přípravek Rebif dosud nebyl zkoušen u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou a 
neměl by být těmito pacienty užíván.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U zdravých dobrovolníků vykazuje interferon beta-1a po intravenózním podání prudký 
multiexponenciální pokles se sérovými hladinami odpovídajícími dávce. Subkutánní a intramuskulární 
podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.

Distribuce
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla 
pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.

Eliminace
Po opakovaných subkutánních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům se hodnoty hlavních 
farmakokinetických parametrů (AUC

tau

a C

max

) zvýšily přímo úměrně zvýšení dávky z 22 mikrogramů 

na 44 mikrogramů. Odhadovaný zdánlivý poločas je 50 až 60 hodin, což odpovídá akumulaci 
pozorované po podání více dávek.

Metabolismus
Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Přípravek Rebif nebyl zkoumán na kancerogenitu.

Studie na embryonální/fetální toxicitu u opic neprokázaly žádný důkaz poruch reprodukce. Na základě 
pozorování jiných alfa a beta interferonů nelze vyloučit zvýšené riziko potratů. Nejsou k dispozici 
žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol
Poloxamer 188
L-methionin
Benzylalkohol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina octová pro úpravu pH
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

102

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C), nepokládejte přípravek do blízkosti mrazicí přihrádky. 

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro používání doma může pacient vyjmout přípravek Rebif z chladničky a uchovávat ho při teplotě do 
25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit 
před uplynutím doby použitelnosti.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Pro pacienty začínající léčbu přípravkem Rebif 8,8 mikrogramů a Rebif 22 mikrogramů je k dispozici 
balení k zahájení léčby. Balení obsahuje 6 dávek 0,2 ml přípravku Rebif 8,8 mikrogramů ve formě 
injekčního roztoku v 1ml injekční stříkačce (sklo typu I) s jehlou z nerezové oceli a 6 dávek 0,5 ml 
přípravku Rebif 22 mikrogramů ve formě injekčního roztoku v 1ml injekční stříkačce (sklo typu I) s 
jehlou z nerezové oceli. Injekční stříkačka je zatavená v injektorovém peru na jedno použití (RebiDose).

Toto balení odpovídá potřebám pacientů na první měsíc léčby.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok v předplněném peru je připravený k použití. Krabička obsahuje příbalovou informaci s 
kompletními pokyny pro použití přípravku a zacházení s ním.

Pouze k jednorázovému podání. Použit může být pouze čirý až opalescentní roztok bez viditelných 
známek snížené jakosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/063/017

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 04. května 2008

103

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

104

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE 
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA 
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO 
PŘÍPRAVKU

105

A.

VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA 
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Merck Serono S.A. – Corsier-sur-Vevey
Route de Fenil – Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey
Švýcarsko

nebo

Merck Serono S.A.
Succursale d’Aubonne
Zone Industrielle de l’Ouriettaz
CH-1170 Aubonne
Švýcarsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Itálie

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o 
přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 
stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 
pro léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

106

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného 
RMP, je možné je předložit současně.

.

107

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

108

A. OZNAČENÍ NA OBALU

109

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA S 1, 3 A 12 STŘÍKAČKAMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje: 22 mikrogramů (6 MIU) interferonum
beta-1a.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

1 předplněná injekční stříkačka.
3 předplněné injekční stříkačky
12 předplněných injekčních stříkaček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

110

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/001 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/98/063/002 3 předplněné injekční stříkačky
EU/1/98/063/003 12 předplněných injekčních stříkaček

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 22

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 

111

SN: 
NN: 

112

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 22 μg injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

22 mikrogramů (6 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

113

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA S 1, 3 A 12 STŘÍKAČKAMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje 44 mikrogramů (12 MIU) interferonu 
beta-1a.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

1 předplněná injekční stříkačka.
3 předplněné injekční stříkačky
12 předplněných injekčních stříkaček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

114

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/004 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/98/063/005 3 předplněné injekční stříkačky
EU/1/98/063/006 12 předplněných injekčních stříkaček

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 44 

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 

115

SN: 
NN: 

116

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 44 μg injekční roztok.

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

44 mikrogramů (12 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

117

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA SE STŘÍKAČKAMI 6 X 8,8 MIKROGRAMŮ + 6 X 22 MIKROGRAMŮ

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna předplněná injekční stříkačka (0,2 ml) přípravku Rebif 8,8 mikrogramů obsahuje 
8,8 mikrogramů (2,4 M IU) interferonu beta-1a. 
Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) přípravku Rebif 22 mikrogramů obsahuje 22 mikrogramů 
(6 MIU) interferonu beta-1a. 

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

Balení k zahájení léčby
6 předplněných injekčních stříkaček přípravku Rebif 8,8 mikrogramů a 6 předplněných injekčních 
stříkaček přípravku Rebif 22 mikrogramů.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

118

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/007

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 8,8
rebif 22

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

119

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

120

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 8,8 μg injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

8,8 mikrogramů (2,4 miliónů IU)/0,2 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

121

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 22 μg injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

22 mikrogramů (6 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

122

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA DĚLÍCÍCH VRSTVÁCH V BALENÍ K ZAHÁJENÍ LÉČBY 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

(HORNÍ KLAPKA)
Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok
Interferonum beta – 1a
Subkutánní podání
BRAILLOVO PÍSMO: rebif 8,8

(SPODNÍ KLAPKA)
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok
Interferonum beta – 1a
Subkutánní podání
BRAILLOVO PÍSMO: rebif 22

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

(HORNÍ KLAPKA)
6 předplněných injekčních stříkaček přípravku Rebif 8,8 mikrogramů

(SPODNÍ KLAPKA)
6 předplněných injekčních stříkaček přípravku Rebif 22 mikrogramů

123

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA SE 4 A 12 ZÁSOBNÍMI VLOŽKAMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna zásobní vložka obsahuje 66 mikrogramů (18 MIU) interferonu beta-1a v 1,5 ml 
roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

4 zásobní vložky
12 zásobních vložek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

K vícenásobnému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP
Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

124

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zařízení obsahující zásobní vložku přípravku Rebif se musí uchovávat ve skladovací krabičce v 
chladničce (2 °C – 8 °C). Pacient může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při 
teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby 
použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/008 4 zásobní vložky
EU/1/98/063/018 12 zásobních vložek

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 22/0,5

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

125

PC: 
SN: 
NN: 

126

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ZÁSOBNÍ VLOŽKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

66 mikrogramů (18 miliónů IU)/1,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

127

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA SE 4 A 12 ZÁSOBNÍMI VLOŽKAMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna zásobní vložka obsahuje 132 mikrogramů (36 MIU) interferonu beta-1a v 1,5 ml 
roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

4 zásobní vložky
12 zásobních vložek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

K vícenásobnému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP
Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

128

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zařízení obsahující zásobní vložku přípravku Rebif se musí uchovávat ve skladovací krabičce v 
chladničce (2 °C – 8 °C). Pacient může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při 
teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby 
použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/009 4 zásobní vložky
EU/1/98/063/019 12 zásobních vložek

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 44/0,5

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

129

PC: 
SN: 
NN: 

130

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ZÁSOBNÍ VLOŽKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

132 mikrogramů (36 miliónů IU)/1,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

131

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA SE 2 ZÁSOBNÍMI VLOŽKAMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů/0,1 ml injekční roztok v zásobní vložce
Rebif 22 mikrogramů/0,25 ml injekční roztok v zásobní vložce

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedna zásobní vložka obsahuje 132 mikrogramů (36 M IU) interferonu beta-1a v 1,5 ml 
roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

Balení k zahájení.
2 zásobní vložky

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

K vícenásobnému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP
Po první injekci spotřebujte do 28 dnů.

132

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zařízení obsahující zásobní vložku přípravku Rebif se musí uchovávat ve skladovací krabičce v 
chladničce (2 °C – 8 °C). Pacient může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při 
teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby 
použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/010 

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 8,8/0,1 / 22/0,25

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 

133

SN: 
NN: 

134

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ZÁSOBNÍ VLOŽKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 8,8 μg/0,1 ml
Rebif 22 μg/0,25 ml
Injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

132 mikrogramů (36 miliónů IU)/1,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

135

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA S 1, 3 A 12 PŘEDPLNĚNÝMI PERY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedno předplněné pero obsahuje: 22 mikrogramů (6 MIU) interferonu beta-1a v 0,5 ml 
roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

1 předplněné pero. RebiDose.
3 předplněná pera. RebiDose.
12 předplněných per. RebiDose.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

136

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněné pero v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/011 1 předplněné pero
EU/1/98/063/012 3 předplněná pera
EU/1/98/063/013 12 předplněných per

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 22

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 

137

SN: 
NN: 

138

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÉ PERO

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

22 mikrogramů (6 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

139

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA S 1, 3 A 12 PŘEDPLNĚNÝMI PERY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 44 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedno předplněné pero obsahuje 44 mikrogramů (12 MIU) interferonu beta-1a v 0,5 ml 
roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

1 předplněné pero. RebiDose.
3 předplněná pera. RebiDose.
12 předplněných per. RebiDose.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

140

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněné pero v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/014 1 předplněné pero
EU/1/98/063/015 3 předplněná pera
EU/1/98/063/016 12 předplněných pera

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 44 

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 

141

SN: 
NN: 

142

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÉ PERO

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 44 mikrogramů injekční roztok.

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

44 mikrogramů (12 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

143

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
KRABIČKA S PŘEDPLNĚNÝMI PERY 6 X 8,8 MIKROGRAMŮ + 6 X 22 MIKROGRAMŮ

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru

Interferonum beta-1a

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Složení: Jedno předplněné pero přípravku Rebif 8,8 mikrogramů obsahuje 8,8 mikrogramů (2,4 M IU) 
interferonu beta-1a v 0,2 ml roztoku. 
Jedno předplněné pero přípravku Rebif 22 mikrogramů obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU) interferonu 
beta-1a v 0,5 ml roztoku. 

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, poloxamer 188, L-methionin, benzylalkohol, trihydrát octanu sodného, kyselina octová a 
hydroxid sodný pro úpravu pH a voda na injekci.
Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.

Balení k zahájení léčby
6 předplněných per obsahujících 8,8 mikrogramů a 6 předplněných per obsahujících 22 mikrogramů. 
RebiDose.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Subkutánní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

144

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněné pero v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pacient 
může uchovávat přípravek Rebif jednorázově po dobu až 14 dní při teplotě do 25 °C. Přípravek Rebif 
musí být poté vrácen do chladničky a použit před uplynutím doby použitelnosti.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/063/017

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rebif 8,8
rebif 22

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

145

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

146

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÉ PERO

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

8,8 mikrogramů (2,4 miliónů IU)/0,2 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

147

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÉ PERO

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok

Interferonum beta-1a
Podání s. c.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

22 mikrogramů (6 miliónů IU)/0,5 ml

6.

JINÉ

Merck Serono Europe Ltd

148

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA DĚLÍCÍCH VRSTVÁCH V BALENÍ K ZAHÁJENÍ LÉČBY 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

(HORNÍ KLAPKA)
Rebif 8,8 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru
Interferonum beta – 1a
Subkutánní podání
BRAILLOVO PÍSMO: rebif 8,8

(SPODNÍ KLAPKA)
Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru
Interferonum beta – 1a
Subkutánní podání
BRAILLOVO PÍSMO: rebif 22

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3. 

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

(HORNÍ KLAPKA)
6 předplněných per
RebiDose

(SPODNÍ KLAPKA)
6 předplněných per
RebiDose

149

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

150

Příbalová informace: informace pro uživatele

Rebif 22 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Interferonum beta–1a

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou 
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1.

Co je přípravek Rebif a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rebif používat

3.

Jak se přípravek Rebif používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Rebif uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Rebif a k čemu se používá

Přípravek Rebif patří do skupiny léčiv známých jako interferony. Jsou to přirozené látky, které 
přenášejí informace mezi buňkami. Interferony se tvoří v těle a hrají nenahraditelnou roli v imunitním 
systému. Interferony zatím ne zcela známým mechanismem pomáhají zmírnit poškození centrálního 
nervového systému způsobené roztroušenou sklerózou.

Přípravek Rebif je vysoce čištěná rozpustná bílkovina podobná přirozenému interferonu beta, který se 
vytváří v lidském těle.

Přípravek Rebif je užíván k léčbě roztroušené sklerózy. Bylo prokázáno, že snižuje množství a 
závažnost relapsů a zpomaluje rozvoj invalidity.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rebif používat 

Nepoužívejte přípravek Rebif

jestliže jste alergický(á) na přirozený či rekombinantní interferon beta nebo na kteroukoli další 
složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

jestliže jste těhotná (viz Těhotenství a kojení),

jestliže v současné době trpíte těžkou depresí.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Rebif se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek Rebif by měl být užíván pouze pod dohledem Vašeho lékaře.

Před zahájením léčby přípravkem Rebif si pozorně přečtěte a postupujte podle doporučení 
uvedeného v bodě „Jak se přípravek Rebif užívá“, aby se snížilo riziko výskytu nekrózy v místě 
vpichu injekce (rozpad kůže a destrukce tkání), které bylo hlášeno u pacientů léčených 
přípravkem Rebif. Pokud zaznamenáte nepříjemné místní reakce, kontaktujte lékaře.

Před použitím přípravku Rebif se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud trpíte 
alergií (přecitlivělostí) na nějaké léky.

151

Během léčby se v malých cévách mohou vyskytnout krevní sraženiny. Tyto krevní sraženiny by 
mohly ovlivnit funkci ledvin. K tomu může dojít několik týdnů až několik let po zahájení léčby 
přípravkem Rebif. Může se stát, že lékař bude chtít zkontrolovat krevní tlak, krevní obraz (počet 
krevních destiček) a funkci ledvin.

Informujte svého lékaře v případě, že trpíte onemocněním:

kostní dřeně,

ledvin,

jater,

srdce,

štítné žlázy,

nebo trpíte depresemi,

nebo se u Vás vyskytl epileptický záchvat,

aby lékař/lékařka mohl(a) pečlivě sledovat Vaši léčbu a případné zhoršení stavu.

Další léčivé přípravky a přípravek Rebif
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době 
používal(a) nebo které možná budete používat.
Lékaře informujte zejména v případě, že užíváte antiepileptika nebo antidepresiva.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Léčbu přípravkem Rebif nesmíte zahájit, jestliže jste těhotná. Jste-li žena v plodném věku, musíte 
během léčby přípravkem Rebif používat spolehlivou antikoncepci. Jestliže otěhotníte nebo plánujete 
otěhotnět během léčby přípravkem Rebif, požádejte svého lékaře o radu.

Dříve než započnete léčbu, informujte svého lékaře o tom, že kojíte. Přípravek Rebif se nedoporučuje 
podávat během kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Účinky samotné nemoci nebo její léčby mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
Pokud máte obavy, pohovořte si o nich s lékařem.

Přípravek Rebif obsahuje benzylalkohol
Přípravek Rebif obsahuje 2,5 mg benzylalkoholu na dávku. Nesmí se podávat nedonošeným dětem a 
novorozencům. Může způsobit toxické a alergické reakce u kojenců a dětí do 3 let.

3.

Jak se přípravek Rebif používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se 
se svým lékařem.

Dávka
Obvyklá dávka je 44 mikrogramů (12 miliónů IU) třikrát týdně. Váš lékař Vám předepsal nižší dávku
22 mikrogramů (6 miliónů IU) podávanou třikrát týdně. Tato nižší dávka se doporučuje u pacientů, 
kteří nesnášejí vyšší dávku.

Přípravek Rebif by měl být podáván třikrát týdně a pokud možno:

ve stejných třech dnech každý týden (nejméně 48 hodin od sebe, např. pondělí, středa, pátek),

ve stejnou denní dobu (nejlépe večer).

152

Použití u dětí a dospívajících (ve věku 2 až 17 let)
Nebyly provedeny formální klinické studie u dětí nebo dospívajících. Dostupné klinické údaje však 
nasvědčují tomu, že bezpečnostní profil u dětí a dospívajících, kterým je podáván přípravek
Rebif 22 mikrogramů nebo Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu 
pozorovanému u dospělých.

Použití u dětí (mladších než 2 let)
U dětí mladších než 2 let se použití přípravku Rebif nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Rebif je určen k subkutánnímu (podkožnímu) podání.
První injekce musí být podána (podány) pod dohledem náležitě kvalifikovaného zdravotníka. Po 
dostatečném zaškolení si můžete přípravek Rebif injekční stříkačky aplikovat doma buď sám (sama) 
nebo za pomoci některého člena rodiny, přítele nebo opatrovatele. Přípravek Rebif může být také 
podán i pomocí vhodného autoinjektoru.

Před podáním přípravku Rebif si prosím pečlivě přečtěte následující pokyny:
Tento léčivý přípravek je určen k jednorázovému podání. 
K použití je vhodný pouze čirý až opalescentní roztok bez částic a bez viditelných známek snížené 
jakosti.

Jak podávat injekce přípravku Rebif

Zvolte místo vpichu injekce. Váš lékař Vám doporučí možná 
místa pro vpich injekce (vhodná místa jsou horní část stehen,
dolní část břicha). Držte stříkačku jako tužku nebo šipku. 
Doporučuje se udržovat si přehled o místech vpichu a 
pravidelně je obměňovat tak, aby do jednoho místa nebyla 
injekce vpichována příliš často, aby se minimalizovalo riziko 
nekrózy v místě vpichu.
POZN.: nevpichujte injekci do míst, kde cítíte zduření, pevné 
uzlíky nebo bolest; informujte svého lékaře nebo 
zdravotnického pracovníka o všem neobvyklém, čeho si 
všimnete.

Pečlivě si umyjte ruce mýdlem a vodou.

Vyjměte injekční stříkačku přípravkuRebif z obalu sloupnutím plastikového krytu.

Před aplikací injekce použijte alkoholový tampón k očištění kůže v místě vpichu injekce. 
Nechte kůži oschnout. Pokud na kůži zůstane trochu alkoholu, můžete cítit pálení.

Jemně stiskněte kůži k sobě kolem místa vpichu (trochu ji 
povytáhněte).

Zápěstí nechte opřené o kůži blízko místa vpichu a rychlým, 
pevným pohybem vpíchněte jehlu přímo do kůže v pravém 
úhlu.

Aplikujte přípravek pomalým, rovnoměrným tlakem (tlačte 
píst, dokud není stříkačka prázdná).

Na místě vpichu si podržte alkoholový tampón. Vyjměte jehlu 
z kůže.

153

Místo vpichu jemně masírujte suchým kusem vaty nebo gázy.

Vyhoďte všechny použité předměty: jakmile jste ukončili aplikaci, okamžitě vyhoďte stříkačku 
do vhodné odpadkové nádoby.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Rebif, než jste měl(a)
V případě předávkování kontaktujte lékaře okamžitě.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Rebif
Jestliže vynecháte dávku, pokračujte podle původního dávkovacího schématu. Nezdvojnásobujte 
následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Rebif
Účinky přípravku Rebif se nemusejí projevit ihned. Proto, aby se dostavil požadovaný výsledek, 
neměl(a) byste přípravek Rebif přestat užívat. Nejste-li si jist(a) přínosy léčby, poraďte se s lékařem.

Bez konzultace s lékařem byste neměl(a) léčbu ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne některý z následujících závažných 
nežádoucích účinků:

Závažné reakce z přecitlivělosti (alergické reakce). Pokud se u Vás objeví bezprostředně po 
podání přípravku Rebif náhlé obtíže s dýcháním, které se mohou vyskytnout v souvislosti 
s otokem obličeje, rtů, jazyka nebo krku, kopřivkou, svěděním celého těla a pocitem slabosti 
nebo mdloby, kontaktujte ihned svého lékaře nebo vyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc.
Tyto reakce jsou vzácné (mohou postihovat až 1 z 1 000 pacientů).

Informujte svého lékaře ihned, pokud se u Vás objeví následující možné příznaky poruchy 
jater
: žloutenka (zažloutnutí kůže nebo bělma očí), rozsáhlé svědění, ztráta chuti k jídlu spolu 
s nevolností a zvracením a snadná tvorba modřin na kůži. Těžké poruchy jater mohou být 
spojeny s dalšími příznaky, jako jsou obtíže s koncentrací, spavost a zmatenost.

Deprese je častá (může postihovat až 1 z 10 pacientů) u pacientů s roztroušenou sklerózou.
Pokud se budete cítit depresivně nebo pokud se u Vás vyskytnou sebevražedné myšlenky
oznamte to ihned svému lékaři.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři: