Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

RAPAMUNE 2 MG 30X2MG Obalené tablety - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26423

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: WYETH EUROPA LTD., BERKSHIRE
Kód výrobku: 26423
Kód EAN: 8594022267494
Kód SÚKL: 27243
Držitel rozhodnutí: WYETH EUROPA LTD., BERKSHIRE
Co je Rapamune a k čemu se používá Rapamune patří do skupiny léků s imunosupresivním účinkem (snižujícím obranyschopnost). Po transplantaci orgánu pomáhá kontrolovat imunitní systém (obranyschopnost) organismu. Používá se proto, aby se předešlo odmítnutí (rejekci) transplantované ledviny. Obvykle se používá v kombinaci s dalšími léky, jako jsou kortikosteroidy a v prvním období po transplantaci s cyklosporinem.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg/ml, perorální roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje sirolimusum 1 mg.
Jedna 60ml lahvička obsahuje sirolimusum 60 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jeden ml obsahuje 20 mg ethanolu a 20 mg sojového oleje.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok
Světle žlutý až žlutý roztok

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rapamune je indikován u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce po transplantaci 
ledviny s nízkým až středním imunologickým rizikem. V prvních 2–3 měsících po transplantaci se 
přípravek Rapamune doporučuje podávat v kombinaci s mikroemulzí cyklosporinu a kortikosteroidy. 
V udržovací terapii přípravkem Rapamune s kortikosteroidy je možno pokračovat pouze tehdy, jestliže 
může být mikroemulze cyklosporinu postupně vysazena (viz bod 4.2 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka v transplantační 
medicíně.

Dávkování

Počáteční terapie (2–3 měsíce po transplantaci)
Obvyklým dávkovacím režimem pro přípravek Rapamune je podání jednorázové perorální dávky 
6 mg co nejdříve po transplantaci a následovně 2 mg jednou denně, dokud nejsou k dispozici výsledky 
terapeutického monitorování léčivého přípravku (viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a 
úprava dávkování). 
Pak musí být dávka přípravku Rapamune individuálně upravena tak, aby bylo 
dosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 4-12 ng/ml plné krve (stanoveno 
chromatograficky). Dávkování přípravku Rapamune má být optimalizováno s režimem postupného 
snižování dávky steroidů a mikroemulze cyklosporinu. Po první 2–3 měsíce po transplantaci se 
doporučuje udržovat minimální koncentraci cyklosporinu v rovnovážném stavu v rozmezí 150–400 
ng/ml (stanoveno monoklonálně nebo tomu odpovídající technikou) (viz bod 4.5).

Ke snížení variability má být přípravek Rapamune podáván ve stejnou dobu ve vztahu k cyklosporinu, 
4 hodiny po podání cyklosporinu, a vždy stejně, buď s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Udržovací terapie:
Během 4–8 týdnů má být cyklosporin postupně vysazen a dávkování přípravku Rapamune má být 
upraveno tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 12–20 ng/ml plné krve 
(stanoveno chromatograficky; viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávkování).

3

Přípravek Rapamune má být podáván s kortikosteroidy. U pacientů, u kterých bylo vysazení 
cyklosporinu buď neúspěšné, nebo se o ně nelze pokusit, se kombinace cyklosporinu a přípravku 
Rapamune nemá podávat déle než 3 měsíce po transplantaci. U takových pacientů, je-li to klinicky 
vhodné, má být přípravek Rapamune vysazen a má být zahájen alternativní imunosupresivní režim.

Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávky
Hladiny sirolimu v plné krvi mají být pečlivě monitorovány u následujících skupin pacientů: 

1)

pacientů s jaterními poruchami

2)

při současném podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a po jejich vysazení (viz bod 4.5)
a/nebo

3)

jestliže dávkování cyklosporinu je značně sníženo nebo ukončeno, neboť tyto skupiny budou 
mít s velkou pravděpodobností zvláštní požadavky na dávkování.

Terapeutické monitorování léčivého přípravku nemá být jediným podkladem pro úpravu léčby 
sirolimem. Mají být pečlivě sledovány klinické známky/symptomy, biopsie tkání a laboratorní 
parametry.

Většina pacientů, kteří dostávali 2 mg přípravku Rapamune 4 hodiny po podání cyklosporinu, měli 
minimální koncentraci sirolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v cílovém rozmezí od 4 do 12 ng/ml 
(vyjádřeno v chromatograficky stanovených hodnotách). Optimální terapie vyžaduje monitorování 
terapeutických koncentrací léčiva u všech pacientů.

Optimálně má být úprava dávky přípravku Rapamune založena na více než jedné minimální hladině 
v rovnovážném stavu získané po více než 5 dnech po předchozí změně dávky.

Pacienti mohou být při léčbě převedeni z lékové formy perorálního roztoku na tablety při zachování 
stejného dávkování v mg. K potvrzení, že se hladina minimální koncentrace pohybuje v požadovaném 
cílovém rozmezí, se doporučuje měření minimální koncentrace za 1–2 týdny po změně lékové formy 
nebo síly tablety.

Po ukončení terapie cyklosporinem je doporučena cílová minimální koncentraci sirolimu 
v rovnovážném stavu v rozmezí od 12 do 20 ng/ml (stanoveno chromatograficky). Cyklosporin 
inhibuje metabolismus sirolimu, a proto při ukončení podávání cyklosporinu se hladina sirolimu sníží, 
pokud se dávka sirolimu nezvýší. Vezmeme-li v úvahu absenci farmakokinetické interakce 
(dvojnásobné zvýšení) a zvýšený imunosupresivní požadavek při absenci cyklosporinu (dvojnásobné 
zvýšení), bude nutná v průměru 4

 vyšší dávka sirolimu. Podíl, o který se zvýšila dávka sirolimu, by 

měl odpovídat podílu odstraněného cyklosporinu.

Je-li potřeba upravit dávkování v průběhu udržovací terapie (po ukončení podávání cyklosporinu), 
u většiny pacientů může být úprava založena na jednoduchém výpočtu: nová dávka přípravku 
Rapamune = stávající dávka x (cílová koncentrace/stávající koncentrace). Je-li nezbytné podstatně 
zvýšit minimální koncentrace sirolimu, je třeba zvážit přidání ještě úvodní dávky k nové udržovací 
dávce: úvodní dávka přípravku Rapamune = 3 x (nová udržovací dávka – stávající udržovací dávka). 
Maximální dávka přípravku Rapamune podaná v jednom dni by neměla převýšit 40 mg. Jestliže 
v důsledku přidání úvodní dávky odhadovaná denní dávka převýší 40 mg, má být úvodní dávka 
podávána 2 dny. Minimální koncentrace sirolimu má být monitorována minimálně 3 až 4 dny 
po úvodní dávce (dávkách). 

Doporučované rozmezí 24hodinové minimální koncentrace pro sirolimus je založeno na 
chromatografických metodách. K měření koncentrací sirolimu v plné krvi se používají různé 
analytické metody. Běžně se v klinické praxi měří koncentrace sirolimu v plné krvi chromatografickou 
metodou a imunoanalýzou. Hodnoty koncentrací získané těmito rozdílnými metodami nelze vzájemně 
zaměňovat. Všechny koncentrace sirolimu uváděné v tomto Souhrnu údajů o přípravku byly měřeny 
chromatograficky nebo byly přepočteny na ekvivalenty chromatografické metody. Úpravy dávek 
k cílovému rozmezí se provádí na základě metody použité ke stanovení minimálních koncentrací 
sirolimu v rovnovážném stavu. Protože výsledky jsou závislé na analytické metodě a laboratoři a 

4

mohou se v průběhu času měnit, úpravy dávek k cílovému terapeutickému rozmezí musí být 
provedeny s detailní znalostí použité místně specifické analytické metody. Lékaři by proto měli být 
průběžně informováni odpovědnými zástupci místních laboratoří o používaných metodách pro 
stanovení koncentrace sirolimu v dané laboratoři. 

Zvláštní skupiny pacientů

Černošská populace
Existují pouze omezené informace svědčící o tom, že černošští příjemci transplantované ledviny 
(převážně Afroameričané) vyžadují vyšší dávky a vyšší minimální hladiny sirolimu k dosažení stejné 
účinnosti jako u nečernošských pacientů. Dnešní údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou příliš omezené, 
než aby dovolily speciální doporučení pro použití sirolimu u černošských příjemců.

Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Rapamune ve formě perorálního roztoku neobsahovaly dostatečný počet 
pacientů starších 65 let, aby bylo možno určit, zda tito odpovídají na léčbu odlišně od mladších 
pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nevyžaduje se žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou jaterních funkcí může být snížena clearance sirolimu (viz bod 5.2). U pacientů 
se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit udržovací dávku přípravku Rapamune přibližně o 
jednu polovinu.

U pacientů s poruchou jaterních funkcí se doporučuje pozorně monitorovat minimální hladinu sirolimu 
v rovnovážném stavu v plné krvi (viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava 
dávkování
). Není nutné upravovat úvodní dávku přípravku Rapamune. 

Pacienti se závažnou jaterní poruchou mají být monitorováni každých 5 až 7 dnů, dokud 3 po sobě 
jdoucí minimální hladiny v rovnovážném stavu po úpravě dávky nebo po úvodní dávce neprokážou 
stabilní koncentrace sirolimu, neboť kvůli prodlouženému poločasu vylučování se rovnovážného stavu 
dosahuje se zpožděním.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamune u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. 

Údaje, které jsou v současné době k dispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však 
poskytnout žádné doporučení k dávkování.

Způsob podání

Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podávání.

Ke snížení variability má být přípravek Rapamune užíván vždy stejně buď s jídlem nebo bez jídla.

Grapefruitový džus by měl být vyloučen ze stravy (viz bod 4.5). 

Návod na ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Rapamune perorální roztok obsahuje sójový olej. Pacienti alergičtí na burské oříšky nebo 
sóju nesmí tento lék užívat.

5

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Rapamune nebyl dostatečně studován u pacientů s vysokým imunologickým rizikem, proto 
se u této skupiny pacientů nedoporučuje (viz bod 5.1).

U pacientů s opožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních 
funkcí.

Hypersenzitivní reakce

Podávání sirolimu bylo spojeno s hypersenzitivními reakcemi včetně anafylaktických/anafylaktoidních 
reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a alergické vaskulitidy (viz bod 4.8).

Současné podávání s jinými léky 

Imunosupresivní látky
V klinických studiích byl sirolimus podáván současně s následujícími látkami: takrolimem, 
cyklosporinem, azathioprinem, mofetil-mykofenolátem, kortikosteroidy a cytotoxickými protilátkami. 
Sirolimus nebyl rozsáhle zkoušen v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami.

Při současném podávání přípravku Rapamune a cyklosporinu mají být sledovány renální funkce. U 
pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se má uvažovat o odpovídajícím přizpůsobení 
imunosupresivního režimu. Při současném podávání dalších látek, o nichž je známo, že poškozují 
renální funkce, je třeba zvýšené pozornosti. 

Pacienti léčení cyklosporinem a přípravkem Rapamune měli po 3 měsících vyšší sérovou hladinu 
kreatininu a nižší vypočítanou hodnotu glomerulární filtrace ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů 
léčených cyklosporinem a placebem nebo cyklosporinem a azathioprinem. Pacienti s úspěšně 
vysazeným cyklosporinem měli nižší sérové hladiny kreatininu a vyšší hodnoty vypočítané 
glomerulární filtrace, jakož i nižší výskyt malignit ve srovnání s pacienty, u nichž se pokračovalo v 
podávání cyklosporinu. Nelze doporučit nepřetržité podávání cyklosporinu současně s přípravkem 
Rapamune v udržovací terapii.

Na základě informací z dalších klinických studií se nedoporučuje použití přípravku Rapamune, 
mofetil-mykofenolátu a kortikosteroidů v kombinaci s indukcí protilátek (IL2R Ab) proti receptoru IL-
2 u pacientů s de novo transplantovanou ledvinou (viz bod 5.1).

Doporučuje se pravidelné monitorování množství vylučovaných proteinů močí. Ve studii hodnotící 
konverzi z inhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune v udržovací terapii pacientů po 
transplantaci ledviny bylo od 6. do 24. měsíce po konverzi na přípravek Rapamune často pozorováno 
zvýšené vylučování proteinů močí (viz bod 5.1). U 2 % pacientů ve studii byl také hlášen nový nástup 
nefrózy (nefrotický syndrom) (viz bod 4.8). V otevřené randomizované studii byla konverze 
z inhibitoru kalcineurinu takrolimu na přípravek Rapamune u pacientů po transplantaci ledviny 
spojována s nepříznivým bezpečnostním profilem bez přínosu účinnosti, a proto ji nelze doporučit (viz 
bod 5.1).

Současné podávání přípravku Rapamune s inhibitorem kalcineurinu může zvýšit riziko hemolyticko-
uremického syndromu/tromboticko-trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie 
(HUS/TTP/TMA) vyvolaných inhibitorem kalcineurinu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy
V klinických studiích bylo dobře tolerováno současné podávání přípravku Rapamune a inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrátů. Pacienti léčení přípravkem Rapamune s cyklosporinem nebo bez 
cyklosporinu mají být sledováni pro zvýšené lipidy a pacienti, kterým je podáván inhibitor HMG-CoA 
reduktázy a/nebo fibrát, mají být v průběhu terapie sledováni pro možnost rozvoje rhabdomyolýzy a 
dalších nežádoucích účinků popsaných v SPC těchto látek.

6

Isoenzymy cytochromu P450
Nedoporučuje se podávat sirolimus současně se silnými inhibitory CYP3A4 (jako ketokonazol, 
vorikonazol, itrakonazol, telithromycin, nebo klarithromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako 
rifampicin, rifabutin) (viz bod 4.5).

Angioedém
Současné podávání přípravku Rapamune s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) vedlo 
k reakcím typu angioneurotického edému. Zvýšené hladiny sirolimu způsobené například interakcí se 
silnými inhibitory CYP3A4 (při současném podáváním ACE inhibitorů či bez něj) mohou potencovat 
rozvoj angioedému (viz bod 4.5). V některých případech angioedém odezněl po ukončení podávání 
přípravku Rapamune či po snížení jeho dávky.

Zvýšené četnosti akutní rejekce potvrzené biopsií (BCAR) byly pozorovány při současném podávání 
sirolimu s ACE inhibitory (viz bod 5.1). Pacienti užívající sirolimus mají být při současném užívání 
ACE inhibitorů pečlivě sledováni.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. V průběhu léčení imunosupresivy, včetně 
přípravku Rapamune, může být očkování méně účinné. V průběhu užívání přípravku Rapamune je 
třeba se vyhnout podání živých vakcín.

Malignity

Imunosuprese může vést ke zvýšené vnímavosti k infekci a k možnému rozvoji lymfomu a dalších 
malignit, zejména kožních (viz bod 4.8). U pacientů se zvýšeným rizikem rakoviny kůže má být jako 
obvykle omezena expozice slunečnímu světlu a ultrafialovému (UV) záření nošením ochranného 
oděvu a používáním krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce

Nadměrné potlačení imunitního systému může také zvýšit náchylnost k infekcím, včetně oportunních 
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálním infekcím a sepsi.

Mezi těmito stavy jsou virová nefropatie spojená s BK viry a progresivní multifokální 
leukoencefalopatie (PML) spojená s JC viry. Tyto infekce mají často vztah k celkové vysoké 
imunosupresivní zátěži a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, o nichž by lékaři měli 
uvažovat při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se renální funkcí 
nebo s neurologickými symptomy.

U pacientů, kterým nebyla podávána antimikrobiální profylaxe, byly hlášeny případy pneumonie 
vyvolané Pneumocystis carinii. Proto má být prvních 12 měsíců po transplantaci podávána 
antimikrobiální profylaxe proti Pneumocystis carinii.

První 3 měsíce po transplantaci se doporučuje profylaxe proti cytomegaloviru (CMV), obzvláště u 
pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění CMV.

Jaterní porucha

U pacientů s jaterní poruchou se doporučuje pečlivě sledovat minimální hladiny sirolimu 
v rovnovážném stavu v plné krvi. U pacientů se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit 
udržovací dávku přibližně o jednu polovinu na základě snížené clearance (viz body 4.2 a 5.2). Protože 
tito pacienti mají prodloužený poločas vylučování, mělo by se terapeutické monitorování po úvodní 
dávce nebo po změně dávky provádět po delší časové období až do dosažení stabilních koncentrací 
(viz body 4.2 a 5.2).

7

Populace po transplantaci plic a jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamune v rámci imunosupresivní terapie po transplantaci jater 
nebo plic nebyla stanovena, proto se takové podávání nedoporučuje.

Ve dvou klinických studiích u pacientů s de novo transplantovanými játry bylo podávání sirolimu 
s cyklosporinem nebo s takrolimem spojeno se zvýšeným počtem trombóz jaterních arterií, což 
většinou vedlo ke ztrátě štěpu nebo k úmrtí. 

Klinická studie u pacientů po transplantaci jater, randomizovaných na pacienty, u nichž došlo ke 
konverzi z režimu založeného na inhibitorech kalcineurinu (CNI) na režim založený na sirolimu, a 
pacienty, kteří pokračovali v režimu založeném na inhibitorech kalcineurinu (CNI), 6-144 měsíců po 
transplantaci jater neprokázala superioritu glomerulární filtrace (GFR), upravené podle výchozích 
hodnot, po 12 měsících (-4,45 ml/min u skupiny, kde byla provedena konverze, versus -3,07 ml/min u 
skupiny, která pokračovala v režimu založeném na CNI). Studie také neprokázala non-inferioritu 
četnosti kombinované ztráty štěpu a chybí údaje o přežití nebo úmrtnosti ve skupině pacientů léčených 
sirolimem po konverzi v porovnání se skupinou pokračující v léčení CNI. Četnost úmrtí ve skupině 
léčené sirolimem po konverzi byla vyšší než ve skupině pokračující v léčení CNI, i když četnosti se 
nelišily signifikantně. Četnosti předčasného ukončení studie, všech nežádoucích účinků (a zvláště 
infekcí), a akutní rejekce štěpu jater, prokázané biopsií po 12 měsících, byly všechny signifikantně 
vyšší ve skupině pacientů léčených sirolimem po konverzi v porovnání se skupinou pokračující 
v léčení CNI.

U pacientů s de novo transplantovanými plicemi, u nichž byl sirolimus součástí imunosupresivního 
režimu, byly zjištěny případy dehiscence bronchiální anastomózy končící většinou smrtí.

Systémové účinky

U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno zhoršené nebo opožděné hojení ran 
zahrnující lymfokélu a dehiscenci ran. Podle údajů lékařské literatury mohou mít pacienti s body mass 
indexem (BMI) vyšším než 30 kg/m

2

zvýšené riziko abnormálního hojení ran. 

U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno hromadění tekutiny zahrnující periferní 
edémy, lymfedém, pleurální výpotek a perikardiální výpotek (včetně hemodynamicky signifikantních 
výpotků u dětí a dospělých).

Použití přípravku Rapamune u pacientů s transplantovanou ledvinou vyvolalo zvýšení hladin 
cholesterolu a triglyceridů v séru, které může vyžadovat léčení. Pacientům léčeným přípravkem 
Rapamune mají být laboratorně stanovovány hladiny tuků a při zjištění hyperlipidemie mají být 
provedena následná opatření, jako je dieta, cvičení a podávání léků snižujících hladinu lipidů. U 
pacientů se stanovenou hyperlipidemií má být před zahájením imunosupresivního režimu 
s přípravkem Rapamune vyhodnocen poměr rizika a přínosu. Podobně má být znovu vyhodnocen 
poměr rizika a přínosu při pokračování terapie přípravkem Rapamune u pacientů se závažnou 
nezvládnutelnou hyperlipidemií.

Ethanol

Přípravek Rapamune perorální roztok obsahuje až 2,5 obj. % ethanolu (alkohol). 6 mg nárazové dávky 
obsahuje až 150 mg alkoholu, což odpovídá 3 ml piva nebo 1,25 ml vína. Tato dávka alkoholu může 
být škodlivá pro nemocné, kteří trpí alkoholismem, a měla by být brána v úvahu při podávání 
těhotným nebo kojícím ženám, dětem a vysoce rizikovým skupinám, jako jsou pacienti 
s onemocněním jater nebo epilepsií. 

Udržovací dávky 4 mg nebo méně obsahují malé množství ethanolu (100 mg nebo méně) a je 
pravděpodobné, že jsou příliš nízké, aby byly škodlivé.

8

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sirolimus je rozsáhle metabolizován isozymem CYP3A4 ve střevní stěně a v játrech. Sirolimus je také 
substrátem pro efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein (P-gp), nacházející se v tenkém střevě. 
Proto absorpce a následné vylučování sirolimu mohou být ovlivňovány látkami, působícími na tyto 
proteiny. Inhibitory CYP3A4 (jako ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telithromycin, nebo 
klarithromycin) snižují metabolismus sirolimu a zvyšují hladiny sirolimu. Induktory CYP3A4 (jako 
rifampicin nebo rifabutin) zvyšují metabolismus sirolimu a snižují hladiny sirolimu. Současné 
podávání sirolimu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 
4.4). 

Rifampicin (induktor CYP3A4)

Podání opakovaných dávek rifampicinu po jedné dávce 10 mg perorálního roztoku přípravku 
Rapamune snížilo koncentraci sirolimu v plné krvi přípravku Rapamune. Rifampicin zvýšil clearance 
sirolimu přibližně 5,5-krát a snížil AUC přibližně o 82% a C

max

přibližně o 71%. Současné podávání 

rifampicinu a sirolimu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Podání opakovaných dávek ketokonazolu signifikantně ovlivnilo rychlost a rozsah absorpce a expozici 
sirolimu z perorálního roztoku přípravku Rapamune, což se projevilo zvýšením C

max

4,4-krát, t

max

1,4-

krát a AUC 10,9-krát. Současné podávání sirolimu a ketokonazolu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)

Po současném podávání sirolimu (jednotlivá dávka 2 mg) s vícedávkovým perorálním podáním 
vorikonazolu (první den 400 mg každých 12 hodin, pak 100 mg každých 12 hodin po 8 dní) zdravým 
subjektům bylo hlášeno zvýšení C

max 

a AUC o sedminásobek, resp. jedenáctinásobek. Současné 

podávání sirolimu a vorikonazolu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Diltiazem (inhibitor CYP3A4)

Podání 10 mg perorálního roztoku přípravku Rapamune současně se 120 mg diltiazemu signifikantně 
ovlivnilo biologickou dostupnost sirolimu. C

max

sirolimu byla zvýšena 1,4-krát, t

max

zvýšen 1,3-krát a 

AUC zvýšen 1,6-krát. Sirolimus neovlivnil farmakokinetiku diltiazemu a metabolitů 
desacetyldiltiazemu a desmetyldiltiazemu. Při současném podání sirolimu a diltiazemu má být 
sledována hladina sirolimu v krvi a může být nezbytné upravit dávkování.

Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Vícedávkové podávání verapamilu a sirolimu perorálního roztoku signifikantně ovlivnilo podíl a 
rozsah absorpce obou léků. C

max

sirolimu v plné krvi se zvýšila 2,3-krát, t

max 

1,1-krát a AUC 2,2-krát. 

C

max

a AUC S-(-) verapamilu v plasmě se zvýšily 1,5-krát a t

max  

se snížila o 24%. Hladiny sirolimu by 

měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.

Erythromycin (inhibitor CYP3A4)

Vícedávkové podávání erythromycinu a sirolimu perorálního roztoku signifikantně zvýšilo podíl a 
rozsah absorpce obou léků. C

max

sirolimu v plné krvi se zvýšila 4,4-krát, t

max 

1,4-krát a AUC 4,2-krát. 

C

max

báze erythromycinu v plasmě se zvýšila 1,6-krát, t

max  

1,3-krát a AUC 1,7-krát. Hladiny sirolimu 

by měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.

Cyklosporin (substrát pro CYP3A4)

Rychlost a rozsah absorpce sirolimu byly signifikantně zvýšeny cyklosporinem A (CsA). Sirolimus 
podávaný současně (5 mg) s cyklosporinem a 2 hodiny (5 mg) a 4 hodiny (10 mg) po cyklosporinu

9

(300 mg) měl za následek zvýšení AUC sirolimu přibližně o 183%, 141%, resp. 80%. Účinek 
cyklosporinu se rovněž odrazil zvýšením  C

max

a t

max 

sirolimu. C

max

a AUC sirolimu zůstaly 

nezměněny, když byl sirolimus podán 2 hodiny před podáním cyklosporinu. Jednotlivá dávka 
sirolimu, pokud byla podána současně nebo se 4hodinovým odstupem, neovlivnila u zdravých 
dobrovolníků farmakokinetiku cyklosporinu (mikroemulze). Doporučuje se podávat přípravek 
Rapamune 4 hodiny po aplikaci cyklosporinu (mikroemulze).

Perorální antikoncepce

Nebyla pozorována signifikantní farmakokinetická interakce mezi perorálním roztokem přípravku 
Rapamune a 0,3 mg norgestrelu/0,03 mg ethinylestradiolu. I když výsledky studie interakcí po 
jednotlivé dávce léčiva svědčí o nepřítomnosti farmakokinetické interakce s perorálními 
kontraceptivy, výsledky nemohou vyloučit možnost změn farmakokinetiky, které mohou ovlivnit 
účinnost perorální antikoncepce v průběhu dlouhodobé terapie přípravkem Rapamune.

Další možné interakce

Inhibitory CYP3A4 mohou snížit metabolismus sirolimu a zvýšit jeho hladinu v krvi. Mezi tyto 
inhibitory patří některá antimykotika (např. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), některá 
antibiotika (např. troleandomycin, telithromycin, klarithromycin), některé inhibitory proteáz (např. 
ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokryptin, cimetidin a danazol.

Induktory CYP3A4 mohou zvýšit metabolismus sirolimu a snížit jeho hladinu v krvi (jako třezalka 
tečkovaná – Hypericum perforatum, antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin). 

I když sirolimus inhibuje lidský jaterní mikrosomální cytochrom P

450

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a 

CYP3A4/5 in vitro, nepředpokládá se, že inhibuje aktivitu těchto isozymů in vivo, protože k vyvolání 
inhibice jsou nutné mnohem vyšší koncentrace, než koncentrace, kterých bylo dosaženo u pacientů 
užívajících terapeutické dávky přípravku Rapamune. Inhibitory P-gp mohou snížit eflux sirolimu ze 
střevních buněk a zvýšit jeho hladinu.

Grapefruitový džus ovlivňuje metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 a měl by proto být vyloučen ze 
stravy. 

Po látkách zvyšujících kinetiku gastrointestinálního traktu jako cisaprid a metoklopramid mohou být 
pozorovány farmakokinetické interakce.

Klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány mezi sirolimem a následujícími 
látkami: aciklovir, atorvastatin, digoxin, glibenklamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon a 
trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

V průběhu terapie přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být 
používána účinná antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání sirolimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech 
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známé. Přípravek 
Rapamune nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. V průběhu terapie 

10

přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být používána účinná 
antikoncepce.

Kojení

Po podání radioaktivně značeného sirolimu je radioaktivita vylučována do mléka kojících potkanů. 
Není známo, zda se sirolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Pro možné nežádoucí účinky 
sirolimu na kojené děti má být kojení během léčby přípravkem Rapamune přerušeno.

Fertilita

U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií. 
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune (viz bod 
5.3.).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není známo, že by přípravek Rapamune ovlivňoval schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat 
stroje. Nebyly provedeny studie sledující ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat 
stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky léku (vyskytující se u 

 10 % pacientů) jsou trombocytopenie, 

anemie, horečka, hypertenze, hypokalemie, hypofosfatemie, infekce močových cest, 
hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, bolest břicha, lymfokéla, periferní otok, 
artralgie, akné, průjem, bolest, obstipace, nauzea, bolest hlavy, zvýšená hladina kreatininu v krvi a 
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.

Četnost jakýchkoli nežádoucích účinků se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu 
v rovnovážném stavu v krvi.

Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech z klinických studií a na 
postmarketingových zkušenostech.

V třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky rozděleny do skupin četnosti výskytu (počet 
pacientů, u kterých se očekává daný nežádoucí účinek), s použitím následujících kategorií: velmi časté
(

 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 000 až 

 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

Většina pacientů byla v imunosupresivních režimech zahrnujících přípravek Rapamune v kombinaci 
s jinými imunosupresivními látkami.

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

Infekce a 
infestace

Pneumonie
Mykotické
infekce
Virové infekce
Bakteriální 
infekce
Infekce virem

Sepse
Pyelonefritis
Infekce 
způsobená 
cytomegalovire
m
Herpes zoster

Kolitida 
vyvolaná
Clostridium 
difficile
Mykobakteri
ální infekce 
(včetně 

11

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

herpes simplex
Infekce 
močových cest

způsobený 
virem varicella 
zoster

tuberkulózy)
Infekce 
způsobená 
virem 
Epstein-
Barrové

Novotvary 
benigní,  maligní 
a blíže neurčené 
(zahrnující  
cysty a polypy)

Ne-
melanomová 
rakovina kůže*

Lymfom *;
maligní 
melanom*;
posttrans-
plantační 
lymfoprolife-
rativní 
porucha

Neuroendokrin
ní karcinom 
kůže*

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Trombocytope-
nie
Anemie
Leukopenie

Hemolyticko-
uremický 
syndrom 
Neutropenie

Pancytopenie
Trombotická 
trombocyto-
penická 
purpura

Poruchy 
imunitního 
systému

Přecitlivělost
(včetně 
angioedému, 
anafylaktické 
reakce a 
anafylaktoidní 
reakce)

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

Hypokalemie 
Hypofosfatemie
Hyperlipidemie 
(včetně 
hypercholeste-
rolemie)
Hyperglykemie 
Hypertriglyce-
ridemie
Diabetes 
mellitus

Poruchy 
nervového 
systému

Bolest hlavy

Syndrom zadní
reverzibilní 
encefalopatie

Srdeční poruchy

Tachykardie

Perikardiální 
výpotek

Cévní poruchy

Lymfokéla
Hypertenze

Žilní trombóza 
(včetně 
hluboké žilní 
trombózy)

Lymfedém

12

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy

Plicní embolie
Pneumonitida*
Pleurální 
výpotek
Epistaxe

Plicní 
hemoragie

Alveolární 
proteinóza

Gastrointesti-
nální poruchy

Bolest břicha
Průjem
Obstipace
Nauzea

Pankreatitida
Stomatitis
Ascites

Poruchy jater a 
žlučových cest

Selhání jater*

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Vyrážka
Akné

Exfoliativní 
dermatitida

Hypersenzi-
tivní 
vaskulitida

Poruchy 
pohybového 
systému a 
pojivové tkáně

Artralgie

Nekróza kostí

Poruchy ledvin a 
močových cest

Proteinurie

Nefrotický 
syndrom (viz 
bod. 4.4)
Fokální 
segmentová
glomerulo-
skleróza*

Poruchy 
reprodukčního 
systému a prsu

Porucha 
menstruace
(včetně 
amenorey a 
menoragie)

Ovariální cysty

Celkové a jinde 
nezařazené 
poruchy a 
lokální reakce po 
podání 

Edém
Periferní otok
Horečka
Bolest
Porucha hojení*

Abnormální 
klinické a 
laboratorní 
nálezy 
nezařazené jinde 

Zvýšená hladina 
laktátdehydro-
genázy v krvi
Zvýšená hladina 
kreatininu 
v krvi
Abnormální 
funkční jaterní 
testy (zahrnující 
zvýšenou
aspartátamino-
transferázu a 
zvýšenou
alaninamino-
transferázu)

*Viz oddíl níže.

13

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunosuprese zvyšuje citlivost k rozvoji lymfomu a dalších malignit, zejména kožních (viz bod 4.4).

U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Rapamune, byly hlášeny případy virové 
nefropatie spojené s BK viry, jakož i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) 
spojené s JC viry.

Byla zaznamenána hepatotoxicita. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou 
sirolimu v rovnovážném stavu v krvi. Při zvýšených minimálních hladinách sirolimu v rovnovážném 
stavu v krvi byla vzácně zaznamenána fatální hepatická nekróza.
U pacientů v imunosupresivních režimech s přípravkem Rapamune se vyskytly případy 
intersticiálního plicního onemocnění (zahrnující pneumonitidy a vzácně obliterující bronchiolitidy s 
obrazem pneumonie /BOOP/ a plicní fibrózy), některé z nich s fatálním průběhem a neidentifikovanou 
infekční etiologií. V některých případech intersticiální plicní onemocnění ustoupilo po ukončení nebo 
snížení dávek přípravku Rapamune. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou 
sirolimu v rovnovážném stavu v krvi.

Po transplantaci bylo zaznamenáno zhoršené hojení, včetně fasciální dehiscence, incizní hernie a 
disrupce anastomózy (např. rány, cévní, dýchacích cest, močovodů a žlučových cest).

U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií. 
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune (viz bod 
5.3).

U pacientů s opožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních 
funkcí.

Současné podávání sirolimu s inhibitory kalcineurinu může zvýšit riziko HUS/TTP/TMA vyvolaných 
inhibitory kalcineurinu.

Byla hlášena fokální segmentová glomeruloskleróza.

U pacientů, kterým byl podáván přípravek Rapamune, bylo také zaznamenáno hromadění tekutin 
včetně periferního edému, lymfedému, pleurálního výpotku a perikardiálních výpotků (včetně 
hemodynamicky významných výpotků u dětí a dospělých).

Ve studii, která hodnotí bezpečnost a účinnost konverze z kalcineurinových inhibitorů na sirolimus 
(cílová hladina 12-20 ng/ml) při udržovací terapii po transplantaci ledviny, bylo zastaveno zařazování 
pacientů z podskupiny (n=90) s úvodní hodnotou glomerulání filtrace nižší než 40 ml/min. (viz 
bod 5.1). Ve skupině pacientů léčených sirolimem byl vyšší podíl závažných nežádoucích účinků 
zahrnujících pneumonii, akutní rejekci, ztrátu štěpu a smrt (n=60, medián doby po transplantaci 
36 měsíců).

Byly hlášeny ovariální cysty a menstruační poruchy (včetně amenorey a menoragie). Pacientky 
s příznaky ovariální cysty by měly být doporučeny na další vyšetření. Výskyt ovariálních cyst může 
být vyšší u premenopauzálních žen ve srovnání s postmenopauzálními ženami. V některých případech 
se ovariální cysty vstřebaly a menstruační poruchy vymizely po vysazení podávání přípravku 
Rapamune.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (věk pod 18 let) nebyly provedeny kontrolované klinické studie při 
srovnatelném způsobu podávání a dávkování přípravku Rapamune.

Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované klinické studii, do níž byli zařazeni pacienti po 
transplantaci ledviny ve věku pod 18 let s uvažovaným vysokým imunologickým rizikem, 

14

definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu v anamnéze a/nebo 
přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny (viz bod 5.1). Podávání 
přípravku Rapamune v kombinaci s inhibitory kalcineurinu a s kortikosteroidy bylo spojeno se 
zvýšeným rizikem zhoršení renální funkce, s poruchou hladin lipidů v séru (včetně zvýšení hladin 
triglyceridů a cholesterolu v krvi, aj.) a s infekcemi močových cest. Studovaný léčebný režim 
(nepřetržité podávání přípravku Rapamune v kombinaci s inhibitory kalcineurinu) není indikován pro 
dospělé ani dětské pacienty (viz bod 4.1).

V jiné studii, do níž bylo zařazeno 274 pacientů po transplantaci ledviny ve věku do 20 let včetně, 
která měla hodnotit bezpečnost progresivního snižování dávky kortikosteroidů (zahájeného 6 měsíců 
po transplantaci) z imunosupresivního režimu iniciovaného po transplantaci, zahrnujícího plnou 
imunosupresivní dávku sirolimu a inhibitoru kalcineurinu v kombinaci s indukcí basiliximabem, byl 
hlášen u 19 (6,9%) pacientů rozvoj posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD). Z 89 
pacientů, kteří byli před transplantací séronegativní na virus Epstein-Barrové (EBV), se u 13 (15,6%) 
rozvinul PTLD. Všichni pacienti, u nichž se PTLD rozvinul, byli mladší 18 let.

Nejsou dostatečné zkušenosti, aby mohlo být doporučeno podávání přípravku Rapamune u dětí a 
dospívajících (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Dosud jsou minimální zkušenosti s předávkováním. Jeden pacient dostal záchvat síňové fibrilace po 
požití 150 mg přípravku Rapamune. Celkově jsou nežádoucí účinky po předávkování v souladu s 
účinky uvedenými v části 4.8. Ve všech případech předávkování mají být zahájena celková podpůrná 
opatření. Na základě špatné rozpustnosti přípravku Rapamune ve vodě a jeho vysoké vazby na 
erytrocyty lze očekávat, že přípravek Rapamune nebude ve významné míře dialyzovatelný.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva ATC kód: L04AA10.

Sirolimus inhibuje aktivaci T buněk, vyvolanou většinou podnětů, blokováním kalcium-dependentních 
a kalcium-independentních intracelulárních signálních transdukcí. Studie demonstrovaly, že jeho 
účinky jsou zprostředkovány mechanismem, který je odlišný od mechanismu účinku cyklosporinu, 
takrolimu a dalších imunosupresivních látek. Experimentální důkazy svědčí o tom, že sirolimus se 
váže na specifický cytosolový protein FKPB-12 a že komplex FKPB-12 - sirolimus inhibuje aktivaci 
savčího rapamycinového cíle (mTOR), rozhodující kinázy pro vývoj buněčného cyklu. Inhibice 
mTOR vede k blokádě mnoha specifických signálních transdukčních cest. Výsledkem je inhibice 
aktivace lymfocytů, která vede k imunosupresi. 

U zvířat má sirolimus přímý účinek na aktivaci T a B buněk, potlačující tak reakce zprostředkované 
imunitním systémem, jako je rejekce aloštěpu.

Klinické studie

Ve studiích 3. fáze zahrnujících pacienty s renálním aloštěpem od mrtvého nebo žijícího 
dárce byli studováni pacienti s nízkým až středním imunologickým rizikem s ukončeným podáváním 
cyklosporinu na udržovací terapii přípravkem Rapamune. Dodatečně byli zařazeni příjemci po 

15

opakované transplantaci, jejichž předchozí štěpy přežily nejméně 6 měsíců po transplantaci. U 
pacientů s rejekční epizodou 3. st. dle Banffské klasifikace, kteří byli závislí na dialýze a měli sérový 
kreatinin vyšší než 400 μmol/l, nebo kteří měli nepřiměřenou funkci ledvin, aby jim mohl být 
cyklosporin vysazen, nebylo podávání cyklosporinu ukončeno. Ve studii s eliminací cyklosporinu při 
udržovací terapii přípravkem Rapamune nebylo dostatečné množství pacientů s vysokým 
imunologickým rizikem ztráty štěpu, a proto se jim tento léčebný režim nedoporučuje.

Po 12, 24 a 36 měsících bylo přežití štěpu a pacienta v obou skupinách podobné. Po 48 měsících byl 
statisticky signifikantní rozdíl v přežití štěpu ve prospěch přípravku Rapamune ve skupině, u které byl 
cyklosporin vysazen, v porovnání se skupinou léčenou přípravkem Rapamune a cyklosporinem 
(včetně pacientů, kteří vypadli v průběhu follow up, i bez nich). V období do 12 měsíců po 
randomizaci byl ve skupině, u které byl cyklosporin vysazen, signifikantně vyšší podíl první rejekce 
potvrzené biopsií (9,8%) ve srovnání se skupinou s udržovací terapií cyklosporinem (4,2%). Později 
rozdíl mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.

Po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících ve skupině pacientů léčených přípravkem Rapamune, u nichž byl 
cyklosporin vysazen, byla signifikantně vyšší průměrná vypočítaná glomerulární filtrace (GFR) než ve 
skupině léčené přípravkem Rapamune s cyklosporinem. Na základě analýzy údajů z 36 měsíců a dále, 
které ukázaly rostoucí rozdíl v přežívání štěpu a renálních funkcích, jakož i signifikantně nižší tlak 
krve ve skupině, u níž byl cyklosporin vysazen, bylo rozhodnuto ukončit hodnocení ve skupině léčené 
přípravkem Rapamune s cyklosporinem. V období do 60 měsíců byla incidence nekožních malignit 
signifikantně vyšší v kohortě s pokračujícím podáváním cyklosporinu (8,4%) v porovnání se skupinou, 
ve které byl cyklosporin vysazen (3,8%). Střední doba prvního výskytu rakoviny kůže byla 
signifikantně prodloužena.

Bezpečnost a účinnost konverze z inhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune u udržovací terapie 
pacientů po transplantaci ledviny (6-120 měsíců po transplantaci) byly hodnoceny v randomizované 
multicentrické kontrolované studii rozdělené podle úvodní vypočítané GFR (20-40 ml/min. vs. více 
než 40 ml/min.). Současně podávanými imunosupresivy byly mofetil-mykofenolát, azatioprin a 
kortikosteroidy. Zařazování do skupiny pacientů s úvodní vypočítanou GFR menší než 40 ml/min. 
bylo přerušeno kvůli nerovnováze v oblasti bezpečnosti (viz bod 4.8).

Ve skupině pacientů s úvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. nedošlo k celkovému zlepšení 
renálních funkcí. Po 1 a 2 letech byl podobný podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost. Léčbu 
vyžadující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji v prvních 6 měsících po konverzi na přípravek 
Rapamune. Po 24 měsících ve skupině pacientů s úvodní vypočítanou GFR  větší než 40 ml/min. byl 
průměrný a střední poměr proteinů a kreatininu v moči signifikantně vyšší ve skupině po konverzi na 
přípravek Rapamune než ve skupině pokračující v léčbě inhibitory kalcineurinu (viz bod 4.4). Byl také 
hlášen nový nástup nefrózy (nefrotický syndrom) (viz bod 4.8).

Po 2 letech byl podíl ne-melanomových kožních malignit signifikantně nižší ve skupině po konverzi 
na přípravek Rapamune (1,8%) v porovnání se skupinou pokračující v léčbě kalcineurinovými 
inhibitory (6,9%). V podskupině pacientů s úvodní GFR větší než 40 ml/min. a normálním 
vylučováním proteinů močí bylo vypočítané GFR po 1 a 2 letech vyšší v podskupině pacientů po 
konverzi na přípravek Rapamune než v odpovídající podskupině pokračující v léčbě inhibitory 
kalcineurinu. Podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost byly podobné, avšak vylučování proteinů 
močí ve větvi léčené přípravkem Rapamune v této podskupině bylo vyšší.

V otevřené randomizované komparativní multicentrické studii pacienti po transplantaci ledviny přešli 
3 až 5 měsíců po transplantaci z takrolimu na sirolimus, nebo nadále užívali takrolimus. V rámci této 
studie nebyl u těchto pacientů po uplynutí 2 let pozorován žádný významný rozdíl v renálních 
funkcích. Ve skupině pacientů, kteří přešli na sirolimus, se ve srovnání se skupinou užívající 
takrolimus vyskytlo výrazně více nežádoucích účinků (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0,002*) a rovněž více
případů vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0,001*). Akutní rejekce 
potvrzená biopsií se vyskytovala častěji (p = 0,020*) u pacientů ve skupině léčené sirolimem (11 vs.
8,4 %) ve srovnání se skupinou léčenou takrolimem (2 vs. 1,6 %) po dobu 2 let; ve skupině léčené 
sirolimem měla většina rejekcí mírný průběh (8 z 9 [89 %] BCAR zprostředkovaná T-buňkami, 2 ze 4 

16

[50 %] BCAR zprostředkovaná protilátkami). Pacienti, u kterých byla ze stejného bioptického vzorku 
zjištěna jak rejekce zprostředkovaná protilátkami, tak rejekce zprostředkovaná T-buňkami, byli 
započítáni do obou těchto kategorií. U více pacientů, kteří přešli na sirolimus, se nově rozvinul 
diabetes mellitus, který byl definován užíváním jakékoli nepřetržité diabetické léčby trvající 30 a více 
dní nebo nejméně 25 dní bez přerušení (non-stop) po randomizaci, s hodnotami glukózy nalačno ≥ 
126 mg/dl / bez lačnění ≥ 200 mg/dl po randomizaci (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*). Ve skupině 
léčené sirolimem byl pozorován nižší výskyt kožního karcinomu skvamózních buněk (0 % vs. 4,9 %).
*Poznámka: hodnota p nebyla u vícenásobného testování kontrolována

Ve dvou multicentrických klinických studiích u pacientů s de novo transplantovanou ledvinou mělo 
léčení sirolimem, mofetil-mykofenolátem (MMF), kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 za 
následek signifikantně vyšší podíl akutních rejekcí a početně vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty 
léčenými inhibitory kalcineurinu, MMF, kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 (viz 4.4). V de
novo 
větvích léčených sirolimem bez inhibitoru kalcineurinu nebyly renální funkce lepší. V jedné ze 
studií bylo použito zkrácené dávkovací schéma daklizumabu.

V randomizovaném komparativním porovnání ramiprilu a placeba z hlediska prevence proteinurie 
u pacientů s transplantovanou ledvinou, po konverzi inhibitorů kalcineurinu na sirolimus, byl 
pozorován rozdíl v počtu pacientů s BCAR v průběhu 52 týdnů [13 (9,5 %) vs. 5 (3,2 %); p = 0,073]. 
U pacientů, kteří léčbu zahájili ramiprilem 10 mg, byla vyšší četnost BCAR (15 %) v porovnání 
s pacienty, kteří léčbu zahájili ramiprilem 5 mg (5 %). K většině rejekcí došlo v prvních šesti měsících 
po konverzi a jejich závažnost byla mírná; v průběhu studie nebyly hlášeny žádné ztráty štěpu (viz 
bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Rapamune byl hodnocen v kontrolované klinické studii trvající 36 měsíců, do níž byli 
zařazeni pacienti po transplantaci ledviny ve věku pod 18 let s uvažovaným vysokým imunologickým 
rizikem, definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu v anamnéze 
a/nebo přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny. Pacienti dostávali 
přípravek Rapamune (cílová koncentrace sirolimu 5 až 15 ng/ml) v kombinaci s inhibitorem 
kalcineurinu a s kortikosteroidy, nebo dostávali imunosupresivní terapii založenou na inhibitorech 
kalcineurinu bez přípravku Rapamune. Skupina léčená přípravkem Rapamune nepotvrdila superioritu 
v prvním výskytu akutní rejekce, potvrzené biopsií, ani ve ztrátě štěpu, ani v úmrtnosti v porovnání 
s kontrolní skupinou. V každé skupině došlo k jednomu úmrtí. Použití přípravku Rapamune
v kombinaci s inhibitory kalcineurinu a s kortikosteroidy bylo spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení 
renální funkce, s poruchou hladin lipidů v séru (včetně zvýšení hladin triglyceridů a celkového 
cholesterolu, aj.) a s infekcemi močových cest (viz bod 4.8). 

V pediatrické klinické studii po transplantaci ledviny byla po podání plné dávky dětem a dospívajícím 
přidané k plné dávce inhibitorů kalcineurinu s basiliximabem a kortikosteroidy pozorována 
nepřijatelně vysoká četnost PTLD (viz bod 4.8).

V jednom retrospektivním hodnocení jaterního venookluzivního onemocnění (VOD) u pacientů, kteří
se podrobili myeloablativní transplantaci kmenových buněk za použití cyklofosfamidu a celotělového
ozáření, byl u pacientů léčených přípravkem Rapamune pozorován zvýšený výskyt jaterního 
venookluzivního onemocnění (VOD), zejména při současném užívání methotrexátu.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Perorální roztok

Sirolimus se po podání přípravku Rapamune perorálního roztoku rychle absorbuje a dosahuje 
u zdravých subjektů maximální koncentrace po 1 hodině po jednorázové dávce a u pacientů 
se stabilizovanou funkcí ledvinného štěpu po 2 hodinách po opakovaných dávkách. Systémová 
dostupnost sirolimu v kombinaci se současně podávaným cyklosporinem (Sandimmun) je přibližně 
14%. Po opakovaném podání je průměrná koncentrace sirolimu v krvi zvýšena přibližně 3

. 

17

Terminální poločas u stabilizovaných pacientů s transplantovanou ledvinou po opakovaných 
perorálních dávkách byl 62 ± 16 hodin. Účinný poločas je však kratší a průměrných koncentrací v 
ustáleném stavu bylo dosaženo po 5-7 dnech. Poměr krve k plazmě (B/P) na 36 případech naznačuje, 
že sirolimus je rozsáhle dělen do formovaných krevních elementů.

Sirolimus je substrátem pro cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) a P-glykoprotein. Sirolimus je rozsáhle 
metabolizován O-demetylací a/nebo hydroxylací. V plné krvi bylo identifikováno 7 hlavních 
metabolitů včetně hydroxyl-, demetyl- a hydroxymetyl- derivátu. Sirolimus je nejvýznamnější složkou 
v plné krvi a přispívá více než z 90% na imunosupresivní účinek. Po jednorázové dávce značeného 
(

14

C) sirolimu u zdravých dobrovolníků byla většina radioaktivity (91,1%) získána ze stolice a pouze 

menší množství (2,2 %) bylo vyloučeno močí.

Klinické studie přípravku Rapamune neobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad 65 let 
ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Údaje o minimálních 
koncentracích sirolimu v rovnovážném stavu u 35 pacientů starších 65 let s transplantací ledviny byly 
podobné koncentracím u populace (n = 822) ve věku od 18 do 65 let.

U dialyzovaných pediatrických pacientů (30% - 50% snížení glomerulární filtrace) ve věku od 5 do 11 
let a od 12 do 18 let byla průměrná CL/F normalizovaná dle hmotnosti vyšší pro mladší pediatrické 
pacienty (580 ml/hod/kg) než pro starší pediatrické pacienty (450 ml/hod/kg) ve srovnání s dospělými 
(287 ml/hod/kg). Ve věkových skupinách byla velká individuální variabilita.

Koncentrace sirolimu byly měřeny v klinických studiích řízených koncentrací u dětských pacientů po 
transplantaci ledviny, kteří dostávali také cyklosporin a kortikosteroidy. Cílová minimální koncentrace 
v ustáleném stavu byla 10-20 ng/ml. V ustáleném stavu dostávalo 8 dětí ve věku 6-11 let střední dávky 
1,75 ± 0,71 mg/den (0,064 

 0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m

2

), zatímco 14 dospívajících ve věku 12-

18 let dostávalo střední dávky 2,79 ± 1,25 mg/den (0,053 

 0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m

2

). Mladší 

děti měly vyšší podíl CL/F vzhledem k hmotnosti (214 ml/hod/kg) ve srovnání s dospívajícími 
(136 ml/hod/kg). Tyto údaje svědčí o tom, že mladší děti by k dosažení podobné cílové minimální 
koncentrace v ustáleném stavu mohly vyžadovat podání vyšší dávky na jednotku hmotnosti než 
dospívající a dospělí. Vývoj takových speciálních dávkovacích doporučení pro děti by však vyžadoval 
definitivní potvrzení větším množstvím údajů.

U pacientů s mírným a středním jaterním poškozením (Child-Pughova klasifikace A nebo B) byla 
průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 61%, hodnota t

½

zvýšena o 43% a hodnota CL/F snížena o 

33% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-
Pughova klasifikace C) byla průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 210%, hodnota t

½

zvýšena o 

170% a hodnota CL/F snížena o 67% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů 
s jaterním poškozením byly pozorovány delší poločasy vylučování a dosahovalo se u nich ustáleného 
stavu se zpožděním.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Farmakokinetika sirolimu byla podobná u skupin s různými renálními funkcemi od normální až po 
chybějící (dialyzovaní pacienti).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat 
při dosažených hladinách podobných klinicky dosaženým hladinám a s možným významem pro 
klinické použití: vakuolizace buněk pankreatických Langerhansových ostrůvků, degenerace 
testikulárních tubulů, gastrointestinální ulcerace, fraktury a svalky na kostech, jaterní hematopoéza a 
plicní fosfolipidóza.

Sirolimus nebyl mutagenní v in vitro bakteriálním testu reverzní mutace, ve zkoušce chromozomální 
aberace ovariálních buněk čínského křečka, v testu mutací na myších lymfomových buňkách nebo
in vivo mikronukleárním testu na myších.

18

Zkoušky kancerogenity provedené na myších a potkanech ukázaly zvýšenou incidenci lymfomů (myší 
samci a samice), hepatocelulárního adenomu a karcinomu (samci myší) a granulocytární leukemie 
(myší samice). Je známé, že se po chronickém podávání imunosupresivních látek mohou vyskytnout 
malignity (lymfomy) a byly ve vzácných případech u pacientů hlášeny. U myší došlo ke zvýšení počtu 
chronických vředových kožních lézí. Změny mohou být vztaženy k chronické imunosupresi. 
Testikulární adenomy intersticiálních buněk potkanů pravděpodobně svědčí o druhově závislé 
odpovědi na hladinu luteinizačního hormonu a jsou obvykle považovány za omezeně klinicky 
významné.

Ve studiích reprodukční toxicity byla pozorována snížená fertilita u potkaních samců. Ve 13týdenní 
studii na potkanech bylo hlášeno částečně reverzibilní snížení počtu spermií. Ve studii na potkanech a 
opicích bylo pozorováno snížení testikulární hmotnosti a/nebo histologická poškození (jako tubulární 
atrofie a tubulární obří buňky). U potkanů sirolimus způsoboval embryo/fetotoxicitu, která se 
projevovala mortalitou a sníženou hmotností plodů (spojená s opožděním osifikace kostí) (viz bod 
4.6).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 (E433)

Roztok fosfolipidů 50% (lecithin, propylenglykol, směs mono a diacylglycerolů, ethanol, sojové 
mastné kyseliny a askorbyl-palmitát).

6.2

Inkompatibility

Přípravek Rapamune se nesmí ředit grapefruitovým džusem ani jinými tekutinami kromě vody nebo 
pomerančového džusu (viz bod 6.6).

Přípravek Rapamune perorální roztok obsahuje polysorbát 80, o němž je známo, že zvyšuje míru 
vyluhování bis- (2-ethylhexyl)-ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Je důležité postupovat 
podle návodu a vypít přípravek Rapamune perorální roztok ihned, jestliže se k ředění a/nebo podání 
použije nádoba z plastické hmoty (viz bod 6.6). 

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

Po prvním otevření maximálně 30 dnů.

V dávkovací stříkačce maximálně 24 hodin (při pokojové teplotě do 25 ºC).

Po rozředění (viz bod 6.6) musí být přípravek ihned spotřebován.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). 

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Je- li nezbytné, mohou pacienti po krátkou dobu (až 24 hodin) uchovávat lahvičky při pokojové 
teplotě do 25 ºC.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

19

6.5

Druh obalu a velikost balení

Každé balení obsahuje: jednu lahvičku (ze skla jantarové barvy) obsahující 60 ml roztoku přípravku 
Rapamune, jeden adaptér na stříkačku, 30 dávkovacích injekčních stříkaček (z polypropylenu 
jantarové barvy) a jedno ochranné pouzdro na injekční stříkačky.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

Návod k použití přípravku a zacházení s ním:

Dávkovací stříkačka má být použita k natažení předepsaného množství přípravku Rapamune z 
lahvičky. Vypusťte správné množství přípravku Rapamune ze stříkačky pouze do skleněné nebo 
plastové nádoby s minimálně 60 ml vody nebo pomerančového džusu. Žádná jiná tekutina, včetně 
grapefruitového džusu, nesmí být k ředění použita. Dobře zamíchejte a naráz vypijte. Znovu naplňte 
nádobu alespoň 120 ml vody nebo pomerančového džusu, dobře zamíchejte a naráz vypijte.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/171/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:13. března 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

.

20

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
Rapamune 1 mg, obalené tablety
Rapamune 2 mg, obalené tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 0,5 mg.

Rapamune 1 mg, obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 1 mg.

Rapamune 2 mg, obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 215,7 mg sacharózy.

Rapamune 1 mg, obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 215,8 mg sacharózy.

Rapamune 2 mg, obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 214,4 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Obalená tableta (tableta).

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
Žlutohnědá obalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE 0,5 mg“.

Rapamune 1 mg, obalené tablety 
Bílá obalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE 1 mg“.

Rapamune 2 mg, obalené tablety 
Žlutá až béžová obalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE 
2 mg“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Rapamune je indikován u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce po transplantaci 
ledviny s nízkým až středním imunologickým rizikem. V prvních 2–3 měsících po transplantaci se 
přípravek Rapamune doporučuje podávat v kombinaci s mikroemulzí cyklosporinu a kortikosteroidy. 
V udržovací terapii přípravkem Rapamune s kortikosteroidy je možno pokračovat pouze tehdy, jestliže 
může být mikroemulze cyklosporinu postupně vysazena (viz bod 4.2 a 5.1).

21

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka v transplantační 
medicíně.

Dávkování

Počáteční terapie (2–3 měsíce po transplantaci)
Obvyklým dávkovacím režimem pro přípravek Rapamune je podání perorální nárazové dávky 6 mg co 
nejdříve po transplantaci a následovně 2 mg jednou denně, dokud nejsou k dispozici výsledky 
terapeutického monitorování léčivého přípravku (viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a 
úprava dávkování
). Pak musí být dávka přípravku Rapamune individuálně upravena tak, aby bylo 
dosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 4-12 ng/ml plné krve (stanoveno 
chromatograficky). Dávkování přípravku Rapamune má být optimalizováno s režimem postupného 
snižování dávky steroidů a mikroemulze cyklosporinu. Po první 2–3 měsíce po transplantaci se 
doporučuje udržovat minimální koncentraci cyklosporinu v rovnovážném stavu v rozmezí 150–400 
ng/ml (stanoveno monoklonálně nebo tomu odpovídající technikou) (viz bod 4.5). 

Ke snížení variability má být přípravek Rapamune podáván ve stejnou dobu ve vztahu k cyklosporinu, 
4 hodiny po podání cyklosporinu, a vždy stejně, buď s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Udržovací terapie
Během 4–8 týdnů má být cyklosporin postupně vysazen a dávkování přípravku Rapamune má být 
upraveno tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 12–20 ng/ml plné krve 
(stanoveno chromatograficky; viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávkování). 
Přípravek Rapamune má být podáván s kortikosteroidy. U pacientů, u kterých bylo vysazení 
cyklosporinu buď neúspěšné, nebo se o ně nelze pokusit, se kombinace cyklosporinu a přípravku 
Rapamune nemá podávat déle než 3 měsíce po transplantaci. U takových pacientů, je-li to klinicky 
vhodné, má být přípravek Rapamune vysazen a má být zahájen alternativní imunosupresivní režim.

Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávkování
Hladiny sirolimu v plné krvi mají být pečlivě monitorovány u následujících skupin pacientů: 

(1) u pacientů s jaterními poruchami
(2) při současném podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a po jejich vysazení (viz bod 4.5) 

a/nebo 

(3) jestliže dávkování cyklosporinu je značně sníženo nebo ukončeno, neboť tyto skupiny budou mít 

s velkou pravděpodobností zvláštní požadavky na dávkování.

Terapeutické monitorování léku nemá být jediným podkladem pro úpravu léčby sirolimem. Mají být 
pečlivě sledovány klinické známky/symptomy, biopsie tkání a laboratorní parametry.

Většina pacientů, kteří dostávali 2 mg přípravku Rapamune 4 hodiny po podání cyklosporinu, měla 
minimální koncentraci sirolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v cílovém rozmezí od 4 do 12 ng/ml 
(vyjádřeno v chromatograficky stanovených hodnotách). Optimální terapie vyžaduje monitorování 
terapeutických koncentrací léčiva u všech pacientů.

Optimálně má být úprava dávky přípravku Rapamune založena na více než jedné minimální hladině v 
rovnovážném stavu získané po více než 5 dnech po předchozí změně dávky.

Pacienti mohou být při léčbě převedeni z lékové formy perorálního roztoku na tablety při zachování 
stejného dávkování v mg. K potvrzení, že se hladina minimální koncentrace pohybuje v požadovaném 
cílovém rozmezí, se doporučuje měření minimální koncentrace za 1–2 týdny po změně lékové formy 
nebo síly tablety. 

Po ukončení terapie cyklosporinem je doporučena cílová minimální koncentraci sirolimu 
v rovnovážném stavu v rozmezí od 12 do 20 ng/ml (stanoveno chromatograficky). Cyklosporin 

22

inhibuje metabolismus sirolimu, a proto při ukončení podávání cyklosporinu se hladina sirolimu sníží, 
pokud se dávka sirolimu nezvýší. Vezmeme-li v úvahu absenci farmakokinetické interakce 
(dvojnásobné zvýšení) a zvýšený imunosupresivní požadavek při absenci cyklosporinu (dvojnásobné 
zvýšení), bude nutná v průměru 4

 vyšší dávka sirolimu. Podíl, o který se zvýšila dávka sirolimu, by 

měl odpovídat podílu odstraněného cyklosporinu.

Je-li potřeba upravit dávkování v průběhu udržovací terapie (po ukončení podávání cyklosporinu), u 
většiny pacientů může být úprava založena na jednoduchém výpočtu: nová dávka přípravku 
Rapamune = stávající dávka x (cílová koncentrace/stávající koncentrace). Je-li nezbytné podstatně 
zvýšit minimální koncentrace sirolimu, je třeba zvážit přidání ještě úvodní dávky k nové udržovací 
dávce: úvodní dávka přípravku Rapamune = 3 x (nová udržovací dávka – stávající udržovací dávka). 
Maximální dávka přípravku Rapamune podaná v jednom dni by neměla převýšit 40 mg. Jestliže 
v důsledku přidání úvodní dávky odhadovaná denní dávka převýší 40 mg, má být úvodní dávka 
podávána 2 dny. Minimální koncentrace sirolimu má být monitorována minimálně 3 až 4 dny po 
úvodní dávce (dávkách). 

Doporučované rozmezí 24hodinové minimální koncentrace pro sirolimus je založeno na 
chromatografických metodách. K měření koncentrací sirolimu v plné krvi se používají různé 
analytické metody. Běžně se v klinické praxi měří koncentrace sirolimu v plné krvi chromatografickou 
metodou a imunoanalýzou. Hodnoty koncentrací získané těmito rozdílnými metodami nelze vzájemně 
zaměňovat. Všechny koncentrace sirolimu uváděné v tomto Souhrnu údajů o přípravku byly měřeny 
chromatograficky nebo byly přepočteny na ekvivalenty chromatografické metody. Úpravy dávek k 
cílovému rozmezí se provádí na základě metody použité ke stanovení minimálních koncentrací 
sirolimu v rovnovážném stavu. Protože výsledky jsou závislé na analytické metodě a laboratoři a 
mohou se v průběhu času měnit, úpravy dávek k cílovému terapeutickému rozmezí musí být 
provedeny s detailní znalostí použité místně specifické analytické metody. Lékaři by proto měli být 
průběžně informováni odpovědnými zástupci místních laboratoří o používaných metodách pro 
stanovení koncentrace sirolimu v dané laboratoři. 

Zvláštní skupiny pacientů

Černošská populace
Existují pouze omezené informace svědčící o tom, že černošští příjemci transplantované ledviny 
(převážně Afroameričané) vyžadují vyšší dávky a vyšší minimální hladiny sirolimu k dosažení stejné 
účinnosti jako u nečernošských pacientů. Dnešní údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou příliš omezené, 
než aby dovolily speciální doporučení pro použití sirolimu u černošských příjemců.

Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Rapamune ve formě perorálního roztoku neobsahovaly dostatečný počet 
pacientů starších 65 let, aby bylo možno určit, zda tito odpovídají na léčbu odlišně od mladších 
pacientů (viz bod 5.2). 

Porucha funkce ledvin
Nevyžaduje se žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou jaterních funkcí může být snížena clearance sirolimu (viz bod 5.2). U pacientů 
se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit udržovací dávku přípravku Rapamune přibližně
o jednu polovinu.

U pacientů s poruchou jaterních funkcí se doporučuje pozorně monitorovat minimální hladinu sirolimu 
v rovnovážném stavu v plné krvi (viz Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava 
dávkování
). Není nutné upravovat nárazovou dávku přípravku Rapamune. 

Pacienti se závažnou jaterní poruchou mají být monitorováni každých 5 až 7 dnů, dokud 3 po sobě 
jdoucí minimální hladiny v rovnovážném stavu po úpravě dávky nebo po úvodní dávce neprokážou 
stabilní koncentrace sirolimu, neboť kvůli prodlouženému poločasu vylučování se rovnovážného stavu 

23

dosahuje se zpožděním.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamune u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. 

Údaje, které jsou v současné době k dispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však 
poskytnout žádné doporučení k dávkování.

Způsob podání

Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podávání.

Nebyla stanovena biologická dostupnost pro tablety po jejich rozdrcení, žvýkání nebo dělení, proto se 
toto nedoporučuje.

Ke snížení variability má být přípravek Rapamune užíván vždy stejně, buď s jídlem nebo bez jídla.

Grapefruitový džus by měl být vyloučen ze stravy (viz bod 4.5). 

Násobky 0,5 mg tablet by neměly být používány jako náhrada za 1 mg tabletu nebo pro jiné síly (viz 
bod 5.2)

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Rapamune nebyl dostatečně studován u pacientů s vysokým imunologickým rizikem, proto 
se u této skupiny pacientů nedoporučuje (viz bod 5.1).

U pacientů s opožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních 
funkcí.

Hypersenzitivní reakce

Podávání sirolimu bylo spojeno s hypersenzitivními reakcemi včetně anafylaktických/anafylaktoidních 
reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a alergické vaskulitidy (viz bod 4.8).

Současné podávání s jinými léky 

Imunosupresivní látky
V klinických studiích byl sirolimus podáván současně s následujícími látkami: takrolimem, 
cyklosporinem, azathioprinem, mofetil-mykofenolátem, kortikosteroidy a cytotoxickými protilátkami. 
Sirolimus nebyl rozsáhle zkoušen v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami.

Při současném podávání přípravku Rapamune a cyklosporinu mají být sledovány renální funkce. U 
pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se má uvažovat o odpovídajícím přizpůsobení 
imunosupresivního režimu. Při současném podávání dalších látek, o nichž je známo, že poškozují 
renální funkce, je třeba zvýšené pozornosti. 

Pacienti léčení cyklosporinem a přípravkem Rapamune měli po 3 měsících vyšší sérovou hladinu 
kreatininu a nižší vypočítanou hodnotu glomerulární filtrace ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů 
léčených cyklosporinem a placebem nebo cyklosporinem a azathioprinem. Pacienti s úspěšně 
vysazeným cyklosporinem měli nižší sérové hladiny kreatininu a vyšší hodnoty vypočítané 
glomerulární filtrace, jakož i nižší výskyt malignit ve srovnání s pacienty, u nichž se pokračovalo v 
podávání cyklosporinu. Nelze doporučit nepřetržité podávání cyklosporinu současně s přípravkem 

24

Rapamune v udržovací terapii.

Na základě informací z dalších klinických studií se nedoporučuje použití přípravku Rapamune, 
mofetil- mykofenolátu a kortikosteroidů v kombinaci s indukcí protilátek (IL2R Ab) proti receptoru 
IL-2 u pacientů s de novo transplantovanou ledvinou (viz bod 5.1).

Doporučuje se pravidelné monitorování množství vylučovaných proteinů močí. Ve studii hodnotící 
konverzi z inhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune v udržovací terapii pacientů po 
transplantaci ledviny bylo od 6. do 24. měsíce po konverzi na přípravek Rapamune často pozorováno 
zvýšené vylučování proteinů močí (viz bod 5.1). U 2 % pacientů ve studii byl také hlášen nový nástup 
nefrózy (nefrotický syndrom) (viz bod 4.8). V otevřené randomizované studii byla konverze 
z inhibitoru kalcineurinu takrolimu na přípravek Rapamune u pacientů po transplantaci ledviny 
spojována s nepříznivým bezpečnostním profilem bez přínosu účinnosti, a proto ji nelze doporučit (viz 
bod 5.1).

Současné podávání přípravku Rapamune s inhibitorem kalcineurinu může zvýšit riziko hemolyticko-
uremického syndromu/tromboticko-trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie 
(HUS/TTP/TMA), vyvolaných inhibitorem kalcineurinu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy
V klinických studiích bylo dobře tolerováno současné podávání přípravku Rapamune a inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrátů. Pacienti léčení přípravkem Rapamune s cyklosporinem nebo bez 
cyklosporinu mají být sledováni pro zvýšené lipidy a pacienti, kterým je podáván inhibitor HMG-CoA 
reduktázy a/nebo fibrát, mají být v průběhu terapie sledováni pro možnost rozvoje rhabdomyolýzy a 
dalších nežádoucích účinků popsaných v SPC těchto látek.

Isoenzymy cytochromu P450
Nedoporučuje se podávat sirolimus současně se silnými inhibitory CYP3A4 (jako ketokonazol, 
vorikonazol, itrakonazol, telithromycin, nebo klarithromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako 
rifampicin, rifabutin) (viz bod 4.5).

Angioedém
Současné podávání přípravku Rapamune s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) vedlo 
k reakcím typu angioneurotického edému. Zvýšené hladiny sirolimu způsobené například interakcí se 
silnými inhibitory CYP3A4 (při současném podáváním ACE inhibitorů či bez něj) mohou potencovat 
rozvoj angioedému (viz bod 4.5). V některých případech angioedém odezněl po ukončení podávání 
přípravku Rapamune či po snížení jeho dávky.

Zvýšené četnosti akutní rejekce potvrzené biopsií (BCAR) byly pozorovány při současném podávání 
sirolimu s ACE inhibitory (viz bod 5.1). Pacienti užívající sirolimus mají být při současném užívání 
ACE inhibitorů pečlivě sledováni.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. V průběhu léčení imunosupresivy, včetně 
přípravku Rapamune, může být očkování méně účinné. V průběhu užívání přípravku Rapamune je 
třeba se vyhnout podání živých vakcín.

Malignity

Imunosuprese může vést ke zvýšené vnímavosti k infekci a k možnému rozvoji lymfomu a dalších 
malignit, zejména kožních (viz bod 4.8). U pacientů se zvýšeným rizikem rakoviny kůže má být jako 
obvykle omezena expozice slunečnímu světlu a ultrafialovému (UV) záření nošením ochranného 
oděvu a používáním krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce

Nadměrné potlačení imunitního systému může také zvýšit náchylnost k infekcím, včetně oportunních 

25

infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálním infekcím a sepsi.

Mezi těmito stavy jsou virová nefropatie spojená s BK viry a progresivní multifokální 
leukoencefalopatie (PML) spojená s JC viry. Tyto infekce mají často vztah k celkové vysoké 
imunosupresivní zátěži a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, o nichž by lékaři měli 
uvažovat při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se renální funkcí 
nebo s neurologickými symptomy.

U pacientů, kterým nebyla podávána antimikrobiální profylaxe, byly hlášeny případy pneumonie 
vyvolané Pneumocystis carinii. Proto má být prvních 12 měsíců po transplantaci podávána 
antimikrobiální profylaxe proti Pneumocystis carinii.

První 3 měsíce po transplantaci se doporučuje profylaxe proti cytomegaloviru (CMV), obzvláště u 
pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění CMV.

Jaterní porucha

U pacientů s jaterní poruchou se doporučuje pečlivě sledovat minimální hladiny sirolimu 
v rovnovážném stavu v plné krvi. U pacientů se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit 
udržovací dávku přibližně o jednu polovinu na základě snížené clearance (viz body 4.2 a 5.2). Protože 
tito pacienti mají prodloužený poločas vylučování, mělo by se terapeutické monitorování léčivého 
přípravku po úvodní dávce nebo po změně dávky provádět po delší časové období až do dosažení 
stabilních koncentrací (viz body 4.2 a 5.2).

Populace po transplantaci plic a jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamune v rámci imunosupresivní terapie po transplantaci jater 
nebo plic nebyla stanovena, proto se takové podávání nedoporučuje.

Ve dvou klinických studiích u pacientů s de novo transplantovanými játry bylo podávání sirolimu 
s cyklosporinem nebo s takrolimem spojeno se zvýšeným počtem trombóz jaterních arterií, což 
většinou vedlo ke ztrátě štěpu nebo k úmrtí. 

Klinická studie u pacientů po transplantaci jater, randomizovaných na pacienty, u nichž došlo ke 
konverzi z režimu založeného na inhibitorech kalcineurinu (CNI) na režim založený na sirolimu, a 
pacienty, kteří pokračovali v režimu založeném na inhibitorech kalcineurinu (CNI), 6-144 měsíců po 
transplantaci jater neprokázala superioritu glomerulární filtrace (GFR), upravené podle výchozích 
hodnot, po 12 měsících (-4,45 ml/min u skupiny, kde byla provedena konverze, versus -3,07 ml/min u 
skupiny, která pokračovala v režimu založeném na CNI). Studie také neprokázala non-inferioritu 
četnosti kombinované ztráty štěpu a chybí údaje o přežití nebo úmrtnosti ve skupině pacientů léčených 
sirolimem po konverzi v porovnání se skupinou pokračující v léčení CNI. Četnost úmrtí ve skupině 
léčené sirolimem po konverzi byla vyšší než ve skupině pokračující v léčení CNI, i když četnosti se 
nelišily signifikantně. Četnosti předčasného ukončení studie, všech nežádoucích účinků (a zvláště 
infekcí), a akutní rejekce štěpu jater, prokázané biopsií po 12 měsících, byly všechny signifikantně 
vyšší ve skupině pacientů léčených sirolimem po konverzi v porovnání se skupinou pokračující 
v léčení CNI.

U pacientů s de novo transplantovanými plícemi, u nichž byl sirolimus součástí imunosupresivního 
režimu, byly zjištěny případy dehiscence bronchiální anastomózy končící většinou smrtí.

Systémové účinky

U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno zhoršené nebo opožděné hojení ran 
zahrnující lymfokélu a dehiscenci ran. Podle údajů lékařské literatury mohou mít pacienti s body mass 
indexem (BMI) vyšším než 30 kg/m

2

zvýšené riziko abnormálního hojení ran. 

U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno hromadění tekutiny zahrnující periferní 

26

edémy, lymfedém, pleurální výpotek a perikardiální výpotek (včetně hemodynamicky signifikantních 
výpotků u dětí a dospělých).

Použití přípravku Rapamune u pacientů s transplantovanou ledvinou vyvolalo zvýšení hladin 
cholesterolu a triglyceridů v séru, které může vyžadovat léčení. Pacientům léčeným přípravkem 
Rapamune mají být laboratorně stanovovány hladiny tuků a při zjištění hyperlipidemie mají být 
provedena následná opatření, jako je dieta, cvičení a podávání léků snižujících hladinu lipidů. U 
pacientů se stanovenou hyperlipidemií má být před zahájením imunosupresivního režimu s 
přípravkem Rapamune vyhodnocen poměr rizika a přínosu. Podobně má být znovu vyhodnocen poměr 
rizika a přínosu při pokračování terapie přípravkem Rapamune u pacientů se závažnou 
nezvládnutelnou hyperlipidemií.

Laktosa a sacharosa

Sacharosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy typu intolerance fruktosy, malabsorpce glukosy, galaktosy 
nebo insuficience sacharázy-isomaltázy by neměli tento lék užívat. 

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy typu intolerance galaktosy, vrozená deficience laktázy nebo 
glukoso-galaktosová malabsorpce by neměli tento lék užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sirolimus je rozsáhle metabolizován isozymem CYP3A4 ve střevní stěně a v játrech. Sirolimus je také 
substrátem pro efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein (P-gp), nacházející se v tenkém střevě. 
Proto absorpce a následné vylučování sirolimu mohou být ovlivňovány látkami, působícími na tyto 
proteiny. Inhibitory CYP3A4 (jako ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telithromycin, nebo 
klarithromycin) snižují metabolismus sirolimu a zvyšují hladiny sirolimu. Induktory CYP3A4 (jako 
rifampicin nebo rifabutin) zvyšují metabolismus sirolimu a snižují hladiny sirolimu. Současné 
podávání sirolimu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 
4.4).

Rifampicin (induktor CYP3A4)

Podání opakovaných dávek rifampicinu po jedné dávce 10 mg perorálního roztoku přípravku 
Rapamune snížilo koncentraci sirolimu v plné krvi. Rifampicin zvýšil clearance sirolimu přibližně 5,5-
krát a snížil AUC přibližně o 82% a C

max

přibližně o 71%. Současné podávání rifampicinu a sirolimu 

se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Podání opakovaných dávek ketokonazolu signifikantně ovlivnilo rychlost a rozsah absorpce a expozici 
sirolimu, což se projevilo zvýšením C

max

4, 4-krát, t

max

1,4-krát a AUC 10,9-krát. Současné podávání 

sirolimu a ketokonazolu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)

Po současném podávání sirolimu (jednotlivá dávka 2 mg) s vícedávkovým perorálním podáním 
vorikonazolu (první den 400 mg každých 12 hodin, pak 100 mg každých 12 hodin po 8 dní) zdravým 
subjektům bylo hlášeno zvýšení C

max 

a AUC v průměru o sedminásobek, resp. jedenáctinásobek. 

Současné podávání sirolimu a vorikonazolu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Diltiazem (inhibitor CYP3A4)

Podání 10 mg perorálního roztoku přípravku Rapamune současně se 120 mg diltiazemu signifikantně 
ovlivnilo biologickou dostupnost sirolimu. C

max

sirolimu byla zvýšena 1,4-krát, t

max

zvýšen 1,3-krát a 

27

AUC zvýšen 1,6-krát. Sirolimus neovlivnil farmakokinetiku diltiazemu a metabolitů 
desacetyldiltiazemu a desmetyldiltiazemu. Při současném podání sirolimu a diltiazemu má být 
sledována hladina sirolimu v krvi a může být nezbytné upravit dávkování.

Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Vícedávkové podávání verapamilu a sirolimu perorálního roztoku signifikantně ovlivnilo podíl a 
rozsah absorpce obou léků. C

max

sirolimu v plné krvi se zvýšila 2,3-krát, t

max 

1,1-krát a AUC 2,2-krát. 

C

max

a AUC S-(-) verapamilu v plazmě se zvýšily 1,5-krát a t

max  

se snížila o 24%. Hladiny sirolimu by 

měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.

Erythromycin (inhibitor CYP3A4)

Vícedávkové podávání erythromycinu a sirolimu perorálního roztoku signifikantně zvýšilo podíl a 
rozsah absorpce obou léků. C

max

sirolimu v plné krvi se zvýšila 4,4-krát, t

max 

1,4-krát a AUC 4,2-krát. 

C

max

báze erythromycinu v plasmě se zvýšila 1,6-krát, t

max  

1,3-krát a AUC 1,7-krát. Hladiny sirolimu 

by měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.

Cyklosporin (substrát pro CYP3A4)

Rychlost a rozsah absorpce sirolimu byly signifikantně zvýšeny cyklosporinem A (CsA). Sirolimus 
podávaný současně (5 mg), 2 hodiny (5 mg) a 4 hodiny (10 mg) po CsA (300 mg) měl za následek 
zvýšení AUC sirolimu přibližně o 183%, 141%, resp. 80%. Účinek CsA se rovněž odrazil zvýšením  
C

max

a t

max 

sirolimu. C

max

a AUC sirolimu zůstaly nezměněny, když byl sirolimus podán 2 hodiny před 

podáním CsA. Jednotlivá dávka sirolimu, pokud byla podána současně nebo se 4hodinovým 
odstupem, neovlivnila u zdravých dobrovolníků farmakokinetiku cyklosporinu (mikroemulze). 
Doporučuje se podávat přípravek Rapamune 4 hodiny po aplikaci cyklosporinu (mikroemulze).

Perorální antikoncepce

Nebyla pozorována signifikantní farmakokinetická interakce mezi sirolimem a 0,3 mg 
norgestrelu/0,03 mg ethinylestradiolu. I když výsledky studie interakcí po jednotlivé dávce svědčí o 
nepřítomnosti farmakokinetické interakce s perorálními kontraceptivy, výsledky nemohou vyloučit 
možnost změn farmakokinetiky, které mohou ovlivnit účinnost perorální antikoncepce v průběhu 
dlouhodobé terapie přípravkem Rapamune.

Další možné interakce

Inhibitory CYP3A4 mohou snížit metabolismus sirolimu a zvýšit jeho hladinu v krvi. Mezi tyto 
inhibitory patří některá antimykotika (např. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), některá 
antibiotika (např. troleandomycin, telithromycin, klarithromycin), některé inhibitory proteáz (např. 
ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokryptin, cimetidin a danazol.

Induktory CYP3A4 mohou zvýšit metabolismus sirolimu a snížit jeho hladinu v krvi (jako třezalka 
tečkovaná – Hypericum perforatum, antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin). 

I když sirolimus inhibuje lidský jaterní mikrosomální cytochrom P

450

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a 

CYP3A4/5 in vitro, nepředpokládá se, že inhibuje aktivitu těchto isozymů in vivo, protože k vyvolání 
inhibice jsou nutné mnohem vyšší koncentrace, než koncentrace, kterých bylo dosaženo u pacientů 
užívajících terapeutické dávky přípravku Rapamune. Inhibitory P-gp mohou snížit eflux sirolimu ze 
střevních buněk a zvýšit jeho hladinu.

Grapefruitový džus ovlivňuje metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 a měl by proto být vyloučen ze 
stravy. 

Po látkách zvyšujících kinetiku gastrointestinálního traktu, jako cisaprid a metoklopramid, mohou být 
pozorovány farmakokinetické interakce.

28

Klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány mezi sirolimem a následujícími 
látkami: aciklovir, atorvastatin, digoxin, glibenklamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon a 
trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

V průběhu terapie přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být 
používána účinná antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání sirolimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech 
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známé. Přípravek 
Rapamune nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. V průběhu terapie 
přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být používána účinná 
antikoncepce.

Kojení

Po podání radioaktivně značeného sirolimu je radioaktivita vylučována do mléka kojících potkanů. 
Není známo, zda se sirolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Pro možné nežádoucí účinky 
sirolimu na kojené děti má být kojení během léčby přípravkem Rapamune přerušeno.

Fertilita

U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií. 
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune (viz bod 
5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není známo, že by přípravek Rapamune ovlivňoval schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat 
stroje. Nebyly provedeny studie sledující ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat 
stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky léku (vyskytující se u 

 10 % pacientů) jsou trombocytopenie, 

anemie, horečka, hypertenze, hypokalemie, hypofosfatemie, infekce močových cest, 
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, bolest břicha, lymfokéla, periferní otok, 
artralgie, akné, průjem, bolest, obstipace, nauzea, bolest hlavy, zvýšená hladina kreatininu v krvi a 
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.

Četnost jakýchkoli nežádoucích účinků se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu 
v rovnovážném stavu v krvi.

Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech z klinických studií a na 
postmarketingových zkušenostech.

V třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky rozděleny do skupin četnosti výskytu (počet 

29

pacientů, u kterých se očekává daný nežádoucí účinek), s použitím následujících kategorií: velmi časté
(

 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 000 až 

 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

Většina pacientů byla v imunosupresivních režimech zahrnujících přípravek Rapamune v kombinaci 
s jinými imunosupresivními látkami.

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

Infekce a 
infestace

Pneumonie
Mykotické 
infekce
Virové infekce
Bakteriální 
infekce
Infekce virem 
herpes simplex
Infekce 
močových cest

Sepse
Pyelonefritis
Infekce 
způsobená 
cytomegalovire
m
Herpes zoster
způsobený 
virem varicella 
zoster

Kolitida 
vyvolaná
Clostridium 
difficile 
Mykobakteri
ální infekce 
(včetně 
tuberkulózy)
Infekce 
způsobená 
virem 
Epstein-
Barrové

Novotvary 
benigní,  maligní 
a blíže neurčené 
(zahrnující  
cysty a polypy)

Ne-
melanomová 
rakovina kůže*

Lymfom *;
maligní 
melanom*;
posttrans-
plantační 
lymfoprolife-
rativní 
porucha

Neuroendokrin
ní karcinom 
kůže*

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Trombocytope-
nie
Anemie
Leukopenie

Hemolyticko-
uremický 
syndrom 
Neutropenie

Pancytopenie
Trombotická 
trombocyto-
penická 
purpura

Poruchy 
imunitního 
systému

Přecitlivělost 
(včetně 
angioedému, 
anafylaktic-ké 
reakce a 
anafylaktoidní 
reakce)

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

Hypokalemie 
Hypofosfatemie
Hyperlipidemie 
(včetně 
hypercholeste-
rolemie) 
Hyperglykemie 
Hypertriglyce-
ridemie
Diabetes 

30

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

mellitus

Poruchy 
nervového 
systému

Bolest hlavy

Syndrom zadní
reverzibilní 
encefalopatie

Srdeční poruchy

Tachykardie

Perikardiální 
výpotek

Cévní poruchy

Lymfokéla
Hypertenze

Žilní trombóza 

(včetně 
hluboké žilní 
trombózy)

Lymfedém

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy

Plicní embolie
Pneumonitida*
Pleurální 
výpotek
Epistaxe

Plicní 
hemoragie

Alveolární 
proteinóza

Gastrointesti-
nální poruchy

Bolest břicha
Průjem
Obstipace
Nauzea

Pankreatitida
Stomatitis
Ascites

Poruchy jater a 
žlučových cest

Selhání jater*

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Vyrážka
Akné

Exfoliativní 
dermatitida

Hypersenzi-
tivní 
vaskulitida

Poruchy 
pohybového 
systému a 
pojivové tkáně

Artralgie

Nekróza kostí

Poruchy ledvin a 
močových cest

Proteinurie

Nefrotický 
syndrom (viz 
bod. 4.4)
Fokální 
segmentová 
glomerulo-
skleróza*

Poruchy 
reprodukčního 
systému a prsu

Porucha 
menstruace 
(včetně 
amenorey a 
menoragie)

Ovariální cysty

Celkové a jinde 
nezařazené 
poruchy a 
lokální reakce po 
podání 

Edém
Periferní otok
Horečka
Bolest
Porucha hojení*

Abnormální 
klinické a 
laboratorní 
nálezy 
nezařazené jinde 

Zvýšená hladina 
laktátdehydro-
genázy v krvi
Zvýšená hladina 
kreatininu 
v krvi
Abnormální 

31

Třída tělesného 
orgánu

Velmi časté
(

 1/10)

Časté
(

 1/100 až 

1/10)

Méně časté
(

 1/1000 až 

 1/100)

Vzácné
(

 1/10 000 až 

 1/1 000)

Četnost není 
známa
(z dostupných 
údajů nelze 
určit)

funkční jaterní 
testy (zahrnující 
zvýšenou 
aspartátamino-
transferázu a 
zvýšenou 
alaninamino-
transferázu)

*Viz oddíl níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunosuprese zvyšuje citlivost k rozvoji lymfomu a dalších malignit, zejména kožních (viz bod 4.4).

U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Rapamune, byly hlášeny případy virové 
nefropatie spojené s BK viry, jakož i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) 
spojené s JC viry.

Byla zaznamenána hepatotoxicita. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou 
sirolimu v rovnovážném stavu v krvi. Při zvýšených minimálních hladinách sirolimu v rovnovážném 
stavu v krvi byla vzácně pozorována fatální hepatická nekróza.
U pacientů v imunosupresivních režimech s přípravkem Rapamune se vyskytly případy 
intersticiálního plicního onemocnění (zahrnující pneumonitidy a vzácně obliterující bronchiolitidy s 
obrazem pneumonie /BOOP/ a plicní fibrózy), některé z nich s fatálním průběhem a neidentifikovanou 
infekční etiologií. V některých případech intersticiální plicní onemocnění ustoupilo po ukončení nebo 
snížení dávek přípravku Rapamune. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou 
sirolimu v rovnovážném stavu v krvi.

Po transplantaci byly pozorovány poruchy hojení, včetně fasciální dehiscence, incizní hernie a 
disrupce anastomózy (např. rány, cévní, dýchacích cest, močovodů a žlučových cest).

U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií. 
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune (viz bod 
5.3).

U pacientů s opožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních 
funkcí.

Současné podávání sirolimu s inhibitory kalcineurinu může zvýšit riziko HUS/TTP/TMA vyvolaných 
inhibitory kalcineurinu.

Byla hlášena fokální segmentová glomeruloskleróza.
U pacientů, kterým byl podáván přípravek Rapamune, bylo také zaznamenáno hromadění tekutin 
včetně periferního edému, lymfedému, pleurálního výpotku a perikardiálních výpotků (včetně 
hemodynamicky významných výpotků u dětí a dospělých).

Ve studii, která hodnotí bezpečnost a účinnost konverze z kalcineurinových inhibitorů na sirolimus 
(cílová hladina 12-20 ng/ml) při udržovací terapii po transplantaci ledviny, bylo zastaveno zařazování 
pacientů z podskupiny (n=90) s úvodní hodnotou glomerulání filtrace nižší než 40 ml/min. (viz 
bod 5.1). Ve skupině pacientů léčených sirolimem byl vyšší podíl závažných nežádoucích účinků 
zahrnujících pneumonii, akutní rejekci, ztrátu štěpu a smrt (n=60,medián doby po transplantaci 36 
měsíců).

32

Byly hlášeny ovariální cysty a menstruační poruchy (včetně amenorey a menoragie). Pacientky 
s příznaky ovariální cysty by měly být doporučeny na další vyšetření. Výskyt ovariálních cyst může 
být vyšší u premenopauzálních žen ve srovnání s postmenopauzálními ženami. V některých případech 
se ovariální cysty vstřebaly a menstruační poruchy vymizely po vysazení podávání přípravku 
Rapamune.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (věk pod 18 let) nebyly provedeny kontrolované klinické studie při 
srovnatelném způsobu podávání a dávkování přípravku Rapamune, jaký je indikován u dospělých.

Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované klinické studii, do níž byli zařazeni pacienti po 
transplantaci ledviny ve věku pod 18 let s uvažovaným vysokým imunologickým rizikem, 
definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu v anamnéze a/nebo 
přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny (viz bod 5.1). Podávání 
přípravku Rapamune v kombinaci s inhibitory kalcineurinu a s kortikosteroidy bylo spojeno se 
zvýšeným rizikem zhoršení renální funkce, s poruchou hladin lipidů v séru (včetně zvýšení hladin 
triglyceridů a cholesterolu v krvi, aj.) a s infekcemi močových cest. Studovaný léčebný režim 
(nepřetržité podávání přípravku Rapamune v kombinaci s inhibitory kalcineurinu) není indikován pro 
dospělé ani dětské pacienty (viz bod 4.1).

V jiné studii, do níž bylo zařazeno 274 pacientů po transplantaci ledviny ve věku do 20 let včetně, 
která měla hodnotit bezpečnost progresivního snižování dávky kortikosteroidů (zahájeného 6 měsíců 
po transplantaci) z imunosupresivního režimu iniciovaného po transplantaci, zahrnujícího plnou 
imunosupresivní dávku sirolimu a inhibitoru kalcineurinu v kombinaci s indukcí basiliximabem, byl 
hlášen u 19 (6,9%) pacientů rozvoj posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD). Z 89 
pacientů, kteří byli před transplantací séronegativní na virus Epstein-Barrové (EBV), se u 13 (15,6%) 
rozvinul PTLD. Všichni pacienti, u nichž se PTLD rozvinul, byli mladší 18 let.

Nejsou dostatečné zkušenosti, aby mohlo být doporučeno podávání přípravku Rapamune u dětí a 
dospívajících (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Dosud jsou minimální zkušenosti s předávkováním. Jeden pacient dostal záchvat síňové fibrilace po 
požití 150 mg přípravku Rapamune. Celkově jsou nežádoucí účinky po předávkování v souladu s 
účinky uvedenými v části 4.8. Ve všech případech předávkování mají být zahájena celková podpůrná 
opatření. Na základě špatné rozpustnosti přípravku Rapamune ve vodě a jeho vysoké vazby na 
erytrocyty lze očekávat, že přípravek Rapamune nebude ve významné míře dialyzovatelný.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva. ATC kód: L04AA10.

Sirolimus inhibuje aktivaci T buněk, vyvolanou většinou podnětů, blokováním kalcium-dependentních 
a kalcium-independentních intracelulárních signálních transdukcí. Studie demonstrovaly, že jeho 
účinky jsou zprostředkovány mechanismem, který je odlišný od mechanismu účinku cyklosporinu, 

33

takrolimu a dalších imunosupresivních látek. Experimentální důkazy svědčí o tom, že sirolimus se 
váže na specifický cytosolový protein FKPB-12 a že komplex FKPB-12 - sirolimus inhibuje aktivaci 
savčího rapamycinového cíle (mTOR), rozhodující kinázy pro vývoj buněčného cyklu. Inhibice 
mTOR vede k blokádě mnoha specifických signálních transdukčních cest. Výsledkem je inhibice 
aktivace lymfocytů, která vede k imunosupresi. 

U zvířat má sirolimus přímý účinek na aktivaci T a B buněk potlačující tak reakce zprostředkované 
imunitním systémem, jako je rejekce aloštěpu.

Klinické studie

Ve studiích 3 fáze zahrnujících pacienty s renálním aloštěpem od mrtvého nebo žijícího dárce byli 
studováni pacienti s nízkým až středním imunologickým rizikem s ukončeným podáváním 
cyklosporinu na udržovací terapii přípravkem Rapamune. Dodatečně byli zařazeni příjemci po 
opakované transplantaci, jejichž předchozí štěpy přežily nejméně 6 měsíců po transplantaci. U 
pacientů s rejekční epizodou 3. st. dle Banffské klasifikace, kteří byli závislí na dialýze a měli sérový 
kreatinin vyšší než 400 μmol/l, nebo kteří měli nepřiměřenou funkci ledvin, aby jim mohl být 
cyklosporin vysazen, nebylo podávání cyklosporinu ukončeno. Ve studii s eliminací cyklosporinu při 
udržovací terapii přípravkem Rapamune nebylo dostatečné množství pacientů s vysokým 
imunologickým rizikem ztráty štěpu, a proto se jim tento léčebný režim nedoporučuje.

Po 12, 24 a 36 měsících bylo přežití štěpu a pacienta v obou skupinách podobné. Po 48 měsících byl 
statisticky signifikantní rozdíl v přežití štěpu ve prospěch přípravku Rapamune ve skupině, u které byl 
cyklosporin vysazen, v porovnání se skupinou léčenou přípravkem Rapamune a cyklosporinem 
(včetně pacientů, kteří vypadli v průběhu follow up, i bez nich). V období do 12 měsíců po 
randomizaci byl ve skupině, u které byl cyklosporin vysazen, signifikantně vyšší podíl první rejekce 
potvrzené biopsií (9,8%) ve srovnání se skupinou s udržovací terapií cyklosporinem (4,2%). Později 
rozdíl mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.

Po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících ve skupině pacientů léčených přípravkem Rapamune, u nichž byl 
cyklosporin vysazen, byla signifikantně vyšší průměrná vypočítaná glomerulární filtrace (GFR) než ve 
skupině léčené přípravkem Rapamune s cyklosporinem. Na základě analýzy údajů z 36 měsíců a dále, 
které ukázaly rostoucí rozdíl v přežívání štěpu a renálních funkcích, jakož i signifikantně nižší tlak 
krve ve skupině, u níž byl cyklosporin vysazen, bylo rozhodnuto ukončit hodnocení ve skupině léčené 
přípravkem Rapamune s cyklosporinem. V období do 60 měsíců byla incidence nekožních malignit 
signifikantně vyšší v kohortě s pokračujícím podáváním cyklosporinu (8,4%) v porovnání se skupinou, 
ve které byl cyklosporin vysazen (3,8%). Střední doba prvního výskytu rakoviny kůže byla 
signifikantně prodloužena.

Bezpečnost a účinnost konverze z inhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune u udržovací terapie 
pacientů po transplantaci ledviny (6-120 měsíců po transplantaci) byly hodnoceny v randomizované 
multicentrické kontrolované studii rozdělené podle úvodní vypočítané GFR (20-40 ml/min. vs. více 
než 40 ml/min.). Současně podávanými imunosupresivy byly mofetil-mykofenolát, azatioprin a 
kortikosteroidy. Zařazování do skupiny pacientů s úvodní vypočítanou GFR menší než 40 ml/min. 
bylo přerušeno kvůli nerovnováze v oblasti bezpečnosti (viz bod 4.8).

Ve skupině pacientů s úvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. nedošlo k celkovému zlepšení 
renálních funkcí. Po 1 a 2 letech byl podobný podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost. Léčbu 
vyžadující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji v prvních 6 měsících po konverzi na přípravek 
Rapamune. Po 24 měsících ve skupině pacientů s úvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. byl 
průměrný a střední poměr proteinů a kreatininu v moči signifikantně vyšší ve skupině po konverzi na 
přípravek Rapamune než ve skupině pokračující v léčbě inhibitory kalcineurinu (viz bod 4.4). Byl také 
hlášen nový nástup nefrózy (nefrotický syndrom) (viz bod 4.8).

Po 2 letech byl podíl ne-melanomových kožních malignit signifikantně nižší ve skupině po konverzi 
na přípravek Rapamune (1,8%) v porovnání se skupinou pokračující v léčbě kalcineurinovými 
inhibitory (6,9%). V podskupině pacientů s úvodní GFR větší než 40 ml/min. a normálním 

34

vylučováním proteinů močí bylo vypočítané GFR po 1 a 2 letech vyšší v podskupině pacientů po 
konverzi na přípravek Rapamune než v odpovídající podskupině pokračující v léčbě inhibitory 
kalcineurinu. Podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost byly podobné, avšak vylučování proteinů 
močí ve větvi léčené přípravkem Rapamune v této podskupině bylo vyšší.

V otevřené randomizované komparativní multicentrické studii pacienti po transplantaci ledviny přešli 
3 až 5 měsíců po transplantaci z takrolimu na sirolimus, nebo nadále užívali takrolimus. V rámci této 
studie nebyl u těchto pacientů po uplynutí 2 let pozorován žádný významný rozdíl v renálních 
funkcích. Ve skupině pacientů, kteří přešli na sirolimus, se ve srovnání se skupinou užívající
takrolimus vyskytlo výrazně více nežádoucích účinků (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0,002*) a rovněž více 
případů vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0,001*). Akutní rejekce 
potvrzená biopsií se vyskytovala častěji (p = 0,020*) u pacientů ve skupině léčené sirolimem (11 vs.
8,4 %) ve srovnání se skupinou léčenou takrolimem (2 vs. 1,6 %) po dobu 2 let; ve skupině léčené 
sirolimem měla většina rejekcí mírný průběh (8 z 9 [89 %] BCAR zprostředkovaná T-buňkami, 2 ze 4 
[50 %] BCAR zprostředkovaná protilátkami). Pacienti, u kterých byla ze stejného bioptického vzorku 
zjištěna jak rejekce zprostředkovaná protilátkami, tak rejekce zprostředkovaná T-buňkami, byli 
započítáni do obou těchto kategorií. U více pacientů, kteří přešli na sirolimus, se nově rozvinul 
diabetes mellitus, který byl definován užíváním jakékoli nepřetržité diabetické léčby trvající 30 a více 
dní nebo nejméně 25 dní bez přerušení (non-stop) po randomizaci, s hodnotami glukózy nalačno ≥ 
126 mg/dl / bez lačnění ≥ 200 mg/dl po randomizaci (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*). Ve skupině 
léčené sirolimem byl pozorován nižší výskyt kožního karcinomu skvamózních buněk (0 % vs. 4,9 %).
*Poznámka: hodnota p nebyla u vícenásobného testování kontrolována

Ve dvou multicentrických klinických studiích u pacientů s de novo transplantovanou ledvinou, mělo 
léčení přípravkem Rapamune, mofetil-mykofenolátem (MMF), kortikosteroidy a antagonisty receptoru 
IL-2 za následek signifikantně vyšší podíl akutních rejekcí a početně vyšší úmrtnost ve srovnání 
s pacienty léčenými inhibitory kalcineurinu, MMF, kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 (viz 
4.4.). V de novo větvích léčených přípravkem Rapamune bez inhibitoru kalcineurinu nebyly renální 
funkce lepší. V jedné ze studií bylo použito zkrácené dávkovací schéma daklizumabu.

V randomizovaném komparativním porovnání ramiprilu a placeba z hlediska prevence proteinurie 
u pacientů s transplantovanou ledvinou, po konverzi inhibitorů kalcineurinu na sirolimus, byl 
pozorován rozdíl v počtu pacientů s BCAR v průběhu 52 týdnů [13 (9,5 %) vs. 5 (3,2 %); p = 0,073]. 
U pacientů, kteří léčbu zahájili ramiprilem 10 mg, byla vyšší četnost BCAR (15 %) v porovnání 
s pacienty, kteří léčbu zahájili ramiprilem 5 mg (5 %). K většině rejekcí došlo v prvních šesti měsících 
po konverzi a jejich závažnost byla mírná; v průběhu studie nebyly hlášeny žádné ztráty štěpu (viz 
bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Rapamune byl hodnocen v kontrolované klinické studii trvající 36 měsíců, do níž byli 
zařazeni pacienti po transplantaci ledviny ve věku pod 18 let s uvažovaným vysokým imunologickým 
rizikem, definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu v anamnéze 
a/nebo přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny. Pacienti dostávali 
přípravek Rapamune (cílová koncentrace sirolimu 5 až 15 ng/ml) v kombinaci s inhibitorem 
kalcineurinu a s kortikosteroidy nebo dostávali imunosupresivní terapii založenou na inhibitorech 
kalcineurinu bez přípravku Rapamune. Skupina léčená přípravkem Rapamune nepotvrdila superioritu 
v prvním výskytu akutní rejekce, potvrzené biopsií, ani ve ztrátě štěpu, ani v úmrtnosti v porovnání 
s kontrolní skupinou. V každé skupině došlo k jednomu úmrtí. Použití přípravku Rapamune
v kombinaci s inhibitory kalcineurinu a s kortikosteroidy bylo spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení 
renální funkce, s poruchou hladin lipidů v séru (včetně zvýšení hladin triglyceridů a celkového 
cholesterolu, aj.) a s infekcemi močových cest (viz bod 4.8). 

V pediatrické klinické studii po transplantaci ledviny byla po podání plné dávky přípravku Rapamune
dětem a dospívajícím přidané k plné dávce inhibitorů kalcineurinu s basiliximabem a kortikosteroidy 
pozorována nepřijatelně vysoká četnost PTLD (viz bod 4.8).

35

V jednom retrospektivním hodnocení jaterního venookluzivního onemocnění (VOD) u pacientů, kteří 
se podrobili myeloablativní transplantaci kmenových buněk za použití cyklofosfamidu a celotělového 
ozáření, byl u pacientů léčených přípravkem Rapamune pozorován zvýšený výskyt jaterního 
venookluzivního onemocnění (VOD), zejména při současném užívání methotrexátu.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Mnoho obecných farmakokinetických informací bylo získáno z podávání přípravku Rapamune 
perorálního roztoku; tyto údaje jsou uvedeny jako první. Informace, které se přímo vztahují k lékové 
formě obalených tablet, jsou pak uvedeny v části Perorální tableta.

Perorální roztok

Sirolimus se po podání přípravku Rapamune perorálního roztoku rychle absorbuje a dosahuje u 
zdravých subjektů maximální koncentrace po 1 hodině po jednorázové dávce a u pacientů se 
stabilizovanou funkcí ledvinného štěpu po 2 hodinách po opakovaných dávkách. Systémová 
dostupnost sirolimu v kombinaci se současně podávaným cyklosporinem (Sandimmun) je přibližně 
14%. Po opakovaném podání je průměrná koncentrace sirolimu v krvi zvýšena přibližně 3

. 

Terminální poločas u stabilizovaných pacientů s transplantovanou ledvinou po opakovaných 
perorálních dávkách byl 62 ± 16 hodin. Účinný poločas je však kratší a průměrných koncentrací v 
ustáleném stavu bylo dosaženo po 5-7 dnech. Poměr krve k plazmě (B/P) na 36 případech naznačuje, 
že sirolimus je rozsáhle dělen do formovaných krevních elementů.

Sirolimus je substrátem pro cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) a P-glykoprotein. Sirolimus je rozsáhle 
metabolizován O-demetylací a/nebo hydroxylací. V plné krvi bylo identifikováno 7 hlavních 
metabolitů včetně hydroxyl-, demetyl- a hydroxymetyl- derivátu. Sirolimus je nejvýznamnější složkou 
v plné krvi a přispívá více než z 90% na imunosupresivní účinek. Po jednorázové dávce značeného 
(

14

C) sirolimu u zdravých dobrovolníků byla většina radioaktivity (91,1%) získána ze stolice a pouze 

menší množství (2,2 %) bylo vyloučeno močí.

Klinické studie s přípravkem Rapamune neobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad 65 
let ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Údaje o minimálních 
koncentracích sirolimu v rovnovážném stavu u 35 pacientů starších 65 let s transplantací ledviny byly 
podobné koncentracím u populace (n = 822) ve věku od 18 do 65 let.

U dialyzovaných pediatrických pacientů (30% - 50% snížení glomerulární filtrace) ve věku od 5 do 11 
let a od 12 do 18 let byla průměrná CL/F normalizovaná dle hmotnosti vyšší pro mladší pediatrické 
pacienty (580 ml/hod/kg) než pro starší pediatrické pacienty (450 ml/hod/kg) ve srovnání s dospělými 
(287 ml/hod/kg). Ve věkových skupinách byla velká individuální variabilita.

Koncentrace sirolimu byly měřeny v klinických studiích řízených koncentrací u dětských pacientů po 
transplantaci ledviny, kteří dostávali také cyklosporin a kortikosteroidy. Cílová minimální koncentrace 
v ustáleném stavu byla 10-20 ng/ml. V ustáleném stavu dostávalo 8 dětí ve věku 6-11 let střední dávky 
1,75 ± 0,71 mg/den (0,064 

 0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m

2

), zatímco 14 dospívajících ve věku 12-

18 let dostávalo střední dávky 2,79 ± 1,25 mg/den (0,053 

 0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m

2

). Mladší 

děti měly vyšší podíl CL/F vzhledem k hmotnosti (214 ml/hod/kg) ve srovnání s dospívajícími (136 
ml/hod/kg). Tyto údaje svědčí o tom, že mladší děti by k dosažení podobné cílové minimální 
koncentrace v ustáleném stavu mohly vyžadovat podání vyšší dávky na jednotku hmotnosti než 
dospívající a dospělí. Vývoj takových speciálních dávkovacích doporučení pro děti by však vyžadoval 
definitivní potvrzení větším množstvím údajů.

U pacientů s mírným a středním jaterním poškozením (Child-Pughova klasifikace A nebo B) byla 
průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 61%, hodnota t

½

zvýšena o 43% a hodnota CL/F snížena o 

33% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-
Pughova klasifikace C) byla průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 210%, hodnota t

½

zvýšena o 

170% a hodnota CL/F snížena o 67% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů 

36

s jaterním poškozením byly pozorovány delší poločasy vylučování a dosahovalo se u nich ustáleného 
stavu se zpožděním.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Farmakokinetika sirolimu byla podobná u skupin s různými renálními funkcemi od normální až po 
chybějící (dialyzovaní pacienti).

Perorální tableta

0,5 mg tableta není plně bioekvivalentní 1 mg, 2 mg a 5 mg tabletám při porovnání C

max.

Násobky 0,5 mg tablet by neměly být proto používány jako náhrada tablet jiných sil.

Průměrná biologická dostupnost po jednotlivé dávce obalené tablety u zdravých dobrovolníků je o 27 
% vyšší než u perorálního roztoku. Průměrná C

max

byla o 35 % nižší a průměrný t

max

byl o 82 % vyšší. 

U příjemců transplantované ledviny byl rozdíl v biologické dostupnosti méně výrazný při podávání v 
ustáleném stavu a terapeutická ekvivalence byla prokázána v randomizované studii u 477 pacientů. Při 
změně lékové formy z perorálního roztoku na tablety se doporučuje podávat stejnou dávku a ověřit 
minimální koncentraci sirolimu v rovnovážném stavu za 1–2 týdny, zda se pohybuje v doporučeném 
cílovém rozmezí. Kontrola minimální koncentrace se doporučuje také při změně síly podávaných 
tablet.

Při podávání tablet přípravku Rapamune současně s vysoce tučným jídlem 24 zdravým dobrovolníkům 
došlo ke zvýšení C

max 

o 65 %, t

max

o 32% a AUC o 23 %. K minimalizaci rozdílů mají být tablety 

přípravku Rapamune užívány vždy buď s jídlem nebo na lačno. Grapefruitový džus ovlivňuje 
metabolismus prostřednictvím CYP3A4, a proto je třeba po dobu léčby přípravkem Rapamune se ho 
vyvarovat.

U zdravých pacientů se po podání jednotlivé dávky tablet přípravku Rapamune (5 mg) v rozmezí 5 až 
40 mg dosahuje tomu úměrných koncentrací sirolimu.

Klinické studie s přípravkem Rapamune neobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad 65 
let ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Výsledky tablet přípravku 
Rapamune podávaných 12 pacientům starších 65 let s transplantací ledviny byly podobné výsledkům u 
dospělých pacientů (n = 167) ve věku od 18 do 65 let.

Počáteční terapie (do 2–3 měsíců po transplantaci): Po podání nárazové dávky 6 mg po operaci 
následují počáteční udržovací dávky 2 mg. Minimální hladina koncentrace sirolimu v rovnovážném 
stavu v krvi u většiny pacientů užívajících obalené tablety přípravku Rapamune rychle dosáhne 
ustáleného stavu v doporučeném cílovém rozmezí (4–12 ng/ml v plné krvi, stanoveno 
chromatograficky). U 13 pacientů po transplantaci ledviny, užívajících přípravek Rapamune obalené 
tablety v dávce 2 mg denně v kombinaci s mikroemulzí cyklosporinu (podávané 4 hod před 
přípravkem Rapamune) a kortikosteroidy, byly v 1. a 3. měsíci po transplantaci získány následující 
farmakokinetické parametry sirolimu: C

min,ss

7,39 ± 2,18 ng/ml, C

max,ss

15,0 ± 4,9 ng/ml, t

max,ss

3,46 ± 

2,40 hod, AUC

,ss

230 ± 67 ng

hod/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/hod/kg (parametry vypočtené z 

výsledků analýzy měřené pomocí LC-MS/MS). Odpovídající výsledky ze stejné klinické studie 
s perorálním roztokem byly následující: C

min,ss 

5,40 ± 2,50 ng/ml, C

max,ss

14,4 ± 5,3 ng/ml, t

max,ss

2,12 ± 

0,84 hod, AUC

,ss

194 ± 78 ng

hod/ml, CL/F/W 173 ± 50 ml/hod/kg. Minimální koncentrace sirolimu 

v rovnovážném stavu v plné krvi měřená pomocí LC/MS/MS byla v signifikantní korelaci (r

2

= 0,85) s 

AUC

,ss

.

Při monitorování všech pacientů v období léčení současně s cyklosporinem byla u sirolimu zjištěna 
průměrná (10., 90. percentil) minimální koncentrace v rovnovážném stavu (chromatograficky) 8,6 ± 
3,0 ng/ml (5,0–13 ng/ml) při průměrné denní dávce 2,1 ± 0,70 mg (1,5–2,7 mg) (viz bod 4.2).

Udržovací terapie: Od 3. do 12. měsíce, po ukončení podávání cyklosporinu, byla u sirolimu zjištěna 
průměrná (10., 90. percentil) minimální koncentrace v rovnovážném stavu (chromatograficky) 19 ± 

37

4,1 ng/ml (14–24 ng/ml) při průměrné denní dávce 8,2 ± 4,2 mg (3,6–13,6 mg) (viz bod 4.2). Avšak 
dávka sirolimu byla přibližně 4

 vyšší v důsledku absence farmakokinetické interakce s 

cyklosporinem (dvojnásobné zvýšení) a zvýšených požadavků na imunosupresi v důsledku absence 
cyklosporinu (dvojnásobné zvýšení).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat 
při dosažených hladinách podobných klinicky dosaženým hladinám a s možným významem pro 
klinické použití: vakuolizace buněk pankreatických Langerhansových ostrůvků, degenerace 
testikulárních tubulů, gastrointestinální ulcerace, fraktury a svalky na kostech, jaterní hematopoéza a 
plicní fosfolipidóza.

Sirolimus nebyl mutagenní v in vitro bakteriálním testu reverzní mutace, ve zkoušce chromozomální 
aberace ovariálních buněk čínského křečka, v testu mutací na myších lymfomových buňkách nebo v in 
vivo 
mikronukleárním testu na myších.

Zkoušky kancerogenity provedené na myších a potkanech ukázaly zvýšenou incidenci lymfomů (myší 
samci a samice), hepatocelulárního adenomu a karcinomu (samci myší) a granulocytární leukemie 
(myší samice). Je známé, že se po chronickém podávání imunosupresivních látek mohou vyskytnout 
malignity (lymfomy) a byly ve vzácných případech u pacientů hlášeny. U myší došlo ke zvýšení počtu 
chronických vředových kožních lézí. Změny mohou být vztaženy k chronické imunosupresi. 
Testikulární adenomy intersticiálních buněk potkanů pravděpodobně svědčí o druhově závislé 
odpovědi na hladinu luteinizačního hormonu a jsou obvykle považovány za omezeně klinicky 
významné.

Ve studiích reprodukční toxicity byla pozorována snížená fertilita u potkaních samců. Ve 13týdenní 
studii na potkanech bylo hlášeno částečně reverzibilní snížení počtu spermií. Ve studii na potkanech a 
opicích bylo pozorováno snížení testikulární hmotnosti a/nebo histologická poškození (jako tubulární 
atrofie a tubulární obří buňky). U potkanů sirolimus způsoboval embryo/fetotoxicitu, která se 
projevovala mortalitou a sníženou hmotností plodů (spojená s opožděním osifikace kostí). (Viz bod 
4.6).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy 
Makrogol 
Magnesium-stearát 
Mastek

38

Obal tablety:

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
Makrogol 
Glycerol-monooleát 
Šelak 
Síran vápenatý 
Mikrokrystalická celulosa 
Sacharosa 
Oxid titaničitý 
Žlutý oxid železitý (E172) 
Hnědý oxid železitý (E172) 
Poloxamer 188 
Tokoferol alfa 
Povidon 
Karnaubský vosk
Inkoust potisku (šelak, červený oxid železitý, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, 
simetikon)

Rapamune 1 mg, obalené tablety
Makrogol
Glycerol-monooleát
Šelak
Síran vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Sacharosa
Oxid titaničitý
Poloxamer 188
Tokoferol alfa
Povidon
Karnaubský vosk
Inkoust potisku (šelak, červený oxid železitý, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, 
simetikon)

Rapamune 2 mg, obalené tablety
Makrogol
Glycerol-monooleát
Šelak
Síran vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Sacharosa
Oxid titaničitý
Žlutý oxid železitý (E172)
Hnědý oxid železitý (E172)
Poloxamer 188
Tokoferol alfa
Povidon
Karnaubský vosk
Inkoust potisku (šelak, červený oxid železitý, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, 
simetikon)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

39

6.3

Doba použitelnosti

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
2 roky 

Rapamune 1 mg, obalené tablety
3 roky

Rapamune 2 mg, obalené tablety
3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání a pro zacházení s ním

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr z čirého polyvinylchloridu (PVC)/polyethylenu (PE)/polychlorotrifluorethylenu (Aclar)/hliníku 
(Al) po 30 a 100 tabletách. 

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rapamune 0,5 mg, obalené tablety
EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg, obalené tablety
EU/1/01/171/007-8

Rapamune 2 mg, obalené tablety
EU/1/01/171/009-010

40

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. března 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese

http://www.ema.europa.eu

.

41

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA 
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ 
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

42

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Rapamune 1 mg/ml perorální roztok:

Wyeth Pharmaceuticals
New Lane Havant
Hants PO9 2 NG
Velká Británie

Pfizer Service Company bvba
Hoge Wei 10, B-1930 Zaventem
Belgie

Rapamune 0,5 mg obalené tablety, Rapamune 1 mg obalené tablety, Rapamune 2 mg obalené 
tablety:

Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge, Co. Kildare
Irsko

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Německo

Vytištěná příbalová informace léčivého přípravku musí obsahovat název a adresu výrobce 
odpovědného za propuštění dané šarže.

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o 
přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 
směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro 
léčivé přípravky.

43

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP. 

Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

44

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

45

A. OZNAČENÍ NA OBALU

46

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

TEXT PRO 60 ml VNĚJŠÍ OBAL/KARTON (OBSAHUJÍCÍ  STŘÍKAČKY/LAHVIČKU V
KRABIČCE)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg/ml, perorální roztok
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 60 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: ethanol, sojové mastné kyseliny. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok.

1 lahvička
30 dávkovacích injekčních stříkaček
1 adaptér na stříkačky
1 ochranné pouzdro

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

47

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. 
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.
Spotřebujte do 24 hodin po naplnění dávkovací stříkačky.
Přípravek by měl být použit ihned po naředění.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rapamune 1 mg/ml

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

48

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ OBAL/ KRABIČKA: 60 ml LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg/ml, perorální roztok
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jeden ml přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 60 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: ethanol, sojové mastné kyseliny. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok
60ml lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

49

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.

Spotřebujte do 24 hodin po naplnění dávkovací stříkačky.

Přípravek by měl být použit ihned po naředění.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

50

ÚDAJE UVÁDĚNÉ  NA VNITŘNÍM OBALU

TEXT LAHVIČKY: 60 ml LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg/ml, perorální roztok.
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jeden ml přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum 60 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: ethanol, sojové mastné kyseliny. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 ml perorálního roztoku

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

Datum otevření

51

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.

Spotřebujte do 24 hodin po naplnění dávkovací stříkačky.
Přípravek by měl být použit ihned po naředění.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

52

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 

VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA – VELIKOST BALENÍ PO 30 A 100 TABLETÁCH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 0,5 mg obalené tablety
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 0,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 obalených tablet
100 obalených tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímu podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25° C.
Blistr uchovávejte v původní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

53

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/013 30 tablet
EU/1/01/171/014 100 tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rapamune 0,5 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

54

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 0,5 mg tablety 
sirolimusum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

Pfizer Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ

55

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA – VELIKOST BALENÍ PO 30 A 100 TABLETÁCH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg obalené tablety
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 1 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 obalených tablet
100 obalených tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímu podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Blistr uchovávejte v původní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

56

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/007 30 tablet
EU/1/01/171/008 100 tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rapamune 1 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

57

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 1 mg tablety 
sirolimusum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

Pfizer Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

JINÉ

58

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KARTON/KRABIČKA – VELIKOST BALENÍ PO 30 A 100 TABLETÁCH 

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 2 mg obalené tablety
sirolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 2 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 obalených tablet
100 obalených tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímu podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Blistr uchovávejte v původní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

59

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

EU/1/01/171/009 30 tablet
EU/1/01/171/010 100 tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rapamune 2 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

60

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rapamune 2 mg tablety 
sirolimusum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

Pfizer Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

JINÉ

61

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

62

Příbalová informace: informace pro uživatele

Rapamune 1 mg/ml, perorální roztok

sirolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je přípravek Rapamune a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat.

3.

Jak se přípravek Rapamune užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak přípravek Rapamune uchovávat.

6. 

Obsah balení a další informace.

1.

Co je přípravek Rapamune a k čemu se užívá

Přípravek Rapamune obsahuje léčivou látku sirolimus, který patří do skupiny léků 
s imunosupresivním účinkem. Po transplantaci ledviny pomáhá kontrolovat imunitní systém 
(obranyschopnost) organismu. 

Přípravek Rapamune se u dospělých pacientů používá proto, aby se předešlo odmítnutí (rejekci) 
transplantované ledviny. Obvykle se používá v kombinaci s jinými imunosupresivy zvanými 
kortikosteroidy a zpočátku (první 2 až 3 měsíce po transplantaci) s cyklosporinem.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat

Neužívejte přípravek Rapamune:

-

jestliže jste alergický(á) na sirolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6).

-

jestliže jste alergický(á) na burské oříšky nebo sóju.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Rapamune se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem 

-

Jestliže máte jakékoli jaterní problémy nebo jste prodělal(a) nějakou nemoc, která mohla 
poškodit játra. V těchto případech to, prosím, sdělte svému lékaři. Jakákoliv jaterní porucha 
může totiž ovlivnit dávkování přípravku Rapamune, který užíváte, a můžete kvůli ní 
podstupovat dodatečná vyšetření krve.

-

Přípravek Rapamune, stejně jako jiné imunosupresivní léky, může snížit schopnost Vašeho 
organismu vypořádat se s infekcí a může zvýšit riziko vzniku rakoviny lymfatických (mízních) 
tkání a kůže.

-

Jestliže je Váš body mass index (BMI) vyšší než 30 kg/m

2

, může Vám hrozit zvýšené riziko 

abnormálního hojení ran.

63

-

Pokud jste považováni za pacienty s vysokým rizikem k odmítnutí (rejekci), jako např. jestliže 
předchozí transplantát byl odmítnut.

Váš lékař Vám bude provádět testy na sledování hladin přípravku Rapamune v krvi. V průběhu léčení 
přípravkem Rapamune Vám lékař bude sledovat funkci ledvin, hodnotu krevního tuku (cholesterolu
a/nebo triglyceridů), popř. i funkci jater.

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku rakoviny kůže omezte vystavování se slunečnímu a UV záření 
tím, že zakryjete kůži oděvem a budete používat krém s vysokým ochranným faktorem.

Děti a dospívající

Zkušenosti s užíváním přípravku Rapamune u dětí a dospívajících mladších 18 let jsou omezené. 
V této populaci se užívaní přípravku Rapamune nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Rapamune 

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době 
užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Rapamune, a proto může být vyžadována úprava 
dávek přípravku Rapamune. Svého lékaře nebo lékárníka byste měli o tom informovat zejména tehdy, 
když užíváte následující přípravky:

-

jakákoli další imunosupresiva,

-

antibiotika nebo léky proti plísním, které se používají k léčbě infekcí, jako jsou klarithromycin, 
erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol. 
Nedoporučuje se užívání přípravku Rapamune s rifampicinem, ketokonazolem nebo 
vorikonazolem.

-

jakékoli léky na vysoký krevní tlak nebo na srdeční potíže včetně nikardipinu, verapamilu a 
diltiazemu,

-

léky na epilepsii včetně karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu,

-

léky používané k léčení vředů nebo jiných trávicích potíží jako jsou cisaprid, cimetidin, 
metoklopramid,

-

bromokryptin (používaný k léčení Parkinsonovy choroby a různých hormonálních poruch), 
danazol (používaný k léčení gynekologických poruch) nebo inhibitory proteáz (např. používané 
k léčbě HIV a hepatitidy C zahrnující léky, jako jsou ritonavir, indinavir, boceprevir a 
telaprevir),

-

přípravky obsahující rostlinu třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Při užívání přípravku Rapamune by se neměly aplikovat živé očkovací látky. Před očkováním, prosím, 
informujte svého lékaře nebo lékárníka, že užíváte přípravek Rapamune.

Podávání přípravku Rapamune může vést ke zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů (krevních tuků) 
ve Vaší krvi, což si může vyžádat léčení. Léky známé jako „statiny“ a „fibráty“, používané k léčení 
zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů, jsou spojovány se zvýšeným rizikem odbourávání svalstva 
(rhabdomyolýzou). Pokud užíváte léky na snížení hladiny tuků v krvi, informujte, prosím, svého 
lékaře.

Současné užívání přípravku Rapamune s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) (druh 
léku užívaného ke snižování krevního tlaku) může vést k alergickým reakcím. Informujte svého 
lékaře, pokud užíváte jakýkoli z těchto léků.

Přípravek Rapamune s jídlem a pitím

Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď s jídlem nebo bez jídla. Pokud dáváte přednost 
užívání přípravku Rapamune s jídlem, měl(a) byste přípravek Rapamune pokaždé užívat s jídlem. 

64

Pokud dáváte přednost užívání přípravku Rapamune bez jídla, měl(a) byste přípravek Rapamune 
pokaždé užívat bez jídla. Jídlo může ovlivnit množství léku, které se dostane do Vaší krve, a když 
budete užívat svůj lék stejným způsobem, zůstanou hladiny přípravku Rapamune v krvi stabilnější.

Přípravek Rapamune se nesmí užívat s grapefruitovým džusem.

Těhotenství, kojení a fertilita

Přípravek Rapamune by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. 
V průběhu léčby přípravkem Rapamune a dalších 12 týdnů po jejím ukončení musí osoby v plodném 
věku používat některou z účinných antikoncepčních metod. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte 
se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem 
dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda přípravek Rapamune přechází do mateřského mléka. Pacientky užívající přípravek 
Rapamune by měly přestat kojit.

V souvislosti s užíváním přípravku Rapamune došlo ke snížení počtu spermií, stav se obvykle
normalizoval po ukončení léčby. 

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

I když se nepředpokládá, že by léčení přípravkem Rapamune mělo ovlivnit Vaši schopnost řídit 
motorová vozidla, poraďte se v případě pochybností se svým lékařem.

Přípravek Rapamune obsahuje ethanol (alkohol)

Přípravek Rapamune obsahuje až 2,5 obj. % ethanolu (alkohol). Počáteční dávka 6 mg obsahuje až 
150 mg alkoholu, což odpovídá 3 ml piva nebo 1,25 ml vína. Tato dávka alkoholu může být škodlivá
pro nemocné, kteří trpí alkoholismem, stejně tak i pro těhotné nebo kojící ženy, děti a pro vysoce 
rizikové skupiny, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií. Alkohol může ovlivnit nebo 
dokonce zvýšit účinnost dalších léků.

Udržovací dávky 4 mg nebo méně obsahují malé množství ethanolu (100 mg nebo méně) a je 
pravděpodobné, že jsou příliš nízké, aby byly škodlivé. 

3.

Jak se přípravek Rapamune užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist(a), poraďte se se 
svým lékařem nebo lékárníkem.

Váš lékař přesně rozhodne, jakou dávku a jak často musíte přípravek Rapamune užívat. Jeho pokyny 
se přesně řiďte a nikdy sami neměňte dávky. 

Váš lékař Vám podá jako počáteční dávku 6 mg přípravku Rapamune co nejdříve po transplantaci 
ledviny. Pak budete užívat 2 mg přípravku Rapamune každý den, pokud lékař nenařídí jinak. Dávka 
přípravku Rapamune Vám může být upravena podle jeho hladiny v krvi. Proto bude Váš lékař 
provádět krevní testy, aby mohl koncentrace přípravku Rapamune stanovit.

V případě, že užíváte také cyklosporin, musíte oba léky užívat s odstupem přibližně 4 hodin.

Doporučuje se přípravek Rapamune užívat zpočátku v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy. 
Po 3 měsících může Váš lékař vysadit přípravek Rapamune nebo cyklosporin, protože po uplynutí této 
doby se současné užívání těchto léků nedoporučuje.

Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podání (vnitřnímu užití). Informujte svého lékaře, 

65

pokud byste měl(a) problém s užíváním perorálního roztoku. 

Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď s jídlem, nebo bez jídla.

Instrukce k ředění přípravku Rapamune

1.

Bezpečnostní kryt lahvičky odstraňte zmáčknutím pojistek na krytu a jeho otočením. Pak 
zasuňte stříkačkový adaptér až na doraz k vršku lahvičky. Jednou zasunutý adaptér se 
nepokoušejte z lahvičky odstranit.

                                                               

2.

Jednu z dávkovacích stříkaček s plně stlačeným pístem vložte do otvoru adaptéru.

                                                               

3.

Jemným vytáhnutím pístu ze stříkačky natáhněte přesné množství přípravku Rapamune
předepsané Vaším lékařem dokud spodek černé čáry pístu nedosáhne úrovně značky na 
dávkovací stříkačce. Lahvička má zůstat při natahování roztoku ve svislé poloze. Jestliže při 
natahování vznikají ve stříkačce bubliny, vypusťte roztok přípravku Rapamune zpět do lahvičky 
a opakujte natahovací proces.

                                                                   

4.

Byli jste informováni, že přípravek Rapamune máte užívat v určitou denní dobu. Je-li nezbytné, 
abyste si vzali lék s sebou, naplňte dávkovací stříkačku po danou značku a zavřete ji bezpečně 
zátkou – kryt má do místa zapadnout. Pak vložte zazátkovanou dávkovací stříkačku do pouzdra. 
Lék ve stříkačce by měl být uchováván při pokojové teplotě (nepřekračující 25º C) nebo v 
chladničce a měl by být spotřebován do 24 hodin.

                                                                  

66

5.

Obsah dávkovací stříkačky vyprázdněte pouze do skleněné nebo plastové nádoby obsahující 
minimálně 60 ml vody nebo pomerančového džusu. Roztok dobře míchejte jednu minutu a 
ihned ho naráz vypijte. Nádobu znovu naplňte nejméně 120 ml vody nebo pomerančového 
džusu, dobře zamíchejte a ihned vypijte. K ředění nesmí být použita žádná jiná tekutina včetně 
grapefruitového džusu. Dávkovací stříkačka a kryt se používají jen jednou a potom se zlikvidují.

                                                              

Při ochlazení roztoku se v lahvičce může vytvořit slabý zákal. Dojde-li k tomu, jednoduše přeneste 
přípravek Rapamune do pokojové teploty a jemně protřepejte. Přítomnost tohoto zákalu neovlivňuje 
kvalitu přípravku Rapamune.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rapamune, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) větší dávku přípravku Rapamune, než jste měl(a), ihned kontaktujte lékaře nebo 
vyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc. Označenou lahvičku s lékem vezměte vždy s sebou, 
a to i tehdy, je-li prázdná.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Rapamune

Zapomenete-li užít přípravek Rapamune, vezměte si jej ihned, jakmile si na to vzpomenete, ale ne
v průběhu 4 hodin od následující dávky cyklosporinu. V užívání léku potom pokračujte jako obvykle. 
Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Rapamune, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. 
Přípravek Rapamune vždy užívejte s odstupem přibližně 4 hodin po užití cyklosporinu. Jestliže dávku 
přípravku Rapamune úplně vynecháte, měl(a) byste o tom informovat lékaře.

Jestliže přestanete užívat přípravek Rapamune

Nepřestávejte užívat přípravek Rapamune, aniž by Vám to naordinoval Váš lékař, protože tím 
riskujete ztrátu svého transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo 
lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 

Alergické reakce

Měl(a) byste neprodleně vyhledat svého lékaře, pokud zaznamenáte příznaky, jako je otok obličeje, 
jazyka a/nebo hrdla (hltanu) a/nebo obtíže s dýcháním (angioedém) či onemocnění kůže, u kterého se 
může kůže odlupovat (exfoliativní dermatitis). Může se jednat o příznaky závažné alergické reakce.

Poškození ledvin se sníženým počtem krvinek (trombocytopenická purpura/hemolyticko-
uremický syndrom).

Jestliže se přípravek Rapamune užívá současně s léky zvanými inhibitory kalcineurinu (cyklosporin 
nebo takrolimus), může přípravek Rapamune zvýšit riziko poškození ledvin se sníženým počtem 
krevních destiček a červených krvinek s vyrážkou nebo bez ní (trombocytopenická 
purpura/hemolyticko-uremický syndrom). Máte-li příznaky, jako jsou modřiny nebo vyrážka, změny 

67

v moči nebo změny v chování nebo jakékoliv jiné, které jsou závažné, neobvyklé nebo déletrvající, 
kontaktujte svého lékaře.

Infekce

Přípravek Rapamune snižuje obranný mechanismus Vašeho těla a zastaví odvržení orgánu, který Vám 
byl transplantován. Proto nebude Vaše tělo tak dobře bojovat proti infekcím jako obvykle. Pokud tedy 
užíváte přípravek Rapamune, možná dostanete více infekcí než obvykle, např. infekce kůže, úst, 
žaludku a střev, infekce plic a močových cest (viz seznam níže). Pokud máte příznaky, které jsou 
závažné, neobvyklé nebo déletrvající, prosím, kontaktujte svého lékaře.

Četnost nežádoucích účinků 

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10

-

Zadržování tekutiny v okolí ledvin

-

Otok těla včetně rukou a nohou

-

Bolest

-

Horečka 

-

Bolest hlavy 

-

Zvýšený krevní tlak

-

Bolest břicha, průjem, zácpa, nevolnost 

-

Snížený počet červených krvinek, snížený počet krevních destiček 

-

Zvýšená hladina tuků v krvi (cholesterolu a/nebo triglyceridů), zvýšená hladina cukru v krvi, 
snížená hladina draslíku v krvi, snížená hladina fosforu v krvi, zvýšená hladina 
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi 

-

Bolesti kloubů

-

Akné 

-

Infekce močových cest

-

Zápal plic a další bakteriální, virové a mykotické infekce

-

Snížený počet krvinek potírajících infekce (bílé krvinky) v krvi

-

Cukrovka 

-

Abnormální funkční jaterní testy, zvýšená hladina jaterních enzymů AST a/nebo ALT

-

Vyrážka

-

Zvýšené množství bílkoviny v moči

-

Poruchy menstruace (včetně chybějící, málo časté nebo silné menstruace)

-

Pomalé hojení (může zahrnovat oddělení vrstev chirurgického řezu nebo stehu)

-

Zrychlená srdeční frekvence

-

Je přítomna obecná tendence k zadržování tekutin v různých tkáních.

Časté: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

-

Infekce (včetně život ohrožujících infekcí)

-

Sraženiny krve v dolních končetinách

-

Sraženiny krve v plicích

-

Afty

-

Hromadění tekutiny v břiše

-

Poškození ledvin se snížením počtu krevních destiček a červených krvinek s vyrážkou nebo bez 
ní (hemolyticko-uremický syndrom)

-

Nízké hladiny jednoho druhu bílých krvinek, nazývaných neutrofily

-

Poškození kostí 

-

Zánět, který může vést k poškození plic, tekutina v okolí plic

-

Krvácení z nosu

-

Rakovina kůže

-

Infekce ledvin

-

Cysty na vaječníku

68

-

Hromadění tekutin ve vaku okolo srdce (osrdečníku), které v některých případech může snížit 
schopnost srdce pumpovat krev

-

Zánět slinivky břišní

-

Alergické reakce

-

Pásový opar

-

Infekce způsobená cytomegalovirem

Méně časté: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

-

Zhoubné bujení lymfatické tkáně (lymfom/posttransplantační lymfoproliferativní porucha), 
kombinované snížení počtu červených i bílých krvinek a krevních destiček

-

Krvácení z plic

-

Bílkovina v moči, někdy závažná a spojená s nežádoucími účinky, např. otokem

-

Zjizvení ledviny, které může snižovat její funkčnost

-

Nadměrné hromadění tekutiny v tkáních v důsledku nesprávné funkce mízního systému

-

Nízký počet krevních destiček, s vyrážkou nebo bez vyrážky (trombocytopenická purpura)

-

Závažné alergické reakce, které mohou vést k olupování kůže

-

Tuberkulóza

-

Infekce způsobená virem Epstein-Barrové

-

Průjem infekčního původu vyvolaný Clostridium difficile

-

Závažné poškození jater

Vzácné: mohou postihnout až 1 pacienta z 1 000

-

Zabudování bílkovin do plicních sklípků, což může ztížit dýchání

-

Závažné alergické reakce, které mohou postihnout krevní cévy (viz výše odstavec o alergických 
reakcích)

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

-

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), závažný syndrom nervového systému, který 
má následující příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, křeče a ztráta 
zraku. Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení 
nežádoucích účinků uvedeného v

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Rapamune uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2

C – 8 C).

Přípravek Rapamune uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 

Jakmile byla lahvička jednou otevřena, měla by být uchovávána v chladničce a její obsah by měl být 
spotřebován do 30 dnů. Krátkou dobu, ale ne déle než 24 hodin a pouze je-li to nezbytné, můžete 
lahvičky uchovávat při pokojové teplotě do 25 ºC. 

69

Jakmile je dávkovací injekční stříkačka naplněna přípravkem Rapamune perorální roztok, měla by být 
uchovávána při pokojové teplotě do 25 ºC po dobu maximálně 24 hodin.

Jakmile je obsah dávkovací injekční stříkačky zředěn vodou nebo pomerančovým džusem, přípravek 
by měl být ihned vypit.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Rapamune obsahuje

Léčivou látkou je sirolimusum. Jeden mililitr přípravku Rapamune perorální roztok obsahuje 
sirolimusum 1 mg.

Pomocnými látkami jsou: 
Polysorbát 80 (E433) a roztok fosfolipidů 50% (lecithin, propylenglykol, směs mono a 
diacylglycerolů, ethanol, sojové mastné kyseliny a askorbyl-palmitát).

Jak přípravek Rapamune vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Rapamune perorální roztok je světle žlutý až žlutý roztok dodávaný v lahvičkách po 60 ml.

Každé balení obsahuje: jednu lahvičku (ze skla jantarové barvy) obsahující 60 ml roztoku přípravku 
Rapamune, jeden adaptér na stříkačku, 30 dávkovacích injekčních stříkaček (plastové, jantarové 
barvy) a jedno ochranné pouzdro na injekční stříkačky.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

Výrobce:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane Havant
Hants PO9 2 NG
Velká Británie

Pfizer Service Company bvba
Hoge Wei 10, B-1930 Zaventem
Belgie

70

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Teл: +359 2 970 4333

Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Česká republika
Pfizer PFE, spol. s r.o. 
Tel: +420 283 004 111

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500

Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00

España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900

Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: +351 21 423 5500

France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40

România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska 
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za 
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, 
Ljubljana 
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka 
Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

71

Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige 
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) 
T

: +357 22 817690

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

72

Příbalová informace: informace pro uživatele

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

Rapamune 1 mg obalené tablety
Rapamune 2 mg obalené tablety

sirolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci 

1. 

Co je přípravek Rapamune a k čemu se používá.

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat.

3. 

Jak se přípravek Rapamune užívá.

4. 

Možné nežádoucí účinky.

5. 

Jak přípravek Rapamune uchovávat.

6. 

Obsah balení a další informace.

1.

Co je přípravek Rapamune a k čemu se užívá

Přípravek Rapamune obsahuje účinnou látku sirolimus, který patří do skupiny léků zvaných 
imunosupresiva. Po transplantaci ledviny pomáhá kontrolovat imunitní systém (obranyschopnost) 
organismu. 

Přípravek Rapamune se u dospělých pacientů používá proto, aby se předešlo odmítnutí (rejekci) 
transplantované ledviny. Obvykle se používá v kombinaci s imunosupresivy zvanými kortikosteroidy 
a zpočátku (první 2 až 3 měsíce po transplantaci) s cyklosporinem.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat

Neužívejte přípravek Rapamune:
jestliže jste alergický(á) na sirolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Rapamune se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem 

-

Jestliže máte jakékoli jaterní problémy nebo jste prodělal(a) nějakou nemoc, která mohla 
poškodit játra. V těchto případech to, prosím, sdělte svému lékaři. Jakákoliv jaterní porucha 
může totiž ovlivnit dávkování přípravku Rapamune, který užíváte, a můžete kvůli ní 
podstupovat dodatečná vyšetření krve.

-

Přípravek Rapamune, stejně jako jiné imunosupresivní léky, může snížit schopnost Vašeho 
organismu vypořádat se s infekcí a může zvýšit riziko vzniku rakoviny lymfatických (mízních) 
tkání a kůže.

-

Jestliže je Váš body mass index (BMI) vyšší než 30 kg/m

2

, může Vám hrozit zvýšené riziko 

abnormálního hojení ran.

73

-

Pokud jste považováni za pacienty s vysokým rizikem k odmítnutí (rejekci) nebo jestliže 
předchozí transplantát byl odmítnut.

Váš lékař Vám bude provádět testy na sledování hladin přípravku Rapamune v krvi. V průběhu léčení 
přípravkem Rapamune Vám lékař bude sledovat funkci ledvin, hodnotu krevního tuku (cholesterolu 
a/nebo triglyceridů), popř. i funkci jater.

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku rakoviny kůže omezte vystavování se slunečnímu a UV záření 
tím, že budete nosit ochranný oděv a používat krém s vysokým ochranným faktorem.

Děti a dospívající

Zkušenosti s užíváním přípravku Rapamune u dětí a dospívajících mladších 18 let jsou omezené. 
V této populaci se užívaní přípravku Rapamune nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Rapamune 

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. 

Některé léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Rapamune, a proto může být vyžadována úprava 
dávek přípravku Rapamune. Svého lékaře nebo lékárníka byste měli o tom informovat zejména tehdy, 
když užíváte následující přípravky:

-

jakákoli další imunosupresiva 

-

antibiotika nebo léky proti plísním, které se používají k léčbě infekcí, jako jsou klarithromycin, 
erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol. 
Nedoporučuje se užívání přípravku Rapamune s rifampicinem, ketokonazolem nebo 
vorikonazolem.

-

jakékoli léky na vysoký krevní tlak nebo na srdeční potíže, včetně nikardipinu, verapamilu a 
diltiazemu

-

léky na epilepsii včetně karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu

-

léky používané k léčení vředů nebo jiných trávicích potíží jako jsou cisaprid, cimetidin, 
metoklopramid 

-

bromokryptin (používaný k léčení Parkinsonovy choroby a různých hormonálních poruch), 
danazol (používaný k léčení gynekologických poruch), nebo inhibitory proteáz (např. používané 
k léčbě HIV a hepatitidy C zahrnující léky, jako jsou ritonavir, indinavir, boceprevir a 
telaprevir),

-

přípravky obsahující rostlinu zvanou třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Při užívání přípravku Rapamune by se neměly aplikovat živé očkovací látky. Před očkováním, prosím, 
informujte svého lékaře nebo lékárníka, že užíváte přípravek Rapamune.

Podávání přípravku Rapamune může vést ke zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů (krevních tuků) 
v krvi, což si může vyžádat léčení. Léky známé jako „statiny“ a „fibráty“, používané k léčení zvýšené 
hladiny cholesterolu a triglyceridů, jsou spojovány se zvýšeným rizikem odbourávání svalstva 
(rhabdomyolýzou). Pokud užíváte léky na snížení hladiny tuků v krvi, informujte, prosím, svého 
lékaře.

Současné užívání přípravku Rapamune s inhibitory angiotensin konvertujícím enzymem (ACE) (druh 
léku užívaného ke snižování krevního tlaku) může vést k alergickým reakcím. Informujte svého 
lékaře, pokud užíváte jakýkoli z těchto léků.

Přípravek Rapamune s jídlem a pitím

Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď s jídlem nebo bez jídla. Pokud dáváte přednost 
užívání přípravku Rapamune s jídlem, měl(a) byste přípravek Rapamune pokaždé užívat s jídlem. 

74

Pokud dáváte přednost užívání přípravku Rapamune bez jídla, měl(a) byste přípravek Rapamune 
pokaždé užívat bez jídla. Jídlo může ovlivnit množství léku, které se dostane do Vaší krve, a když 
budete užívat svůj lék stejným způsobem, zůstanou hladiny přípravku Rapamune v krvi stabilnější.

Přípravek Rapamune se nesmí užívat s grapefruitovým džusem.

Těhotenství, kojení a fertilita

Přípravek Rapamune by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. V 
průběhu léčby přípravkem Rapamune a dalších 12 týdnů po jejím ukončení musí osoby v plodném 
věku používat některou z účinných antikoncepčních metod. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte 
se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem 
dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda přípravek Rapamune přechází do mateřského mléka. Pacientky užívající přípravek 
Rapamune by měly přestat kojit.

V souvislosti s užíváním přípravku Rapamune došlo ke snížení počtu spermií, stav se obvykle zlepšil 
po ukončení léčby. 

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

I když se nepředpokládá, že by léčení přípravkem Rapamune mělo ovlivnit Vaši schopnost řídit 
motorová vozidla, poraďte se v případě pochybností se svým lékařem.

Přípravek Rapamune obsahuje laktosu a sacharosu

Přípravek Rapamune obsahuje 86,4 mg laktosy a až 215, 8 mg sacharosy. Jestliže Vám lékař řekl, že 
trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte lékaře předtím, než začnete užívat tento lék.

3.

Jak se přípravek Rapamune užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jist(a), poraďte se se 
svým lékařem nebo lékárníkem.

Váš lékař přesně rozhodne, jakou dávku a jak často musíte přípravek Rapamune užívat. Jeho pokyny 
se přesně řiďte a nikdy sami neměňte dávky. 

Váš lékař Vám podá jako počáteční dávku 6 mg přípravku Rapamune co nejdříve po transplantaci 
ledviny. Pak budete užívat 2 mg přípravku Rapamune každý den, pokud lékař nenařídí jinak. Dávka 
přípravku Rapamune Vám bude upravena podle jeho hladiny v krvi. Proto bude Váš lékař provádět 
krevní testy, aby mohl koncentrace přípravku Rapamune stanovit.

V případě, že užíváte také cyklosporin, musíte oba léky užívat s odstupem přibližně 4 hodin.

Doporučuje se přípravek Rapamune užívat zpočátku v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy. 
Po 3 měsících může Váš lékař vysadit přípravek Rapamune nebo cyklosporin, protože po uplynutí této 
doby se současné užívání těchto léků nedoporučuje.

Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podání (vnitřnímu užití). Tablety se nesmí drtit, 
žvýkat ani dělit. Informujte svého lékaře, pokud byste měl(a) problém s užíváním tablet. 

Násobky 0,5 mg tablet by neměly být používány jako náhrada za 1 mg a 2 mg tablety, protože různé 
síly nejsou přímo zaměnitelné.

Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď s jídlem, nebo bez jídla.

75

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rapamune, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) větší dávku přípravku Rapamune, než jste měl(a), ihned kontaktujte lékaře nebo 
vyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc. Označený blistr vezměte vždy s sebou, a to i tehdy, je-li 
prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Rapamune

Zapomenete-li užít přípravek  Rapamune, vezměte si jej ihned, jakmile si na to vzpomenete, ale ne v 
průběhu 4 hodin od následující dávky cyklosporinu. V užívání léku potom pokračujte jako obvykle. 
Nikdy nezdvojnásobujte dávku přípravku Rapamune, abyste nahradil(a) zapomenutou dávku. 
Přípravek Rapamune vždy užívejte s odstupem přibližně 4 hodin po užití cyklosporinu. Jestliže dávku 
přípravku Rapamune úplně vynecháte, měl(a) byste o tom informovat lékaře.

Jestliže přestanete užívat přípravek Rapamune

Nepřestávejte užívat přípravek Rapamune, aniž by Vám to naordinoval Váš lékař, protože tím 
riskujete ztrátu svého transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo 
lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 

Alergické reakce

Měl(a) byste neprodleně vyhledat svého lékaře, pokud zaznamenáte příznaky, jako je otok obličeje, 
jazyka a/nebo hrdla (hltanu) a/nebo obtíže s dýcháním (angioedém) či onemocnění kůže, u kterého se 
může kůže odlupovat (exfoliativní dermatitis). Může se jednat o příznaky závažné alergické reakce.

Poškození ledvin se sníženým počtem krvinek (trombocytopenická purpura/hemolyticko-
uremický syndrom).

Jestliže se přípravek Rapamune užívá současně s léky zvanými inhibitory kalcineurinu (cyklosporin 
nebo takrolimus), může přípravek Rapamune zvýšit riziko poškození ledvin se sníženým počtem 
krevních destiček a červených krvinek s vyrážkou nebo bez ní (trombocytopenická 
purpura/hemolyticko-uremický syndrom). Máte-li příznaky, jako jsou modřiny nebo vyrážka, změny 
v moči nebo změny v chování nebo jakékoliv jiné, které jsou závažné, neobvyklé nebo déle trvající, 
kontaktujte svého lékaře.

Infekce

Přípravek Rapamune snižuje obranný mechanismus Vašeho těla a zastaví odvržení orgánu, který Vám 
byl transplantován. Proto nebude Vaše tělo tak dobře bojovat proti infekcím jako obvykle. Pokud tedy 
užíváte přípravek Rapamune, možná dostanete více infekcí než obvykle, např. infekce kůže, úst, 
žaludku a střev, infekce plic a močových cest (viz seznam níže). Pokud máte příznaky, které jsou 
závažné, neobvyklé nebo déle trvající, prosím, kontaktujte svého lékaře.

76

Četnost nežádoucích účinků 

Velmi časté: mohou postihnout vice než 1 pacienta z 10

-

Zadržování tekutiny v okolí ledvin

-

Otok těla včetně rukou a nohou 

-

Bolest

-

Horečka 

-

Bolest hlavy 

-

Zvýšený krevní tlak 

-

Bolest břicha, průjem, zácpa, nevolnost 

-

Snížený počet červených krvinek, snížený počet krevních destiček 

-

Zvýšená hladina tuků v krvi (cholesterolu a/nebo triglyceridů), zvýšená hladina cukru v krvi, 
snížená hladina draslíku v krvi, snížená hladina fosforu v krvi, zvýšená hladina 
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi 

-

Bolesti kloubů 

-

Akné 

-

Infekce močových cest

-

Zápal plic a další bakteriální, virové a mykotické infekce

-

Snížený počet krvinek potírajících infekce (bílé krvinky) v krvi

-

Cukrovka 

-

Abnormální funkční jaterní testy; zvýšená hladina jaterních enzymů AST a/nebo ALT

-

Vyrážka

-

Zvýšené množství bílkoviny v moči

-

Poruchy menstruace (včetně chybějící, málo časté nebo silné menstruace)

-

Pomalé hojení (toto může zahrnovat oddělení vrstev chirurgického řezu nebo stehu)

-

Zrychlená srdeční frekvence

-

Je přítomna obecná tendence k zadržování tekutin v různých tkáních.

Časté: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

-

Infekce (včetně život ohrožujících infekcí)

-

Sraženiny krve v dolních končetinách

-

Sraženiny krve v plicích

-

Afty

-

Hromadění tekutiny v břiše

-

Poškození ledvin se snížením počtu krevních destiček a červených krvinek s vyrážkou nebo bez 
ní (hemolyticko-uremický syndrom)

-

Nízké hladiny jednoho druhu bílých krvinek, nazývaných neutrofily

-

Poškození kostí 

-

Zánět, který může vést k poškození plic, tekutina v okolí plic

-

Krvácení z nosu

-

Rakovina kůže

-

Infekce ledvin

-

Cysty na vaječníku

-

Hromadění tekutin ve vaku okolo srdce (osrdečníku), které v některých případech může snížit 
schopnost srdce pumpovat krev

-

Zánět slinivky břišní

-

Alergické reakce

-

Pásový opar

-

Infekce způsobená cytomegalovirem

Méně časté: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

-

Zhoubné bujení lymfatické tkáně (lymfom/posttransplantační lymfoproliferativní porucha), 
kombinované snížení počtu červených i bílých krvinek a krevních destiček

-

Krvácení z plic

77

-

Bílkovina v moči, někdy závažná a spojená s nežádoucími účinky, např. otokem

-

Zjizvení ledviny, které může snižovat její funkčnost

-

Nadměrné hromadění tekutiny v tkáních v důsledku nesprávné funkce mízního systému

-

Nízký počet krevních destiček, s vyrážkou nebo bez vyrážky (trombocytopenická purpura)

-

Závažné alergické reakce, které mohou vést k olupování kůže

-

Tuberkulóza

-

Infekce způsobená virem Epstein-Barrové

-

Průjem infekčního původu vyvolaný Clostridium difficile

-

Závažné poškození jater

Vzácné: mohou postihnout až 1 pacienta z 1 000

-

Zabudování bílkovin do plicních sklípků, což může ztížit dýchání

-

Závažné alergické reakce, které mohou postihnout krevní cévy (viz výše odstavec o alergických 
reakcích)

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

-

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), závažný syndrom nervového systému, který 
má následující příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, křeče a ztráta 
zraku. Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení 
nežádoucích účinků uvedeného v

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Rapamune uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „EXP“. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Rapamune obsahuje

Léčivou látkou je sirolimusum. 
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 0,5 mg obsahuje 0,5 mg sirolimusum.
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 1 mg obsahuje 1 mg sirolimusum.
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 2 mg obsahuje 2 mg sirolimusum.

78

Pomocnými látkami jsou: 

Jádro tabletymonohydrát laktosy, makrogol, magnesium-stearát, mastek.

Obal tablety: makrogol, glycerol-monooleát, šelak, síran vápenatý, mikrokrystalická celulosa, 
sacharosa, oxid titaničitý, poloxamer 188, tokoferol alfa, povidon, karnaubský vosk, inkoust potisku 
(šelak, červený oxid železitý, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, simetikon). Tablety 
0,5 mg a 2 mg obsahují rovněž žlutý oxid železitý (E172) a hnědý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Rapamune vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Rapamune 0,5 mg se dodává ve formě žlutohnědých obalených tablet trojúhelníkového 
tvaru označených na jedné straně „RAPAMUNE 0,5 mg“.

Přípravek Rapamune 1 mg se dodává ve formě bílých obalených tablet trojúhelníkového tvaru 
označených na jedné straně „RAPAMUNE 1 mg“.

Přípravek Rapamune 2 mg se dodává ve formě žlutých až béžových obalených tablet trojúhelníkového 
tvaru označených na jedné straně „RAPAMUNE 2 mg“.

Tablety jsou baleny v blistrech a dodávány v balení po 30 a 100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny 
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Velká Británie

Výrobce:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irsko

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Teл: +359 2 970 4333

Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Česká republika
Pfizer PFE, spol. s r.o. 
Tel: +420 283 004 111

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

79

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500

Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00

España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900

Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: +351 21 423 5500

France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40

România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska 
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za 
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, 
Ljubljana 
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka 
Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige 
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) 
T

: +357 22 817690

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese

http://www.ema.europa.eu

.

Recenze

Recenze produktu RAPAMUNE 2 MG 30X2MG Obalené tablety

Diskuze

Diskuze k produktu RAPAMUNE 2 MG 30X2MG Obalené tablety

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám