Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

REBETOL 200 MG 112X200MG Tobolky - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 66137

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - REBETOL 200 MG 112X200MG Tobolky

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebetol 200 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka) Bílá, neprůsvitná a potištěná modrým inkoustem. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u pediatrických pacientů (děti ve věku 3 let a starší a dospívající), kteří dosud nebyli léčeni a u kterých nedošlo k dekompenzaci funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C. Dávkování Rebetol se musí užívat v kombinační terapii, jak je popsána v bodě 4.1. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími souhrny údajů (SPC) k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, kde naleznete další informace o předepisování týkající se daného přípravku a další dávkovací doporučení ohledně současného podávání s přípravkem Rebetol. Tobolky přípravku Rebetol se užívají perorálně každý den, ve dvou dílčích dávkách, s jídlem (ráno a večer). Dospělí

Doporučená dávka přípravku Rebetol a délka trvání jeho podávání závisí na tělesné hmotnosti pacienta a na léčivém přípravku, který se s přípravkem Rebetol používá v kombinaci. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími SPC k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol. V případech, kde není žádné specifické doporučení ohledně dávky, je nutno použít následující dávku: hmotnost pacienta: < 75 kg =1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg.

Pediatrická populace U dětí mladších 3 let nejsou k dispozici žádné údaje. Poznámka: v případě, že pacienti váží < 47 kilogramů nebo nejsou schopni polykat tobolky, podívejte se, prosím, do SPC přípravku Rebetol 40 mg/ml perorální roztok. Dávkování přípravku Rebetol u dětí a dospívajících pacientů se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta. Například v Tabulce 1 je uvedeno dávkování podle tělesné hmotnosti používané při podávání s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími SPC k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, protože některé kombinované režimy se nedrží pokynů k dávkování přípravku Rebetol uvedených v Tabulce 1 .Tabulka 1 Dávkování přípravku Rebetol podle tělesné hmotnosti v případě užívání v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b u pediatrických pacientů Tělesná hmotnost pacienta (kg) Denní dávka přípravku Rebetol Počet 200mg tobolek 47 - 49 600 mg 3 tobolky a 50 - 65 800 mg 4 tobolky b

65 Viz doporučené dávkování u dospělých a1 ráno, 2 večer b2 ráno, 2 večer Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Úprava dávkování u dospělých

Snížení dávky přípravku Rebetol závisí na počátečním dávkování přípravku Rebetol, které je závislé na léčivém přípravku, který se užívá v kombinaci s přípravkem Rebetol. Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisí s přípravkem Rebetol, musí se upravit dávka přípravku Rebetol nebo se přípravek musí vysadit, pokud je to vhodné, do té doby, než nežádoucí účinek vymizí nebo než se sníží jeho závažnost. Tabulka 2

uvádí pokyny k úpravám dávky a k vysazení přípravku na základě koncentrace hemoglobinu pacienta, stavu srdce a koncentrace nepřímého bilirubinu. Tabulka 2

Řešení nežádoucích účinků Laboratorní hodnoty Snížit dávku přípravku Rebetol* pokud: Vysadit přípravek Rebetol pokud: Hemoglobin u pacientů bez onemocnění srdce < 10 g/dl < 8,5 g/dl Hemoglobin: pacienti se stabilizovaným onemocněním srdce v anamnéze  2 g/dl pokles hemoglobinu kdykoliv během léčby po dobu 4 týdnů (trvalé snížení dávky) < 12 g/dl i při snížené dávce po dobu 4 týdnů Bilirubin - nepřímý > 5 mg/dl > 4 mg/dl (dospělí)

  • U pacientů léčených dávkou 1 000 mg (< 75 kg) nebo 1 200 mg (> 75 kg) se musí dávka přípravku Rebetol snížit na 600 mg/den (podávaných jako jedna 200mg tobolka ráno a dvě 200mg tobolky večer). Pokud se abnormalita upraví, lze přípravek Rebetol znovu podat v dávce 600 mg denně a dále lze jeho dávku zvýšit dle zvážení ošetřujícího lékaře na 800 mg denně. Návrat k vyšším dávkám se však nedoporučuje.U pacientů léčených dávkou 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65 - 80 kg), 1 200 mg (81 - 105 kg) nebo 1 400 mg (> 105 kg) je první snížení dávky přípravku Rebetol o 200 mg/den (s výjimkou pacientů užívajících 1 400 mg, u kterých se dávka musí sn ížit o 400 mg/den). Pokud je třeba, druhé snížení dávky přípravku Rebetol je o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka přípravku Rebetol je snížena na 600 mg denně, budou užívat jednu 200mg tobolku ráno a dvě 200mg tobolky večer.

Při závažných nežádoucích účincích potenciálně souvisejícícíh s léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem Rebetol se seznamte s odpovídajícím SPC k těmto přípravkům, protože některé kombinované režimy se nedrží úpravy dávky přípravku Rebetol a/nebo pokynů k vysazení, jak jsou popsány v Tabulce 2 . Úprava dávky u pediatrických pacientů

Snížení dávky u pediatrických pacientů, kteří netrpí onemocněním srdce, se řídí stejnými pokyny, jako u dospělých pacientů, kteří netrpí onemocněním srdce, a to dle hladiny hemoglobinu (Tabulka 2 ). Ohledně pediatrických pacientů s onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Tabulka 3

uvádí pokyny k vysazení přípravku podle pacientových koncentrací nepřímého bilirubinu.Tabulka 3 Řešení nežádoucích účinků Laboratorní hodnoty Přípravek Rebetol vysaďte, pokud: Bilirubin - nepřímý > 5 mg/dl (po > 4 týdny) (děti a dospívající léčení interferonem alfa-2b), nebo

4 mg/dl (po > 4 týdny) (děti a dospívající léčení peginterferonem alfa-2b) Zvláštní populace Starší osoby (

65 let věku) Nezdá se, že by farmakokinetika přípravku Rebetol byla významně ovlivněna věkem. Stejně jako u mladých pacientů však musí být před podáním přípravku Rebetol vyšetřeny renální funkce (viz bod 5.2). Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající)

Přípravek Rebetol se smí používat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b (viz bod 4.4). Volba lékové formy přípravku Rebetol je založena na individuálních charakteristikách pacienta. Bezpečnost a účinnost ribavirinu užívaného současně s přímo působícími antivirotiky nebyla dosud u těchto pacientů stanovena. K dispozici nejsou dostupné žádné údaje. Ohledně dalších doporučení dávkování při současném podávání si, prosím, přečtěte odpovídající SPC léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol. Porucha funkce ledvin

U pacientů s nedostatečností funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky přípravku Rebetol v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Proto se doporučuje před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů vyšetřit funkci ledvin. Dospělým pacientům se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 - 50 ml/minutu) se musí podávat střídavé denní dávky 200 mg a 400 mg. Dospělým pacientům s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/minutu) a pacientům s terminálním onemocněním ledvin (End Stage Renal Disease - ESRD) nebo u pacientů na hemodialýze se přípravek Rebetol musí podávat v dávce 200 mg/den. Tabulka 4 uvádí pokyny k úpravám dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin musí být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anémie. Ohledně úpravy dávek u pediatrických pacientů s poruchou ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Tabulka 4

Úprava dávkování při poškození ledvin u dospělých pacientůClearance kreatininu Dávka přípravku Rebetol (denně) 30 až 50 ml/min Střídavé dávky, 200 mg a 400 mg každý druhý den Méně než 30 ml/min 200 mg denně Hemodialýza (ESRD) 200 mg denně

Porucha funkce jater Mezi přípravkem Rebetol a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce (viz bod 5.2). Ohledně podávání pacientům s dekompenzovanou cirhózou, viz odpovídající SPC k léčivým přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol. Způsob podání Rebetol se podává perorálně s jídlem. 4.3 Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
  • Těhotenství (viz bod 4.4, 4.6 a 5.3). U žen ve fertilním věku se léčba přípravkem Rebetol nesmí zahájit, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.
  • Kojení.
  • Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze za předchozích 6 měsíců, včetně nestabilní nebo nekontrolované srdeční choroby.
  • Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anémie). Ohledně kontraindikací specifických pro přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Rebetol se musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky (viz bod 5.1). Před zahájením léčby si, prosím, přečtěte SPC přípravku s obsahem (peg)interferonu alfa, kde naleznete podrobnosti týkající se doporučení ke sledování a řešení níže uvedených nežádoucích účinků a dalších opatření souvisejících s (peg)interferonem alfa. S kombinační léčbou přípravkem Rebetol a (peg)interferonem alfa je spojeno několik závažných nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují:

  • těžké psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém (jako jsou deprese, sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní jednání atd.)
  • porucha růstu u dětí a dospívajících, která může být u některých pacientů ireverzibilní
  • zvýšení thyreostimulačního hormonu (TSH) u dětí a dospívajících
  • těžké oční poruchy
  • poruchy zubů a paradontu. Pediatrická populace Při rozhodování, zda neodložit léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b do dospělosti, je důležité zvážit, že tato kombinační léčba vyvolala zastavení/poruchu růstu, která může být u některých pacientů ireverzibilní. Rozhodnutí o léčbě je nutno učinit případ od případu. Hemolýza Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty  10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených přípravkem Rebetol v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když přípravek Rebetol nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním přípravku Rebetol vést ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronární nemoci, eventuálně k obojímu. Proto je nutno přípravek Rebetol pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).

Kardiovaskulární systém Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardiografické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné údaje u dětí a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze. Riziko teratogenity Před zahájením léčby přípravkem Rebetol musí lékař podrobně informovat jak mužské, tak ženské pacienty o teratogenních rizicích přípravku Rebetol, o nezbytnosti účinné a nepřetržité antikoncepce, o možnosti selhání antikoncepčních metod a o možných důsledcích v těhotenství, pokud k němu dojde během léčby přípravkem Rebetol nebo po ní (viz bod 4.6). Pokud jde o laboratorní sledování těhotenství, viz prosím oddíl Laboratorní testy. Akutní přecitlivělost V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je nutno léčbu přípravkem Rebetol neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující vyrážky přerušení léčby nevyžadují. Jaterní funkce Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Ohledně doporučení k vysazení nebo úpravám dávkování si, prosím, přečtěte odpovídající SPC k léčivým přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika přípravku Rebetol je v důsledku snížení zdánlivé clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin změněna. Proto se před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů doporučuje vyšetřit renální funkce. V důsledku podstatného zvýšení plasmatických koncentrací ribavirinu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/minutu doporučuje úprava dávky. Ohledně modifikace u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 5.2). Během léčby je nutno pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout nápravná opatření (viz bod 4.2). Potenciál k exacerbaci imunosuprese V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů po současném podání peginterferonu a přípravku Rebetol s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna z těchto dvou terapií (viz bod 4.5). Koinfekce HCV/HIV Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza: Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních s koinfekcí HCV, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa/ribavirinem. Když je podáván přípravek Rebetol, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další podrobnosti viz bod 4.5.

Jaterní dekompenzace u pacientů koinfikovaných HCV/HIV s pokročilou cirhózou U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu (cART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru. Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se zhodnocením jejich Child-Pughova skóre během léčby. Ohledně doporučení týkajících se vysazení nebo úpravy dávek léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba hepatitidy okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena. Hematologické abnormality u pacientů koinfikovaných HCV/HIV

U pacientů s koinfekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a cART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anémie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 v podbodu „Laboratorní testy“ a bod 4.8). Pacienti léčení přípravkem Rebetol a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anémie; současné užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5). Pacienti s nízkými počty CD4

U pacientů koinfikovaných HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N = 25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/μl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně. Nahlédněte, prosím, do příslušných SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli potenciálu k překrývání toxických účinků přípravkem Rebetol a peginterferonem alfa-2b. Laboratorní testy U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet trombocytů, elektrolyty, sérový kreatinin, funkční jaterní testy, kyselina močová) a těhotenský test. Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby přípravkem Rebetol jsou považovány následující hodnoty:

  • Hemoglobin Dospělí:  12 g/dl (ženy);  13 g/dl (muži) Děti a dospívající:  11 g/dl (dívky);  12 g/dl (chlapci) Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2). Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Rebetol zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny. Informace o pomocných látkách Jedna tobolka přípravku Rebetol obsahuje 40 mg laktosy. Pacienti s vzácným dědičným postižením charakterizovaným nesnášenlivostí galaktosy, laktázovou deficiencí či malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolismus přípravku Rebetol není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Přípravek Rebetol neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly indukci jaterních enzymů přípravkem Rebetol. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450. Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může přípravek Rebetol ovlivnit metabolizmus azathioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-metyltioinozin-monofosfátu (6- MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azathioprinem. Současné podávání pegylovaných interferonů alfa a přípravku Rebetol s azathioprinem by proto mělo být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání přípravku Rebetol současně s azathioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azathioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, měla by být léčba těmito léky ukončena (viz bod 4.4). Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce přípravku Rebetol s jinými léčivými přípravky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid. Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi přípravkem Rebetol a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce. Antacida

Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simeticon snižovalo biologickou dostupnost přípravku Rebetol podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže přípravku Rebetol či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní. Nukleosidová analoga

Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, přípravek Rebetol zvyšuje fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potencovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy purinových nukleosidů (např. didanosinem nebo abacavirem). Společné podávání přípravku Rebetol a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální (viz bod 4.4). U přípravku Rebetol byla hlášena exacerbace anémie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anamnézou anémie navozené zidovudinem. Potenciál ke vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro přípravek Rebetol) po skončení léčby přípravkem Rebetol v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce přípravku Rebetol s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz. V literatuře jsou ohledně současného podávání abacaviru a přípravku Rebetol hlášeny protikladné výsledky. Některé údaje naznačují, že u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, kteří dostávají ART obsahující abacavir, může být riziko snížené míry odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/ přípravkem Rebetol. Při současném podávání obou léčiv je třeba postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen Pacientky

Rebetol nesmí užívat těhotné ženy (viz body 4.3 a 5.3). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění (viz bod 5.3). Léčba přípravkem Rebetol nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku přípravku Rebetol na plod (viz bod 4.4). Pacienti a jejich partnerky

Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek pacientů, kteří užívají Rebetol (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Přípravek Rebetol se akumuluje uvnitř buněk a z těla se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda přípravek Rebetol obsažený ve spermatu uplatní svůj potenciální teratogenní nebo genotoxický účinek na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných těhotenstvích s expozicí přípravku Rebetol u otce neprokázaly nárůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Rebetol a po dobu sedmi měsíců po je jím ukončení používali účinnou antikoncepci. Během této doby se musí každý měsíc rutinně provádět těhotenské testy. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí přípravku Rebetol do organizmu partnerky. Těhotenství Užívání přípravku Rebetol během těhotenství je kontraindikováno. V preklinických studiích bylo prokázáno, že přípravek Rebetol je teratogenní a genotoxický (viz body 4.4 a 5.3). Kojení Není známo, zda je přípravek Rebetol vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit. Fertilita Preklinické údaje:

  • Fertilita: Ve studiích na zvířatech vykazoval přípravek Rebetol reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).
  • Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál přípravku Rebetol byl prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytoval se při dávkách ve výši až jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka (viz bod 5.3).
  • Genotoxicita: přípravek Rebetol indukuje genotoxicitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rebetol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně další léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol však takový účinek mohou mít. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejvýznamnější bezpečnostní otázkou přípravku Rebetol je hemolytická anémie, která se objevuje během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie spojená s léčou přípravkem Rebetol může vést ke zhoršení srdečních funkcí a/nebo ke zhoršení stávající srdeční choroby. U některých pacientů bylo rovněž pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojené s hemolýzou. Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou primárně odvozeny z klinikých studií a/nebo nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy se přípravek Rebetol používal v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Ohledně dalších nežádoucích účinků hlášených u přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daných přípravcích. Dospělí pacienti

Léčba dvojkombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b

Bezpečnost léčby přípravkem Rebetol tobolky byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií, provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno podávání přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci s peginterferonem alfa-2b. Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a přípravku Rebetol po předchozím relapsu následujícím po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu budou mít pravděpodobně lepší bezpečnostní profil, než je popsáno dále. Tabulkový seznam nežádoucích účinků u dospělých Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. V Tabulce 5 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C (v kombinaci s přípravkem Rebetol). Nahlédněte také do SPC peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4). Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a somnolence) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii. Tabulkový seznam nežádoucích účinků u pediatrické populace Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 6 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících Rebetol s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 10,6 61 % 48 % 47 % Genotyp 1 Všechny 42 % 34 % 33 %

 10,6 38 % 25 % 20 %

10,6 48 % 34 % 34 % Genotyp 1  600 000 IU/ml Všechny

73 % 51 % 45 %  10,6 74 % 25 % 33 %

10,6 71 % 52 % 45 % Genotype 1 600 000 IU/ml Všechny

30 % 27 % 29 %  10,6 27 % 25 % 17 %

10,6 37 % 27 % 29 % Genotyp 2/3 Všechny 82 % 80 % 79 %

 10,6 79 % 73 % 50 %

10,6 88 % 80 % 80 % P 1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg) P 0,5/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) I/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.IU) V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně peginterferon alfa-2b, v dávce 1,5 mikrogramu/kg v kombinaci s přípravkem Rebetol 800 mg - 1 400 mg po dobu 6 měsíců, perorálně (dle tělesné hmotnosti, pouze tři pacienti vážící 105 kg dostali dávku 1 400 mg) (Tabulka 8 ). Dvacetčtyři % mělo přemosťující fibrózu nebo cirhózu (Knodell 3/4). Tabulka 8.

Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle genotypu HCV a virové nálože* Rebetol 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg jednou týdně Odpověď při ukončené terapii Setrvalá virologická odpověď Relaps Všechny subjekty 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)

600 000 IU/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20) > 600 000 IU/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166)  600 000 IU/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91) > 600 000 IU/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

  • Jakýkoli subjekt s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA při kontrole ve 12. týdnu a chybějícími údaji z kontroly ve
    1. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování. Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %. V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s přípravkem Rebetol, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po 24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů (97/235) mělo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA v plazmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento setrvalých virologických odpovědí 92 % (89/97). Vysoký počet setrvalých odpovědí u této podskupiny pacientů byl identifikován interim analýzou (n = 49) a potvrzen podle předpokladu (n = 48). Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena s vyšším počtem setrvalých odpovědí (11/11) a s menším rizikem relapsu (0/11 ve srovnání s 7/96 po 24 týdnech léčby). Velké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48týdenní léčby dvěma režimy s peginterferonem alfa-2b/přípravkem Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg a 1 µg/kg podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s přípravkem Rebetol 800 až 1 400 mg denně, perorálně (ve dvou dílčích dávkách)] a peginterferonem alfa-2a 180 µg podkožně jednou týdně s ribavirinem 1 000 až 1 200 mg denně, perorálně (ve dvou dílčích dávkách) u 3 070 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 24. týdnu po léčbě (viz Tabulka 9

). Tabulka 9 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů* a setrvalá virologická odpověď (SVR)

Terapeutická skupina % (počet) pacientů peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg

  • Rebetol peginterferon alfa-2b 1 µg/kg
  • Rebetol peginterferon alfa-2a 180 µg
  • ribavirin Nedetekovatelná hladina HCV-RNA ve 12. týdnu léčby 40 (407/1 019) 36 (366/1 016) 45 (466/1 035) Odpověď na konci léčby 53 (542/1 019) 49 (500/1 016) 64 (667/1 035) Relaps 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) SVR* 40 (406/1 019) 38 (386/1 016) 41 (423/1 035) SVR u pacientů s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve
    1. týdnu léčby 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) *

HCV-RNA PCR analýza, s dolním limitem kvantifikace 27 IU/ml Nedostatečná časná virologická odpověď ve 12. týdnu léčby (detekovatelná hladina HCV-RNA s poklesem < 2 log10 oproti výchozí hodnotě) byla kritériem pro přerušení léčby. Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný. U pacientů afroamerického původu (což je známý špatný prognostický faktor eliminace HCV) vedla kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b (1,5 µg/kg)/přípravkem Rebetol k vyššímu počtu

setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 µg/kg. Při dávce peginterferonu alfa-2b 1,5 µg/kg v kombinaci s dávkou přípravku Rebetol byl počet setrvalých virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u pacientů se vstupní virovou náloží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli vyšší počet setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA na konci léčby byla míra relapsů 24 %. Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů

Virologická odpověď ve 12. týdnu je definována jako minimálně 2 log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definována jako minimálně 1 log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body (4. týden léčby a 12. týden léčby) jsou prokázány jako prediktivní pro setrvalou odpověď pacienta (Tabulka 10 ).Tabulka 10 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol 800-1 400 mg Negativní Pozitivní

Bez odpovědi v léčebném týdnu Bez setrvalé odpovědi Negativní prediktivní hodnota Odpověď v léčebném týdnu Setrvalá odpověď Pozitivní prediktivní hodnota Genotyp 1*

Ve 4. týdnu *** (n = 950)

HCV-RNA negativní 834 539 65 % (539/834)116 107 92 % (107/116) HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože ≥ 1 log 220 210 95 % (210/220)730 392 54 % (392/730) Ve 12. týdnu *(n = 915) HCV-RNA negativní 508 433 85 % (433/508)407 328 81 % (328/407) HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože ≥ 2 log 206 205 N/A† 709 402 57 % (402/709)Genotyp 2, 3* Ve 12. týdnu (n = 215) HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože ≥ 2 log 2 1 50 % (1/2)213 177 83 % (177/213) Genotyp 1 dostává 48týdenní léčbu Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu ***Uvedené výsledky jsou z pohledu jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu. † V protokole byla použita tato kritéria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot < 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot ≥ 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů zastavena. Pacienti koinfikovaní HCV/HIV

U pacientů koinfikovaných HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 11 . Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC; P01017)

bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty, kteří byli léčeni přípravkem Rebetol (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni přípravkem Rebetol (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 mil.IU třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou přípravkem Rebetol (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 μg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou přípravkem Rebetol (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 mil.IU třikrát za týden). Trvání léčby činila 48 týdnů s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni. Tabulka 11

Setrvalá virologická odpověď na přípravek Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa- 2b u pacientů koinfikovaných HCV/HIV v závislosti na genotypu Klinické hodnocení 1

1 Klinické hodnocení 2 2 Rebetol (800 mg/den)

  • peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/ týden) Rebetol (800 mg/den)
  • interferon alfa-2b (3 mil.IU 3x týdně) hodnota pa Rebetol (800- 1 200 mg/den)d
  • peginterferon alfa-2b (100 nebo 150c µg/týden Rebetol (800- 1 200 mg/den)d
  • interferon alfa-2b (3 mil.IU 3x týdně) hodnota pb Všichni 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 Genotyp 1, 4 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 Genotyp 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 mil.IU = milión mezinárodních jednotek a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu. b: hodnota p podle chi-kvadrát testu. c: subjekty < 75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 µg/týden a subjekty ≥ 75 kg dávkou peginterferonu alfa- 2b 150 µg/týden. d: dávkování Rebetolu bylo 800 mg pro pacienty < 60 kg, 1 000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1 200 mg pro pacienty > 75 kg. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Histologická odpověď

Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a -1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi non- respondéry (-0,1 u Metavir skóre a -0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.

Dříve léčení pacienti Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s přípravkem Rebetol po selhání předchozí léčby (relaps a pacienti, kteří na předchozí léčbu neodpovídali): V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci s přípravkem Rebetol dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno jako relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi (pozitivita HCV-RNA při ukončení léčby trvající alespoň 12 týdnů). Pacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď (SVR) je definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě (Tabulka 12 )

.Tabulka 12 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin Celkem populace* Odpověď ve

  1. týdnu % (n/N) SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti Odpověď ve
  2. týdnu % (n/N) SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti Celkem 38,6 (549/1 423) 59,4 (326/549) 54,0; 64,8 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6; 58,2 21,7 (497/2 293) 19,5; 23,9 Předchozí odpověď Relaps 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6 37,7 (243/645) 32,8; 42,6 Genotyp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8 28,6 (134/468) 23,3; 34,0 Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) (60,2; 87,0) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9 61,3 (106/173) 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0; 64,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7 13,6 (188/1 385) 11,2; 15,9 Genotyp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1; 61,2 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5 9,9 (123/1 242) 7,7; 12,1 Genotyp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6; 84,0 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6 46,0 (63/137) 35,0; 57,0 Genotyp 1 30,2 (343/1 135) 51,3 (176/343) 44,4; 58,3 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6 14,6 (270/1 846) 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 64,6; 81,4 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2 55,3 (203/367) 48,6; 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1; 99,1 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2 28,4 (19/67) 14,2; 42,5

METAVIR Skóre fibrózy F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1; 75,6 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1 29,2 (191/653) 24,7; 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8; 72,3 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9 21,9 (147/672) 17,8; 26,0 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2; 58,8 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7 16,5 (159/966) 13,4, 19,5 Vstupní virová nálož Vysoká virová nálož (>600 000 IU/ml) 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 48,4; 63,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7 16,6 (239/1 441) 14,1; 19,1 Nízká virová nálož (≤600 000 IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2; 70,4 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6 30,2 (256/848) 26,1; 34,2 NR: Non-respondér definovaný pozitivitou sérové/plazmatické HCV-RNA na konci léčby trvající minimálně 12 týdnů. Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce. *Populace všech zařazených pacientů zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů potvrzena. Celkem přibližně 36 % (821/2 286) pacientů mělo ve 12. týdnu léčby při měření pomocí výzkumného vyšetření (hranice detekce 125 IU/ml) nedetekovatelné hladiny plazmatické HCV-RNA. V této podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % (463/823). U pacientů se selháním předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log, ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů byla setrvalá virologická odpověď (SVR) 12 %. U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Avšak, pokud ve

  1. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí odpověď. Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě přípravkem Rebetol a interferonem alfa-2b Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u pacientů s relapsem (C95-144 a I95-145); 345 pacientů s chronickou hepatitidou, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest měsíců sledováno. Léčba kombinací přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného (49 % versus 5 %, p  0,0001). Tento pozitivní účinek byl udržován bez ohledu na standardní prediktory odpovědi na interferon alfa-2b, jako je hladina virů, HCV genotyp a histologický staging.

Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí Dvě rozsáhlé dlouhodobé následné studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s přípravkem Rebetol nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s přípravkem Rebetol nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. Ve studiích došlo k relapsu u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů. Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95% CI: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s přípravkem Rebetol nebo bez něj) a 99 % (95% CI: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s přípravkem Rebetol nebo bez něj). Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s přípravkem Rebetol nebo bez něj) vede k dlouhodobé eliminaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater). Pediatrická populace Klinická účinnost a bezpečnost Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali Rebetol v dávce 15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 µg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu k nežádoucím účinkům je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace přípravku Rebetol a pegylovaného interferonu alfa-2b (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 13. Tabulka 13

Frekvence setrvalé virologické odpovědi (na,b (%)) u dětí a dospívajících bez předchozí léčby podle genotypu a trvání léčby - všechny subjekty n = 107 24 týdnů 48 týdnů

Všechny genotypy 26/27 (96 %) 44/80 (55 %) Genotyp 1 - 38/72 (53 %) Genotyp 2 14/15 (93 %) - Genotyp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %) Genotyp 4 - 4/5 (80 %) a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit detekce = 125 IU/ml. b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (≥ 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů. Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b

Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR analýzy) byli zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali Rebetol 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.IU/m2 třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto

celkem 118 pacientů: 57 % mužského pohlaví, 80 % běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ve věku  12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu k nežádoucím účinkům, je nutné pečlivé zvážení poměru přínosu/rizika kombinace přípravku Rebetol s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 14. Tabulka 14.

Setrvalá virologická odpověď u dětí a dospívajících bez předchozí léčby Rebetol 15 mg/kg/den

+interferon alfa-2b 3 mil.IU/m2

3x týdně Celková odpověďa (n = 118) 54 (46 %) Genotyp 1 (n = 92) 33 (36 %) Genotyp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*

  • Počet (%) pacientů a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během následného sledování Údaje o dlouhodobé účinnosti Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé virologické odpovědi (SVR) a vyhodnocení vlivu přetrvávající virové negativity na klinické výsledky pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % (80/94) ze všech zařazených subjektů a 86 % (54/63) subjektů vykazujících setrvalou odpověď. Během 5 let následného pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu. Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b

Pětileté, dlouhodobé, observační následné klinické hodnocení zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala setrvalá virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě. SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C nepegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol vede k dlouhodobé eliminaci od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však jaterní příhody u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V jednodávkové, zkřížené studii ribavirinu u zdravých dospělých subjektů bylo zjištěno, že formulace v tobolce a perorálním roztoku jsou bioekvivalentní.

Absorpce Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává (průměrná Tmax = 1,5 hodiny), po čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování (poločas vstřebání, distribuce a vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodin). Vstřebávání je rozsáhlé s tím, že asi 10 % radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy. Distribuce Transport ribavirinu do neplazmatických kompartmentů byl velmi rozsáhle studován v červených krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v plné krvi a plazmě je přibližně 60 : 1; přebytek ribavirinu v plné krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech. Biotransformace Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1) cestu reverzibilní fosforylace; 2) rozkladnou cestu spočívající v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami. Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince (variabilita u jednoho jedince cca 30 % u AUC i Cmax), což může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci krevního kompartmentu a mimo něj. Eliminace Při opakovaném podání dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC12hod šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech se středními koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatických kompartmentů. Přestup do semenné tekutiny

Byl zjišťován přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky muže léčeného touto látkou byla stanovena a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou koncentrací ribavirinu v plazmě. Vliv potravy

Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy s vysokým obsahem tuku zvýšila (hodnoty AUCtf a Cmax vzrostly o 70 %). Je možné, že zvýšená biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných v této studii s podáním jediné dávky není známa. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem. Funkce ledvin

Na základě publikovaných údajů došlo u pacientů s dysfunkcí ledvin ke změně farmakokinetiky po jednorázovém podání ribavirinu (zvýšení AUCtf i Cmax) ve srovnání s kontrolními subjekty (clearance kreatininu > 90 ml/min). Průměrná hodnota AUCtf byla v porovnání s kontrolními subjekty u subjektů

s clearance kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát vyšší. U subjektů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min byla AUCtf v porovnání s kontrolními subjekty dvakrát vyšší. K tomu zřejmě dochází v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou zásadně nemění. Funkce jater

Farmakokinetika po jednorázovém podání ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či závážnou dysfunkcí jater (Child-Pughova klasifikace A, B nebo C) je podobná jako u normálních kontrolních subjektů. Pacienti ve vyšším věku (

65 let) U starších subjektů nebylo provedeno specifické hodnocení farmakokinetiky. V populační farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím faktorem je funkce ledvin. Analýza populační farmakokinetiky

byla provedena pomocí hodnot sérových koncentrací z občasných vzorků ze čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními kovariáty jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o 20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku nad 40 let. Vliv těchto kovariátů na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta. Pediatrická populace Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách u dětí a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U dětí a dospívajících pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného povrchu, 60 µg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu expozice během dávkovacího intervalu o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než u dospělých užívajících dávku 1,5 µg/kg/týden. Farmakokinetika přípravku Rebetol (normalizovaná podle dávky) byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém hodnocení přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících pacientů i u dospělých pacientů. Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol tobolky a interferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách dětem a dospívajícím s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v Tabulce 15. Farmakokinetika přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b (normalizovaná podle dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících. Tabulka 15

Střední (% CV) farmakokinetické parametry pro interferon alfa-2b a tobolky Rebetol podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C Parametr Rebetol

15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky (n = 17) Interferon alfa-2b

3 mil.IU/m2 3x týdně (n = 54) Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3 275 (25) 51 (48) AUC 29 774 (26) 622 (48) Zdánlivá clearance l/h/kg 0,27 (27) Nehodnoceno AUC12 (ng.h/ml) pro Rebetol; AUC0-24 (IU.h/ml) pro interferon alfa-2b

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ribavirin

Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodu i mláďat. V klinické studii toxicity u nedospělých potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopatologické účinky. Nebyl zaznamenán žádný účinek ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj. Plazmatické koncentrace dosažené u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při terapeutické dávce u lidí. Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve studiích na zvířatech. Krátce po začátku dávkování se objevila anémie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby. V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší hodnotící ribavirinem vyvolané účinky na varlata a sperma se vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice zvířat těmto dávkám je podstatně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat do jednoho či dvou spermatogenních cyklů (viz bod 4.6). Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny samčími gametami. Konvenční studie kancerogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u lidí (faktor 0,1 u potkanů a 1 u myší) neprokázaly kancerogenitu ribavirinu. Kromě toho ve studii kancerogenity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 (±) myšího modelu, při maximální tolerované dávce 300 mg/kg (faktor plazmatické expozice přibližně 2,5 ve srovnání s expozicí u lidí) ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že kancerogenní potenciál ribavirinu u člověka je nepravděpodobný. Ribavirin a interferon

Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anémie, jejíž závažnost byla větší, než je při anemii vyvolané kteroukoli z účinných látek samostatně. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý Potisk tobolky Šelak Propylenglykol Roztok amoniaku 30 % Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5 Druh obalu a velikost balení

Tobolky přípravku Rebetol jsou baleny v blistrech složených z polyvinylchloridu (PVC)/polyethylenu (PE)/polyvinylidenchloridu. Balení po 84, 112, 140 a 168 tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/107/001 84 tvrdých tobolek EU/1/99/107/005 112 tvrdých tobolek EU/1/99/107/002 140 tvrdých tobolek EU/1/99/107/003 168 tvrdých tobolek

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. května 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rebetol 40 mg/ml perorální roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ribavirinum 40 mg. Pomocné látky se známým účinkem Rebetol obsahuje 142 mg sorbitolu a 300 mg sacharózy na mililitr. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, bezbarvý až bledě či světle žlutý perorální roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (HCV) u pediatrických pacientů (děti ve věku 3 let a starší a dospívající), bez předchozí léčby a bez jaterní dekompenzace (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou chronické hepatitidy C. Dávkování Rebetol se musí užívat v kombinační terapii, jak je popsána v bodě 4.1. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími souhrny údajů (SPC) k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, kde naleznete další informace o předepisování týkající se daného přípravku a další dávkovací doporučení ohledně současného podávání s přípravkem Rebetol. Rebetol perorální roztok se dodává v koncentraci 40 mg/ml. Rebetol perorální roztok se podává perorálně s jídlem ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer). Pediatrická populace

U dětí mladších 3 let nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování přípravku Rebetol u dětí a dospívajících pacientů se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta. Například v Tabulce 1 je uvedeno dávkování podle tělesné hmotnosti používané při podávání s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími SPC k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, protože některé kombinované režimy se nedrží pokynů k dávkování přípravku Rebetol uvedených v Tabulce 1 . V klinických hodnoceních provedených v této populaci se přípravek Rebetol užíval v dávkách 15 mg/kg/den (Tabulka 1 ).

Tabulka 1 Rebetol perorální roztok - dávkování pro děti a dospívající, které se má podávat s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b Tělesná hmotnost (kg) Odměřená dávka (ráno / večer) 10-12 2 ml / 2 ml 13-14 3 ml / 2 ml 15-17 3 ml / 3 ml 18-20 4 ml / 3 ml 21-22 4 ml / 4 ml 23-25 5 ml / 4 ml 26-28 5 ml / 5 ml 29-31 6 ml / 5 ml 32-33 6 ml / 6 ml 34-36 7 ml / 6 ml 37-39 7 ml / 7 ml 40-41 8 ml / 7 ml 42-44 8 ml / 8 ml 45-47 9 ml / 8 ml Pacienti, kteří váží > 47 kilogramů a jsou schopni polykat tobolky, mohou užívat odpovídající dávku tobolek ribavirinu 200 mg ve dvou dílčích dávkách (prosím, podívejte se do SPC přípravku Rebetol tobolky). Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Snížení dávky přípravku Rebetol závisí na počátečním dávkování přípravku Rebetol, které je závislé na léčivém přípravku, který se užívá v kombinaci s přípravkem Rebetol. Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisí s přípravkem Rebetol, musí se upravit dávka přípravku Rebetol nebo se přípravek musí vysadit, pokud je to vhodné, do té doby, než nežádoucí účinek vymizí nebo než se sníží jeho závažnost. Tabulka 2

uvádí pokyny k úpravám dávky a k vysazení přípravku na základě koncentrace hemoglobinu pacienta a koncentrace nepřímého bilirubinu. Ohledně pediatrických pacientů s onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Tabulka 2

Řešení nežádoucích účinků Laboratorní hodnoty Snížit dávku přípravku Rebetol* pokud: Vysadit přípravek Rebetol pokud: Hemoglobin u pacientů bez onemocnění srdce < 10 g/dl < 8,5 g/dl Bilirubin - nepřímý - > 5 mg/dl (po > 4 týdny) (děti a dospívající léčení interferonem alfa-2b) nebo

4 mg/dl (po > 4 týdny) (děti a dospívající léčení peginterferonem alfa-2b) *

U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b je první snížení dávky přípravku Rebetol na 12 mg/kg/den, a druhé snížení dávky přípravku Rebetol na 8 mg/kg/den. U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b snižte dávku přípravku Rebetol na 7,5 mg/kg/den. Při závažných nežádoucích účincích potenciálně souvisejícícíh s léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem Rebetol, se seznamte s SPC k těmto přípravkům, protože některé

kombinované režimy se nedrží úpravy dávky přípravku Rebetol a/nebo pokynů k vysazení, jak jsou popsány v Tabulce 2 . Zvláštní populace Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající)

Přípravek Rebetol se smí používat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b (viz bod 4.4). Volba lékové formy přípravku Rebetol je založena na individuálních charakteristikách pacienta. Bezpečnost a účinnost ribavirinu užívaného spolu s přímo působícími antivirotiky nebyla dosud u těchto pacientů stanovena. K dispozici nejsou dostupné žádné údaje. Ohledně dalších dávkovacích doporučení při současném podávání si, prosím, přečtěte odpovídající SPC léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol. Porucha funkce ledvin

U pacientů s nedostatečností funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky přípravku Rebetol v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Proto se doporučuje před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů vyšetřit funkci ledvin. Dospělým pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/minutu) se musí podávat střídavé denní dávky 200 mg a 400 mg. Dospělým pacientům s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/minutu) a pacientům s terminálním onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease-ESRD) nebo u pacientů na hemodialýze se přípravek Rebetol musí podávat v dávce 200 mg/den. Tabulka 3 uvádí pokyny k úpravám dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin musí být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anémie. Ohledně úpravy dávek u pediatrických pacientů s poškozením ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Tabulka 3

Úprava dávkování při poruchách funkce ledvin u dospělých pacientůClearance kreatininu Dávka přípravku Rebetol (denně) 30 až 50 ml/min Střídavé dávky, 200 mg a 400 mg každý druhý den Méně než 30 ml/min 200 mg denně Hemodialýza (ESRD) 200 mg denně Porucha funkce jater

Mezi přípravkem Rebetol a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce (viz bod 5.2). Ohledně podávání pacientům s dekompenzovanou cirhózou, viz odpovídající SPC k léčivým přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol. Způsob podání Rebetol se podává perorálně s jídlem. 4.3 Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
  • Těhotenství (viz bod 4.4, 4.6 a 5.3). U žen ve fertilním věku se léčba přípravkem Rebetol nesmí zahájit, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.
  • Kojení.
  • Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované srdeční choroby.
  • Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anémie). Ohledně kontraindikací specifických pro přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Rebetol se musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky (viz bod 5.1). Před zahájením léčby si, prosím, přečtěte SPC o přípravku s obsahem (peg)interferonu alfa, kde naleznete podrobnosti týkající se doporučení ke sledování a řešení níže uvedených nežádoucích účinků a dalších opatření souvisejících s (peg)interferonem alfa. S kombinační léčbou přípravkem Rebetol a (peg)interferonem alfa je spojeno několik závažných nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují:

  • těžké psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém (jako jsou deprese, sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní jednání atd.)
  • porucha růstu u dětí a dospívajících, která může být u některých pacientů ireverzibilní
  • zvýšení thyreostimulačního hormonu (TSH) u dětí a dospívajících
  • těžké oční poruchy
  • poruchy zubů a paradontu. Pediatrická populace Při rozhodování, zda neodložit léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b do dospělosti, je důležité zvážit, že tato kombinační léčba vyvolala poruchu/zastavení růstu, která může u některých pacientů být ireverzibilní. Rozhodnutí o léčbě je nutno učinit případ od případu. Hemolýza Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty  10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených přípravkem Rebetol v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když přípravek Rebetol nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním přípravku Rebetol vést ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronární nemoci, eventuálně k obojímu. Proto je nutno přípravek Rebetol pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2). Kardiovaskulární systém Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardiografické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné údaje u dětí nebo dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze. Riziko teratogenity Před zahájením léčby přípravkem Rebetol musí lékař podrobně informovat jak mužské, tak ženské pacienty o teratogenních rizicích přípravku Rebetol, o nezbytnosti účinné a nepřetržité antikoncepce, o možnosti selhání antikoncepčních metod a o možných důsledcích v těhotenství, pokud k němu dojde během léčby přípravkem Rebetol nebo po ní (viz bod 4.6). Pokud jde o laboratorní sledování těhotenství, viz prosím oddíl Laboratorní testy. Akutní přecitlivělost V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je nutno léčbu přípravkem Rebetol neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Jatrrní funkce Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Ohledně doporučení k vysazení nebo úpravám dávkování si, prosím, přečtěte odpovídající SPC k léčivým přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika přípravku Rebetol je v důsledku snížení zdánlivé clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin změněna. Proto se před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů doporučuje vyšetřit renální funkce. V důsledku podstatných zvýšení plasmatických koncentrací ribavirinu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/minutu doporučuje úprava dávky. Ohledně modifikace u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 5.2). Během léčby je nutno pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout nápravná opatření (viz bod 4.2). Potenciál k exacerbaci imunosuprese V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů po současném podání peginterferonu a přípravku Rebetol s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna z těchto dvou terapií (viz bod 4.5). Koinfekce HCV/HIV Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza: Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních s koinfekcí HCV, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa/ribavirinem. Když je podáván přípravek Rebetol, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další podrobnosti viz bod 4.5. Jaterní dekompenzace u pacientů koinfikovaných HCV/HIV s pokročilou cirhózou

U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu (cART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru. Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se zhodnocením jejich Child-Pughova skóre během léčby. Ohledně doporučení týkajících se vysazení nebo úpravy dávek léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba hepatitidy okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena. Hematologické abnormality u pacientů koinfikovaných HCV/HIV

U pacientů s koinfekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a cART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anémie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 v podbodu „Laboratorní testy“ a bod 4.8). Pacienti léčení přípravkem Rebetol a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anémie; současné užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pacienti s nízkými počty CD4: U pacientů koinfikovaných HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N = 25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/μl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně. Nahlédněte, prosím, do příslušných SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli potenciálu k překrývání toxických účinků s přípravkem Rebetol. Laboratorní testy U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet trombocytů, elektrolyty, sérový kreatinin, funkční jaterní testy, kyselina močová) a proveden těhotenský test. Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby přípravkem Rebetol jsou považovány následující hodnoty:

  • Hemoglobin  11 g/dl (ženy);  12 g/dl (muži) Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2). Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Rebetol zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny. Informace o pomocných látkách Tento přípravek obsahuje sacharosu a sorbitol. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy, malabsorbcí glukózy-galaktózy či insuficiencí sacharázy-isomaltázy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolismus ribavirinu není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Přípravek Rebetol neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly indukci jaterních enzymů přípravkem Rebetol. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450. Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může přípravek Rebetol ovlivnit metabolizmus azatioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-metyltioinozin-monofosfátu (6- MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azatioprinem. Současné podávání pegylovaných interferonů alfa a přípravku Rebetol s azatioprinem by proto mělo být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání přípravku Rebetol současně s azatioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azatioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, měla by být léčba těmito léky ukončena (viz bod 4.4). Zatím nebyly provedeny žádné studie interakcí přípravku Rebetol s jinými léčivými přípravky, s výjimkou interferonu alfa-2b a antacid. Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi přípravkem Rebetol a interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Antacida Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost přípravku Rebetol podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže přípravku Rebetol či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní. Nukleosidová analoga

Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, přípravek Rebetol zvyšuje fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita by mohla potencovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy purinových nukleosidů (např. didanosinem nebo abakavirem). Společné podávání přípravku Rebetol a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální (viz bod 4.4). U přípravku Rebetol byla hlášena exacerbace anémie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anamnézou anémie navozené zidovudinem. Potenciál ke vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro přípravek Rebetol) po skončení léčby přípravkem Rebetol v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce přípravku Rebetol s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen Pacientky

Rebetol nesmí užívat těhotné ženy (viz body 4.3 a 5.3). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění (viz bod 5.3). Léčba přípravkem Rebetol nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku přípravku Rebetol na plod (viz bod 4.4). Pacienti a jejich partnerky

Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek pacientů, kteří užívají Rebetol (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Přípravek Rebetol se akumuluje uvnitř buněk a z těla se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní svůj potenciální teratogenní nebo genotoxický účinek na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných těhotenstvích s expozicí přípravku Rebetol u otce neprokázaly nárůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Rebetol a po dobu sedmi měsíců po je jím ukončení používali účinnou antikoncepci. Během této doby se každý měsíc musí rutinně provádět těhotenské testy. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí přípravku Rebetol do organizmu partnerky. Těhotenství Užívání přípravku Rebetol během těhotenství je kontraindikováno. V preklinických studiích bylo prokázáno, že přípravek Rebetol je teratogenní a genotoxický (viz body 4.4 a 5.3).

Kojení Není známo, zda je přípravekRebetol vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit. Fertilita Preklinické údaje

  • Fertilita: Ve studiích na zvířatech vykazoval přípravek Rebetol reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).
  • Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál přípravku Rebetol byl prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytoval se při dávkách ve výši až jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka (viz bod 5.3).
  • Genotoxicita: Přípravek Rebetol indukuje genotoxicitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rebetol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje; nicméně další léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol však takový účinek může mít. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejvýznamnější bezpečnostní otázkou přípravku Rebetol je hemolytická anémie, která se objevuje během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie spojená s léčou přípravkem Rebetol může vést ke zhoršení srdečních funkcí a/nebo ke zhoršení stávající srdeční choroby. U některých pacientů bylo rovněž pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojené s hemolýzou. Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou primárně odvozeny z klinikých studií a/nebo nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy se přípravek Rebetol používal v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Ohledně dalších nežádoucích účinků hlášených u přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC.. Pediatrická populace V kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími pacienty (ve věku 3 až 17 let) léčenými kombinací peginterferonu alfa-2b a přípravku Rebetol byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých, jsou však specifické pediatrické obavy týkající se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu (viz bod 4.4). Ke snížení tělesné hmotnosti a inhibici růstu docházelo v průběhu léčby velmi často (na konci léčby bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o 8 percentilů) a byla inhibována rychlost růstu (< 3. percentil u 70 % pacientů). Na konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí pokračovala inhibice růstu (rychlost růstu < 3. percentil). Do 5leté dlouhodobé pozorovací studie bylo zařazeno devadesát čtyři ze 107 dětí. Vliv na růst byl nižší u dětí, které byly léčeny po dobu 24 týdnů, než u dětí léčených 48 týdnů. Od doby před léčbou do konce dlouhodobého následného pozorování

u dětí léčených 24 nebo 48 týdnů se snížily percentily „výška k věku“ o 1,3, respektive o 9,0 percentilů. Dvacet čtyři procent dětí (11/46) léčených po dobu 24 týdnů a 40 % dětí (19/48) léčených po dobu 48 týdnů mělo pokles „výšky k věku“ mezi dobou před léčbou a koncem 5letého dlouhodobého následného pozorování > 15 percentilů v porovnání s výchozím percentilem před léčbou. U jedenácti procent dětí (5/46) léčených po dobu 24 týdnů a u 13 % dětí (6/48) léčených po dobu 48 týdnů byl na konci 5letého dlouhodobého následného pozorování pozorován pokles výchozích hodnot o > 30 percentilů „výška k věku“. Ohledně tělesné hmotnosti se percentily „hmotnost k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,3, respektive o 5,5 percentilů. Ohledně BMI se percentily „BMI k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,8, respektive o 7,5 percentilů. Snížení průměrného výškového percentilu během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí v prepubertálním věku. Pokles skóre výšky, tělesné hmotnosti a BMI Z pozorovaný během léčebné fáze se v porovnání s normativní populací na konci období dlouhodobého pozorování u dětí léčených po dobu 48 týdnů zcela nezhojil (viz bod 4.4). V léčebné fázi tohoto klinického hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími účinky pyrexie (80 %), bolest hlavy (62 %), neutropenie (33 %), únava (30 %), anorexie (29 %) a zarudnutí v místě injekce (29 %). Pouze u jednoho subjektu byla léčba přerušena v důsledku nežádoucího účinku (trombocytopenie). Většina nežádoucích účinků hlášených v klinickém hodnocení byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % (8/107) všech subjektů a zahrnovaly bolest v místě injekce (1 %), bolest v končetině (1 %), bolest hlavy (1 %), neutropenii (1 %) a pyrexii (4 %). Významnými nežádoucími účinky vyplývajícími z léčby, ke kterým docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita (8 %), agrese (3 %), hněv (2 %), deprese/depresivní nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 subjektů užívalo léčbu levotyroxinem pro hypotyreózu/zvýšení TSH. V kombinaci s interferonem alfa-2b

V klinické studii provedené u 118 dětí a dospívajících (ve věku od 3 do 16 let) léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu (střední pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (střední pokles o 13 percentilů). V průběhu 5-letého období následného sledování po léčbě byla střední výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod střední hodnotou normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity

15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4). Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a somnolence) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků u pediatrické populace Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 4 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících Rebetol s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až

Informace o produktu

Výrobce: SCHERING-PLOUGH LABO N.V., HEIST-OP-DEN-BERG
Kód výrobku: 66137
Kód EAN:
Kód SÚKL: 26130
Držitel rozhodnutí: SCHERING-PLOUGH LABO N.V., HEIST-OP-DEN-BERG

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.

Rebetol se používá v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b při léčbě pacientů od 18 let věku výše, kteří trpí chronickou hepatitidou C. To zahrnuje dříve neléčené pacienty a pacienty, kteří v minulosti reagovali na léčbu alfa interferonem, ale jejich onemocnění se objevilo znovu. U dětí ve věku 3 let a starších, které trpí dříve neléčenou chronickou hepatitidou C, se Rebetol užívá v kombinaci s injekčním interferonem alfa-b. Pro děti s hmotností menší než 47 kg je k dispozici přípravek ve formě roztoku. Rebetol nesmí být užíván samostatně.

Recenze

Recenze produktu REBETOL 200 MG 112X200MG Tobolky

Diskuze

Diskuze k produktu REBETOL 200 MG 112X200MG Tobolky

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám