PERGOVERIS 150 IU/75 IU 3+3X1ML Prášek pro inj. roztok - příbalový leták

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Page 1 of 113

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pergoveris 150 IU/75 IU, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje follitropinum alfa 150 IU (r-hFSH) (odpovídá 11 mikrogramům) a lutropinum alfa 75 IU (r-hLH) (odpovídá 3 mikrogramům). Rekonstituovaný roztok obsahuje 150 IU r-hFSH a 75 IU r-hLH v 1 mililitru.

• vyrobeno z geneticky upravených buněk ovarií čínského křečíka. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: bílé až téměř bílé lyofilizované pelety. Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pergoveris je indikován ke stimulaci vývoje folikulů u dospělých žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pergoveris by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou problémů fertility. Dávkování U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonadotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem Pergoveris vznik jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého bude po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. Pergoveris by měl být podáván každý den v injekci. Jelikož tyto pacientky trpí amenoreou a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky na základě měření velikosti folikulu ultrazvukem a estrogenní odpovědi. Doporučená léčba se zahajuje podáním 1 injekční lahvičky přípravku Pergoveris denně. Pokud se podává méně než jedna injekční lahvička denně, folikulární odpověď může být nedostatečná, jelikož množství lutropinu alfa může být nedostatečné (viz bod 5.1). Pokud se zdá, že by bylo třeba zvýšit dávku FSH, úprava by měla být provedena v intervalu 7-14 dní nejlépe o 37,5 IU - 75 IU za použití některého registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. Je možno prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5,000 až 10,000 IU hCG 24-48 hodin po poslední injekci přípravku Pergoveris. Pacientka by pak měla Page 2 of 113

mít pohlavní styk v den podání hCG a následující den. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění. Lze uvažovat i o podpoře luteální fáze, jelikož nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) po ovulaci může vést k předčasnému zániku žlutého tělíska. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba ukončena a hCG vynechán. Léčba by měla být znovu zahájena v následujícím cyklu s nižšími dávkami FSH než v cyklu předchozím. Zvláštní populace

Starší lidé

U starší populace není náležitá indikace pro použití přípravku Pergoveris. Bezpečnost ani účinnost tohoto léčivého přípravku u starší populace nebyla stanovena. Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika tohoto léčivého přípravku u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Pediatrická populace

Použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Pergoveris je určen k subkutánnímu podání. První injekce by měla být podána pod přímým lékařským dohledem. Prášek rozpusťte bezprostředně před použitím pomocí přiloženého rozpouštědla. Podávání samotnou pacientkou by mělo být prováděno pouze u pacientek, které jsou dobře motivovány, adekvátně proškoleny a mají přístup k radě odborníka. Další návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace

Pergoveris je kontraindikován u pacientek s/se:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy;
• zvětšením vaječníků nebo ovariálními cystami neznámého původu nesouvisejícími s polycystickým ovariálním onemocněním;
• gynekologickým krvácením neznámého původu;
• rakovinou vaječníků, dělohy nebo prsu. Pergoveris nesmí být používán u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
• primární selhání vaječníků;
• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím;
• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pergoveris obsahuje vysoce účinné gonadotropní látky, které mohou vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky, a které by měly být používány pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití přípravku Pergoveris monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH/LH Page 3 of 113

se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH/LH slabá. U žen by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacientky s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měly být během léčby přípravkem Pergoveris pečlivě sledovány. U těchto pacientek může přípravek Pergoveris zvyšovat riziko akutní ataky. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin a hyperprolaktinémii a tyto stavy musí být adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace z důvodu možné nadměrné estrogenní odpovědi a rozvoje vícečetných folikulů. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost a tromboembolické příhody. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle se zvyšující absolutní hladina estradiolu v séru (> 900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci), dřívější výskyty OHSS a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci). Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Pergoveris a FSH a režimu podávání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu. Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky OHSS, jako je sérová hladina estradiolu

5 500 pg/ml nebo > 20 200 pmol/l a/nebo celkový počet folikulů ≥ 40, nebyl podán hCG, a zároveň pacientku vyzvat, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní. OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav. Nejčastěji dochází k OHSS poté, co byla hormonální léčba Page 4 of 113

ukončena, s maximem výskytu sedm až deset dní po léčbě. Obvykle se OHSS upraví sám s nástupem menstruace. Proto by měly být pacientky po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů, Pokud se vyskytne vážný OHSS, léčba gonadotropinem by měla být ukončena, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena specifická léčba OHSS. Výskyt tohoto syndromu je vyšší u pacientek s polycystickým ovariálním onemocněním. Předpokládá-li se riziko OHSS, je nutno vzít v úvahu možnost ukončení léčby. Přetočení vaječníků Přetočení vaječníků bylo zaznamenáno po léčbě jinými gonadotropiny. Může souviset s jinými rizikovými faktory, jako je OHSS, těhotenství, předchozí chirurgický zákrok v oblasti břišní, předchozí případ přetočení vaječníků, předchozí nebo aktuální ovariální cysty a polycystický ovariální syndrom. Poškození vaječníků v důsledku sníženého přísunu krve lze omezit včasnou diagnózou a okamžitým přetočením do správné polohy. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství a porodů zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného těhotenství. Pokud se předpokládá riziko vícečetného těhotenství, mělo by být zváženo ukončení léčby. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace je riziko potratu zvýšeno ve srovnání s normální populací. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství po technologiích asistované reprodukce (ART) je ve srovnání s normální populaci vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily opakovanou léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen, či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolické příhody U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním, a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, trombofilie nebo těžká obezita (body mass index > 30 kg/m2), může léčba gonadotropiny ještě zvyšovat riziko. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také představuje riziko tromboembolických příhod. Page 5 of 113

Sodík Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pergoveris by neměl být podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky, ve stejné injekci, s výjimkou follitropinu alfa, u kterého studie ukázaly, že současné podání nemění významně účinnost, stabilitu, farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti účinných látek. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku Pergoveris během těhotenství. Údaje u omezeného počtu těhotenství, během kterých byl lék užíván po řízené ovariální stimulaci, ukazují, že follitropin alfa a lutropin alfa nemají nežádoucí účinky na těhotenství, vývoj embryí nebo plodů, porod nebo postnatální vývoj. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky těchto gonadotropinů. Nejsou k dispozici dostatečná klinická data, která by vylučovala teratogenní účinky přípravku Pergoveris v případě jeho užívání během těhotenství. Kojení Podávání přípravku Pergoveris není během kojení indikováno. Fertilita Pergoveris je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pergoveris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Níže je uveden seznam nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti. Kategorie četnosti jsou: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Page 6 of 113

Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy

Velmi vzácné: Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSSRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjemPoruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Bolest prsů, bolesti v pánvi, mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Mírné až závažné reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, hematom, pohmoždění, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Účinky předávkování přípravkem Pergoveris nejsou známy. Nicméně existuje možnost vzniku OHSS, která je detailněji popsána v bodě 4.4. Léčba Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny. ATC kód: G03GA30. Pergoveris je přípravek obsahující rekombinantní humánní folikulostimulační hormon (follitropin alfa, r-hFSH) a rekombinantní humánní luteinizační hormon (lutropin alfa, r-hLH); oba hormony byly získány z buněk čínského křečka technologií rekombinantní DNA.. Mechanismus účinku V klinických studiích byla prokázána účinnost kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa u žen s hypogonadotropním hypogonadismem. Page 7 of 113

Při stimulaci vývoje folikulu u žen s anovulací s nedostatečností LH a FSH je primárním účinkem po podání lutropinu alfa zvýšení sekrece estradiolu folikuly, jejichž růst je stimulován FSH. Farmakodynamické účinky V klinických studiích byly pacientky se závažnou nedostatečností FSH a LH definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V těchto studiích bylo procento ovulací v jednom cyklu 70-75 %. Klinická účinnost V jedné klinické studii u žen s hypogonadotropním hypogonadismem a endogenní hladinou LH v séru pod 1,2 IU/l byla testována vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) vyvolala adekvátní růst folikulů a produkci estrogenu. Dávka 25 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) nevyvolala dostatečný růst folikulů. Proto podání méně než jedné injekční lahvičky přípravku Pergoveris může poskytnout příliš nízké množství aktivity LH na zajištění adekvátního růstu folikulů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa vykazuje stejný farmakokinetický profil jako samostatný follitropin alfa a lutropin alfa. Follitropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně 2 hodiny a eliminuje se z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 10 l Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 70%. Po opakovaném podání dochází k trojnásobné kumulaci follitropinu alfa a rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinů se ukázalo, že follitropin alfa efektivně stimuluje růst folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. Eliminace

Celková clearance je 0,6 l/h a jedna osmina dávky follitropinu alfa se vyloučí močí. Lutropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně jedna hodina a eliminuje se z těla s terminálním poločasem kolem 10-12 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je asi 10-14 l. Lutropin alfa má lineární farmakokinetiku dle AUC, která je přímo úměrná podané dávce. Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 60 %; terminální poločas je mírně prodloužen. Farmakokinetika lutropinu alfa po jednorázovém a opakovaném podání lutotropinu alfa je srovnatelná a procento kumulace lutropinu alfa je minimální. Průměrná doba, po kterou přípravek zůstává v organismu, je přibližně 5 hodin. Eliminace

Celková clearance je asi 2 l/hod a méně než 5 % dávky se vyloučí močí. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Při současném podání nedochází k farmakokinetické interakci s follitropinem alfa. Page 8 of 113

Klinické studie s přípravkem Pergoveris byly provedeny s lyofilizovanou lékovou formou. Komparativní klinická studie provedená s lyofilizovanou a tekutou lékovou formou prokázala bioekvivalenci mezi oběma lékovými formami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Polysorbát 20 Methionin Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) Rozpouštědlo Voda na injekci. 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 3 roky. Naředěný roztok Pergoveris je určen k okamžitému a jednorázovému použití po prvním otevření a rozpuštění. Proto se přípravek nesmí uchovávat poté, co byl otevřen a naředěn. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek: 3 ml injekční lahvičky z neutrálního bezbarvého skla (typ I) a (brombutylová) zátka a Al pertle s odtrhávacím víčkem. 1 injekční lahvička obsahuje 11 mikrogramů r-hFSH a 3 mikrogramy r-hLH. Rozpouštědlo: 3 ml injekční lahvičky z neutrálního bezbarvého skla (typ I) s teflonem potaženou pryžovou zátkou a Al pertle s odtrhávacím víčkem. Page 9 of 113

1 injekční lahvička obsahuje 1 ml vody na injekci Balení obsahuje 1, 3 nebo 10 injekčních lahviček s odpovídajícím počtem injekčních lahviček rozpouštědla (1, 3 nebo 10 injekčních lahviček). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

K okamžitému a jednorázovému použití po prvním otevření a rozpuštění. Naředění Hodnota pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. Pergoveris je nutno před použitím naředit přiloženým rozpouštědlem jemným krouživým pohybem. Naředěný roztok se nesmí podat, pokud obsahuje částice nebo není-li čirý. Pergoveris může být směšován s follitropinem alfa a spolu s ním podáván v jedné injekci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/396/001 EU/1/07/396/002 EU/1/07/396/003 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. června 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 8. května 2017. 10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM.RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 10 of 113

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 300 IU (což odpovídá 22 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 150 IU (což odpovídá 6 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 0,48 ml roztoku. *rekombinantní humánní follitropin alfa a rekombinantní humánní lutropin alfa jsou vyráběny v buňkách čínského křečka technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. pH roztoku je 6,5-7,5, jeho osmolalita je 250-400 mOsm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pergoveris je indikován ke stimulaci vývoje folikulů u dospělých žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pergoveris by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou problémů fertility. Dávkování U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonadotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem Pergoveris vznik jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého bude po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. Pergoveris by měl být podáván každý den v injekci. Jelikož tyto pacientky trpí amenoreou a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky na základě měření velikosti folikulu ultrazvukem a estrogenní odpovědi. Léčebný režim se zahajuje doporučenou dávkou přípravku Pergoveris obsahující 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denně. Pokud se použije nižší než doporučená dávka přípravku Pergoveris denně, folikulární odpověď nemusí být uspokojivá, protože množství lutropinu alfa nemusí být dostatečné (viz bod 5.1). Pokud se zdá, že by bylo třeba zvýšit dávku FSH, úprava by měla být provedena v intervalu 7-14 dní nejlépe o 37,5 IU - 75 IU za použití některého registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. Je možno prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5,000 až 10,000 IU hCG 24-48 hodin po poslední injekci přípravku Pergoveris. Pacientka by pak měla Page 11 of 113

mít pohlavní styk v den podání hCG a následující den. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění. Lze uvažovat i o podpoře luteální fáze, jelikož nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) po ovulaci může vést k předčasnému zániku žlutého tělíska. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba ukončena a hCG vynechán. Léčba by měla být znovu zahájena v následujícím cyklu s nižšími dávkami FSH než v cyklu předchozím. Zvláštní populace

Starší lidé

U starší populace není náležitá indikace pro použití přípravku Pergoveris. Bezpečnost ani účinnost tohoto léčivého přípravku u starší populace nebyla stanovena. Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika tohoto léčivého přípravku u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Pediatrická populace

Použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Pergoveris je určen k subkutánnímu podání. První injekce by měla být podána pod přímým lékařským dohledem. Podávání samotnou pacientkou by mělo být prováděno pouze u pacientek, které jsou dobře motivovány, adekvátně proškoleny a mají přístup k radě odborníka. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace

Pergoveris je kontraindikován u pacientek s/se:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy;
• zvětšením vaječníků nebo ovariálními cystami neznámého původu nesouvisejícími s polycystickým ovariálním onemocněním;
• gynekologickým krvácením neznámého původu;
• rakovinou vaječníků, dělohy nebo prsu. Pergoveris nesmí být používán u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
• primární selhání vaječníků;
• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím;
• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pergoveris obsahuje vysoce účinné gonadotropní látky, které mohou vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a které by měly být používány pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití přípravku Pergoveris monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH/LH Page 12 of 113

se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH/LH slabá. U žen by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacientky s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měly být během léčby přípravkem Pergoveris pečlivě sledovány. U těchto pacientek může přípravek Pergoveris zvyšovat riziko akutní ataky. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin a hyperprolaktinémii a tyto stavy musí být adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace z důvodu možné nadměrné estrogenní odpovědi a rozvoje vícečetných folikulů. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost a tromboembolické příhody. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle se zvyšující absolutní hladina estradiolu v séru (> 900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci), dřívější výskyty OHSS a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci). Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Pergoveris a FSH a režimu podávání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu. Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky OHSS, jako je sérová hladina estradiolu

5 500 pg/ml nebo > 20 200 pmol/l a/nebo celkový počet folikulů ≥ 40, nebyl podán hCG, a zároveň pacientku vyzvat, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní. OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav. Nejčastěji dochází k OHSS poté, co byla hormonální léčba Page 13 of 113

ukončena, s maximem výskytu sedm až deset dní po léčbě. Obvykle se OHSS upraví sám s nástupem menstruace. Proto by měly být pacientky po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů, Pokud se vyskytne vážný OHSS, léčba gonadotropinem by měla být ukončena, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena specifická léčba OHSS. Výskyt tohoto syndromu je vyšší u pacientek s polycystickým ovariálním onemocněním. Předpokládá-li se riziko OHSS, je nutno vzít v úvahu možnost ukončení léčby. Přetočení vaječníků Přetočení vaječníků bylo zaznamenáno po léčbě jinými gonadotropiny. Může souviset s jinými rizikovými faktory, jako je OHSS, těhotenství, předchozí chirurgický zákrok v oblasti břišní, předchozí případ přetočení vaječníků, předchozí nebo aktuální ovariální cysty a polycystický ovariální syndrom. Poškození vaječníků v důsledku sníženého přísunu krve lze omezit včasnou diagnózou a okamžitým přetočením do správné polohy. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství a porodů zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného těhotenství. Pokud se předpokládá riziko vícečetného těhotenství, mělo by být zváženo ukončení léčby. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace je riziko potratu zvýšeno ve srovnání s normální populací. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství po technologiích asistované reprodukce (ART) je ve srovnání s normální populaci vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily opakovanou léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen, či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolické příhody U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním, a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, trombofilie nebo těžká obezita (body mass index > 30 kg/m2), může léčba gonadotropiny ještě zvyšovat riziko. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také představuje riziko tromboembolických příhod. Page 14 of 113

Sodík Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pergoveris injekční roztok v předplněném peru nesmí být podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky v téže injekci. Pergoveris injekční roztok v předplněném peru může být podáván souběžně s registrovaným přípravkem obsahujícím follitropin alfa v samostatných injekcích. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku Pergoveris během těhotenství. Údaje u omezeného počtu těhotenství, během kterých byl lék užíván po řízené ovariální stimulaci, ukazují, že follitropin alfa a lutropin alfa nemají nežádoucí účinky na těhotenství, vývoj embryí nebo plodů, porod nebo postnatální vývoj. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky těchto gonadotropinů. Nejsou k dispozici dostatečná klinická data, která by vylučovala teratogenní účinky přípravku Pergoveris v případě jeho užívání během těhotenství. Kojení Podávání přípravku Pergoveris není během kojení indikováno. Fertilita Pergoveris je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pergoveris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Níže je uveden seznam nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti. Kategorie četnosti jsou: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Page 15 of 113

Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy

Velmi vzácné: Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSSRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjemPoruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Bolest prsů, bolesti v pánvi, mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Mírné až závažné reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, hematom, pohmoždění, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Účinky předávkování přípravkem Pergoveris nejsou známy. Nicméně existuje možnost vzniku OHSS, která je detailněji popsána v bodě 4.4. Léčba Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny. ATC kód: G03GA30. Pergoveris je přípravek obsahující rekombinantní humánní folikulostimulační hormon (follitropin alfa, r-hFSH) a rekombinantní humánní luteinizační hormon (lutropin alfa, r-hLH); oba hormony byly získány z buněk čínského křečka technologií rekombinantní DNA.. Mechanismus účinku V klinických studiích byla prokázána účinnost kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa u žen s hypogonadotropním hypogonadismem. Page 16 of 113

Při stimulaci vývoje folikulu u žen s anovulací s nedostatečností LH a FSH je primárním účinkem po podání lutropinu alfa zvýšení sekrece estradiolu folikuly, jejichž růst je stimulován FSH. Farmakodynamické účinky V klinických studiích byly pacientky se závažnou nedostatečností FSH a LH definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V těchto studiích bylo procento ovulací v jednom cyklu 70-75 %. Klinická účinnost V jedné klinické studii u žen s hypogonadotropním hypogonadismem a endogenní hladinou LH v séru pod 1,2 IU/l byla testována vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) vyvolala adekvátní růst folikulů a produkci estrogenu. Dávka 25 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) nevyvolala dostatečný růst folikulů. Proto podání přípravku Pergoveris obsahujícího méně než 75 IU r-hLH denně může poskytnout příliš nízké množství aktivity LH na zajištění adekvátního růstu folikulů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa vykazuje stejný farmakokinetický profil jako samostatný follitropin alfa a lutropin alfa. Follitropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně 2 hodiny a eliminuje se z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 10 l Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 70%. Po opakovaném podání dochází k trojnásobné kumulaci follitropinu alfa a rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinů se ukázalo, že follitropin alfa efektivně stimuluje růst folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. Eliminace

Celková clearance je 0,6 l/h a jedna osmina dávky follitropinu alfa se vyloučí močí. Lutropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně jedna hodina a eliminuje se z těla s terminálním poločasem kolem 10-12 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je asi 10-14 l. Lutropin alfa má lineární farmakokinetiku dle AUC, která je přímo úměrná podané dávce. Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 60 %; terminální poločas je mírně prodloužen. Farmakokinetika lutropinu alfa po jednorázovém a opakovaném podání lutotropinu alfa je srovnatelná a procento kumulace lutropinu alfa je minimální. Průměrná doba, po kterou přípravek zůstává v organismu, je přibližně 5 hodin. Eliminace

Celková clearance je asi 2 l/hod a méně než 5 % dávky se vyloučí močí. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Při současném podání nedochází k farmakokinetické interakci s follitropinem alfa. Page 17 of 113

Klinické studie s přípravkem Pergoveris byly provedeny s lyofilizovanou lékovou formou. Komparativní klinická studie provedená s lyofilizovanou a tekutou lékovou formou prokázala bioekvivalenci mezi oběma lékovými formami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Arginin-hydrochlorid Poloxamer 188 Methionin Fenol Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána v období 28 dnů při teplotě 25 °C. Po otevření může být přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Doba a podmínky uchovávání po otevření odlišné od uvedených jsou zodpovědností uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky použití po otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka 3 ml z bezbarvého skla (typu I z borokřemičitanového skla s šedou plunžrovou zátkou z brombutylové pryže a zapertlovaným víčkem tvořeným šedou pryžovou zátkou ve formě septa a hliníkovým kroužkem) vložená do předplněného pera. Jedno předplněné pero s přípravkem Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml obsahuje 0,48 ml injekčního roztoku a může zajistit podání dvou dávek přípravku 150 IU/75 IU. Balení 1 předplněného pera s přípravkem Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml a 5 injekčních jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Page 18 of 113

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Používat se má pouze čirý roztok bez částic. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v příbalové informaci v části „Návod k použití“. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/396/004 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. června 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 8. května 2017. 10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM.RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 19 of 113

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 450 IU (což odpovídá 33 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 225 IU (což odpovídá 9 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 0,72 ml roztoku. *rekombinantní humánní follitropin alfa a rekombinantní humánní lutropin alfa jsou vyráběny v buňkách čínského křečka technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. pH roztoku je 6,5-7,5, jeho osmolalita je 250-400 mOsm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pergoveris je indikován ke stimulaci vývoje folikulů u dospělých žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pergoveris by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou problémů fertility. Dávkování U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonadotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem Pergoveris vznik jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého bude po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. Pergoveris by měl být podáván každý den v injekci. Jelikož tyto pacientky trpí amenoreou a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky na základě měření velikosti folikulu ultrazvukem a estrogenní odpovědi. Léčebný režim se zahajuje doporučenou dávkou přípravku Pergoveris obsahující 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denně. Pokud se použije nižší než doporučená dávka přípravku Pergoveris denně, folikulární odpověď nemusí být uspokojivá, protože množství lutropinu alfa nemusí být dostatečné (viz bod 5.1). Pokud se zdá, že by bylo třeba zvýšit dávku FSH, úprava by měla být provedena v intervalu 7-14 dní nejlépe o 37,5 IU - 75 IU za použití některého registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. Je možno prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5,000 až 10,000 IU hCG 24-48 hodin po poslední injekci přípravku Pergoveris. Pacientka by pak měla Page 20 of 113

mít pohlavní styk v den podání hCG a následující den. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění. Lze uvažovat i o podpoře luteální fáze, jelikož nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) po ovulaci může vést k předčasnému zániku žlutého tělíska. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba ukončena a hCG vynechán. Léčba by měla být znovu zahájena v následujícím cyklu s nižšími dávkami FSH než v cyklu předchozím. Zvláštní populace

Starší lidé

U starší populace není náležitá indikace pro použití přípravku Pergoveris. Bezpečnost ani účinnost tohoto léčivého přípravku u starší populace nebyla stanovena. Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika tohoto léčivého přípravku u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Pediatrická populace

Použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Pergoveris je určen k subkutánnímu podání. První injekce by měla být podána pod přímým lékařským dohledem. Podávání samotnou pacientkou by mělo být prováděno pouze u pacientek, které jsou dobře motivovány, adekvátně proškoleny a mají přístup k radě odborníka. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace

Pergoveris je kontraindikován u pacientek s/se:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy;
• zvětšením vaječníků nebo ovariálními cystami neznámého původu nesouvisejícími s polycystickým ovariálním onemocněním;
• gynekologickým krvácením neznámého původu;
• rakovinou vaječníků, dělohy nebo prsu. Pergoveris nesmí být používán u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
• primární selhání vaječníků;
• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím;
• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pergoveris obsahuje vysoce účinné gonadotropní látky, které mohou vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a které by měly být používány pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití přípravku Pergoveris monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH/LH Page 21 of 113

se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH/LH slabá. U žen by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacientky s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měly být během léčby přípravkem Pergoveris pečlivě sledovány. U těchto pacientek může přípravek Pergoveris zvyšovat riziko akutní ataky. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin a hyperprolaktinémii a tyto stavy musí být adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace z důvodu možné nadměrné estrogenní odpovědi a rozvoje vícečetných folikulů. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost a tromboembolické příhody. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle se zvyšující absolutní hladina estradiolu v séru (> 900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci), dřívější výskyty OHSS a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci). Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Pergoveris a FSH a režimu podávání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu. Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky OHSS, jako je sérová hladina estradiolu

5 500 pg/ml nebo > 20 200 pmol/l a/nebo celkový počet folikulů ≥ 40, nebyl podán hCG, a zároveň pacientku vyzvat, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní. OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav. Nejčastěji dochází k OHSS poté, co byla hormonální léčba Page 22 of 113

ukončena, s maximem výskytu sedm až deset dní po léčbě. Obvykle se OHSS upraví sám s nástupem menstruace. Proto by měly být pacientky po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů, Pokud se vyskytne vážný OHSS, léčba gonadotropinem by měla být ukončena, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena specifická léčba OHSS. Výskyt tohoto syndromu je vyšší u pacientek s polycystickým ovariálním onemocněním. Předpokládá-li se riziko OHSS, je nutno vzít v úvahu možnost ukončení léčby. Přetočení vaječníků Přetočení vaječníků bylo zaznamenáno po léčbě jinými gonadotropiny. Může souviset s jinými rizikovými faktory, jako je OHSS, těhotenství, předchozí chirurgický zákrok v oblasti břišní, předchozí případ přetočení vaječníků, předchozí nebo aktuální ovariální cysty a polycystický ovariální syndrom. Poškození vaječníků v důsledku sníženého přísunu krve lze omezit včasnou diagnózou a okamžitým přetočením do správné polohy. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství a porodů zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného těhotenství. Pokud se předpokládá riziko vícečetného těhotenství, mělo by být zváženo ukončení léčby. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace je riziko potratu zvýšeno ve srovnání s normální populací. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství po technologiích asistované reprodukce (ART) je ve srovnání s normální populaci vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily opakovanou léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen, či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolické příhody U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním, a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, trombofilie nebo těžká obezita (body mass index > 30 kg/m2), může léčba gonadotropiny ještě zvyšovat riziko. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také představuje riziko tromboembolických příhod. Page 23 of 113

Sodík Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pergoveris injekční roztok v předplněném peru nesmí být podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky v téže injekci. Pergoveris injekční roztok v předplněném peru může být podáván souběžně s registrovaným přípravkem obsahujícím follitropin alfa v samostatných injekcích. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku Pergoveris během těhotenství. Údaje u omezeného počtu těhotenství, během kterých byl lék užíván po řízené ovariální stimulaci, ukazují, že follitropin alfa a lutropin alfa nemají nežádoucí účinky na těhotenství, vývoj embryí nebo plodů, porod nebo postnatální vývoj. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky těchto gonadotropinů. Nejsou k dispozici dostatečná klinická data, která by vylučovala teratogenní účinky přípravku Pergoveris v případě jeho užívání během těhotenství. Kojení Podávání přípravku Pergoveris není během kojení indikováno. Fertilita Pergoveris je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pergoveris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Níže je uveden seznam nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti. Kategorie četnosti jsou: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Page 24 of 113

Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy

Velmi vzácné: Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSSRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjemPoruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Bolest prsů, bolesti v pánvi, mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Mírné až závažné reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, hematom, pohmoždění, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Účinky předávkování přípravkem Pergoveris nejsou známy. Nicméně existuje možnost vzniku OHSS, která je detailněji popsána v bodě 4.4. Léčba Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny. ATC kód: G03GA30. Pergoveris je přípravek obsahující rekombinantní humánní folikulostimulační hormon (follitropin alfa, r-hFSH) a rekombinantní humánní luteinizační hormon (lutropin alfa, r-hLH); oba hormony byly získány z buněk čínského křečka technologií rekombinantní DNA.. Mechanismus účinku V klinických studiích byla prokázána účinnost kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa u žen s hypogonadotropním hypogonadismem. Page 25 of 113

Při stimulaci vývoje folikulu u žen s anovulací s nedostatečností LH a FSH je primárním účinkem po podání lutropinu alfa zvýšení sekrece estradiolu folikuly, jejichž růst je stimulován FSH. Farmakodynamické účinky V klinických studiích byly pacientky se závažnou nedostatečností FSH a LH definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V těchto studiích bylo procento ovulací v jednom cyklu 70-75 %. Klinická účinnost V jedné klinické studii u žen s hypogonadotropním hypogonadismem a endogenní hladinou LH v séru pod 1,2 IU/l byla testována vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) vyvolala adekvátní růst folikulů a produkci estrogenu. Dávka 25 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) nevyvolala dostatečný růst folikulů. Proto podání přípravku Pergoveris obsahujícího méně než 75 IU r-hLH denně může poskytnout příliš nízké množství aktivity LH na zajištění adekvátního růstu folikulů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa vykazuje stejný farmakokinetický profil jako samostatný follitropin alfa a lutropin alfa. Follitropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně 2 hodiny a eliminuje se z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 10 l Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 70%. Po opakovaném podání dochází k trojnásobné kumulaci follitropinu alfa a rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinů se ukázalo, že follitropin alfa efektivně stimuluje růst folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. Eliminace

Celková clearance je 0,6 l/h a jedna osmina dávky follitropinu alfa se vyloučí močí. Lutropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně jedna hodina a eliminuje se z těla s terminálním poločasem kolem 10-12 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je asi 10-14 l. Lutropin alfa má lineární farmakokinetiku dle AUC, která je přímo úměrná podané dávce. Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 60 %; terminální poločas je mírně prodloužen. Farmakokinetika lutropinu alfa po jednorázovém a opakovaném podání lutotropinu alfa je srovnatelná a procento kumulace lutropinu alfa je minimální. Průměrná doba, po kterou přípravek zůstává v organismu, je přibližně 5 hodin. Eliminace

Celková clearance je asi 2 l/hod a méně než 5 % dávky se vyloučí močí. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Při současném podání nedochází k farmakokinetické interakci s follitropinem alfa. Page 26 of 113

Klinické studie s přípravkem Pergoveris byly provedeny s lyofilizovanou lékovou formou. Komparativní klinická studie provedená s lyofilizovanou a tekutou lékovou formou prokázala bioekvivalenci mezi oběma lékovými formami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Arginin-hydrochlorid Poloxamer 188 Methionin Fenol Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána v období 28 dnů při teplotě 25 °C. Po otevření může být přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Doba a podmínky uchovávání po otevření odlišné od uvedených jsou zodpovědností uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky použití po otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka 3 ml z bezbarvého skla (typu I z borokřemičitanového skla s šedou plunžrovou zátkou z brombutylové pryže a zapertlovaným víčkem tvořeným šedou pryžovou zátkou ve formě septa a hliníkovým kroužkem) vložená do předplněného pera. Jedno předplněné pero s přípravkem Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml obsahuje 0,72 ml injekčního roztoku a může zajistit podání tří dávek přípravku Pergoveris 150 IU/75 IU. Balení 1 předplněného pera s přípravkem Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml a 7 injekčních jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Page 27 of 113

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Používat se má pouze čirý roztok bez částic. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v příbalové informaci v části „Návod k použití“. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/396/005 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. června 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 8. května 2017. 10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM.RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 28 of 113

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 900 IU (což odpovídá 66 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 450 IU (což odpovídá 18 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 1,44 ml roztoku. *rekombinantní humánní follitropin alfa a rekombinantní humánní lutropin alfa jsou vyráběny v buňkách čínského křečka technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. pH roztoku je 6,5-7,5, jeho osmolalita je 250-400 mOsm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pergoveris je indikován ke stimulaci vývoje folikulů u dospělých žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pergoveris by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou problémů fertility. Dávkování U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonadotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem Pergoveris vznik jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého bude po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. Pergoveris by měl být podáván každý den v injekci. Jelikož tyto pacientky trpí amenoreou a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky na základě měření velikosti folikulu ultrazvukem a estrogenní odpovědi. Léčebný režim se zahajuje doporučenou dávkou přípravku Pergoveris obsahující 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denně. Pokud se použije nižší než doporučená dávka přípravku Pergoveris denně, folikulární odpověď nemusí být uspokojivá, protože množství lutropinu alfa nemusí být dostatečné (viz bod 5.1). Pokud se zdá, že by bylo třeba zvýšit dávku FSH, úprava by měla být provedena v intervalu 7-14 dní nejlépe o 37,5 IU - 75 IU za použití některého registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. Je možno prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5,000 až 10,000 IU hCG 24-48 hodin po poslední injekci přípravku Pergoveris. Pacientka by pak měla Page 29 of 113

mít pohlavní styk v den podání hCG a následující den. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění. Lze uvažovat i o podpoře luteální fáze, jelikož nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) po ovulaci může vést k předčasnému zániku žlutého tělíska. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba ukončena a hCG vynechán. Léčba by měla být znovu zahájena v následujícím cyklu s nižšími dávkami FSH než v cyklu předchozím. Zvláštní populace

Starší lidé

U starší populace není náležitá indikace pro použití přípravku Pergoveris. Bezpečnost ani účinnost tohoto léčivého přípravku u starší populace nebyla stanovena. Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika tohoto léčivého přípravku u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Pediatrická populace

Použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Pergoveris je určen k subkutánnímu podání. První injekce by měla být podána pod přímým lékařským dohledem. Podávání samotnou pacientkou by mělo být prováděno pouze u pacientek, které jsou dobře motivovány, adekvátně proškoleny a mají přístup k radě odborníka. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace

Pergoveris je kontraindikován u pacientek s/se:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy;
• zvětšením vaječníků nebo ovariálními cystami neznámého původu nesouvisejícími s polycystickým ovariálním onemocněním;
• gynekologickým krvácením neznámého původu;
• rakovinou vaječníků, dělohy nebo prsu. Pergoveris nesmí být používán u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
• primární selhání vaječníků;
• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím;
• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pergoveris obsahuje vysoce účinné gonadotropní látky, které mohou vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a které by měly být používány pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití přípravku Pergoveris monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH/LH Page 30 of 113

se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH/LH slabá. U žen by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacientky s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měly být během léčby přípravkem Pergoveris pečlivě sledovány. U těchto pacientek může přípravek Pergoveris zvyšovat riziko akutní ataky. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin a hyperprolaktinémii a tyto stavy musí být adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace z důvodu možné nadměrné estrogenní odpovědi a rozvoje vícečetných folikulů. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost a tromboembolické příhody. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle se zvyšující absolutní hladina estradiolu v séru (> 900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci), dřívější výskyty OHSS a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci). Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Pergoveris a FSH a režimu podávání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu. Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky OHSS, jako je sérová hladina estradiolu

5 500 pg/ml nebo > 20 200 pmol/l a/nebo celkový počet folikulů ≥ 40, nebyl podán hCG, a zároveň pacientku vyzvat, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní. OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav. Nejčastěji dochází k OHSS poté, co byla hormonální léčba Page 31 of 113

ukončena, s maximem výskytu sedm až deset dní po léčbě. Obvykle se OHSS upraví sám s nástupem menstruace. Proto by měly být pacientky po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů, Pokud se vyskytne vážný OHSS, léčba gonadotropinem by měla být ukončena, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena specifická léčba OHSS. Výskyt tohoto syndromu je vyšší u pacientek s polycystickým ovariálním onemocněním. Předpokládá-li se riziko OHSS, je nutno vzít v úvahu možnost ukončení léčby. Přetočení vaječníků Přetočení vaječníků bylo zaznamenáno po léčbě jinými gonadotropiny. Může souviset s jinými rizikovými faktory, jako je OHSS, těhotenství, předchozí chirurgický zákrok v oblasti břišní, předchozí případ přetočení vaječníků, předchozí nebo aktuální ovariální cysty a polycystický ovariální syndrom. Poškození vaječníků v důsledku sníženého přísunu krve lze omezit včasnou diagnózou a okamžitým přetočením do správné polohy. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství a porodů zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného těhotenství. Pokud se předpokládá riziko vícečetného těhotenství, mělo by být zváženo ukončení léčby. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace je riziko potratu zvýšeno ve srovnání s normální populací. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství po technologiích asistované reprodukce (ART) je ve srovnání s normální populaci vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily opakovanou léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen, či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolické příhody U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním, a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, trombofilie nebo těžká obezita (body mass index > 30 kg/m2), může léčba gonadotropiny ještě zvyšovat riziko. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také představuje riziko tromboembolických příhod. Page 32 of 113

Sodík Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pergoveris injekční roztok v předplněném peru nesmí být podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky v téže injekci. Pergoveris injekční roztok v předplněném peru může být podáván souběžně s registrovaným přípravkem obsahujícím follitropin alfa v samostatných injekcích. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku Pergoveris během těhotenství. Údaje u omezeného počtu těhotenství, během kterých byl lék užíván po řízené ovariální stimulaci, ukazují, že follitropin alfa a lutropin alfa nemají nežádoucí účinky na těhotenství, vývoj embryí nebo plodů, porod nebo postnatální vývoj. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky těchto gonadotropinů. Nejsou k dispozici dostatečná klinická data, která by vylučovala teratogenní účinky přípravku Pergoveris v případě jeho užívání během těhotenství. Kojení Podávání přípravku Pergoveris není během kojení indikováno. Fertilita Pergoveris je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pergoveris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Níže je uveden seznam nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti. Kategorie četnosti jsou: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Page 33 of 113

Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy

Velmi vzácné: Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSSRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjemPoruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Bolest prsů, bolesti v pánvi, mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Mírné až závažné reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, hematom, pohmoždění, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Účinky předávkování přípravkem Pergoveris nejsou známy. Nicméně existuje možnost vzniku OHSS, která je detailněji popsána v bodě 4.4. Léčba Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny. ATC kód: G03GA30. Pergoveris je přípravek obsahující rekombinantní humánní folikulostimulační hormon (follitropin alfa, r-hFSH) a rekombinantní humánní luteinizační hormon (lutropin alfa, r-hLH); oba hormony byly získány z buněk čínského křečka technologií rekombinantní DNA.. Mechanismus účinku V klinických studiích byla prokázána účinnost kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa u žen s hypogonadotropním hypogonadismem. Page 34 of 113

Při stimulaci vývoje folikulu u žen s anovulací s nedostatečností LH a FSH je primárním účinkem po podání lutropinu alfa zvýšení sekrece estradiolu folikuly, jejichž růst je stimulován FSH. Farmakodynamické účinky V klinických studiích byly pacientky se závažnou nedostatečností FSH a LH definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V těchto studiích bylo procento ovulací v jednom cyklu 70-75 %. Klinická účinnost V jedné klinické studii u žen s hypogonadotropním hypogonadismem a endogenní hladinou LH v séru pod 1,2 IU/l byla testována vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) vyvolala adekvátní růst folikulů a produkci estrogenu. Dávka 25 IU r-hLH denně (v kombinaci se 150 IU r-hFSH) nevyvolala dostatečný růst folikulů. Proto podání přípravku Pergoveris obsahujícího méně než 75 IU r-hLH denně může poskytnout příliš nízké množství aktivity LH na zajištění adekvátního růstu folikulů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace follitropinu alfa a lutropinu alfa vykazuje stejný farmakokinetický profil jako samostatný follitropin alfa a lutropin alfa. Follitropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně 2 hodiny a eliminuje se z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 10 l Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 70%. Po opakovaném podání dochází k trojnásobné kumulaci follitropinu alfa a rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinů se ukázalo, že follitropin alfa efektivně stimuluje růst folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. Eliminace

Celková clearance je 0,6 l/h a jedna osmina dávky follitropinu alfa se vyloučí močí. Lutropin alfa Distribuce

Po intravenózním podání se lutropinu alfa rychle distribuuje s úvodním poločasem přibližně jedna hodina a eliminuje se z těla s terminálním poločasem kolem 10-12 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je asi 10-14 l. Lutropin alfa má lineární farmakokinetiku dle AUC, která je přímo úměrná podané dávce. Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost přibližně 60 %; terminální poločas je mírně prodloužen. Farmakokinetika lutropinu alfa po jednorázovém a opakovaném podání lutotropinu alfa je srovnatelná a procento kumulace lutropinu alfa je minimální. Průměrná doba, po kterou přípravek zůstává v organismu, je přibližně 5 hodin. Eliminace

Celková clearance je asi 2 l/hod a méně než 5 % dávky se vyloučí močí. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Při současném podání nedochází k farmakokinetické interakci s follitropinem alfa. Page 35 of 113

Klinické studie s přípravkem Pergoveris byly provedeny s lyofilizovanou lékovou formou. Komparativní klinická studie provedená s lyofilizovanou a tekutou lékovou formou prokázala bioekvivalenci mezi oběma lékovými formami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Arginin-hydrochlorid Poloxamer 188 Methionin Fenol Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána v období 28 dnů při teplotě 25 °C. Po otevření může být přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Doba a podmínky uchovávání po otevření odlišné od uvedených jsou zodpovědností uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky použití po otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka 3 ml z bezbarvého skla (typu I z borokřemičitanového skla s šedou plunžrovou zátkou z brombutylové pryže a zapertlovaným víčkem tvořeným šedou pryžovou zátkou ve formě septa a hliníkovým kroužkem) vložená do předplněného pera. Jedno předplněné pero s přípravkem Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml obsahuje 1,44 ml injekčního roztoku a může zajistit podání šesti dávek přípravku Pergoveris 150 IU/75 IU. Balení 1 předplněného pera s přípravkem Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml a 14 injekčních jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Page 36 of 113

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Používat se má pouze čirý roztok bez částic. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití tohoto léčivého přípravku je uveden v příbalové informaci v části „Návod k použití“. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/396/006 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. června 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 8. května 2017. 10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM.RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 37 of 113

PŘÍLOHA II A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Page 38 of 113

A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců biologických léčivých látek Merck Serono S.A. Zone Industrielle de l’Ouriettaz CH-1170 Aubonne Švýcarsko Merck S.L. C/ Batanes 1 Tres Cantos E-28760 Madrid Španělsko Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 (Zona Industriale) I-70026 Modugno (Bari) Itálie B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). Page 39 of 113

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Page 40 of 113

A. OZNAČENÍ NA OBALU Page 41 of 113

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pergoveris 150 IU/75 IU, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Follitropinum alfa/lutropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 150 IU follitropinum alfa (r-hFSH) (což odpovídá 11 mikrogramům) a 75 IU lutropinum alfa (r-hLH) (což odpovídá 3 mikrogramům). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Prášek: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, methionin, polysorbát 20, sacharóza, hydroxid sodný (na úpravu pH) a kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH). Rozpouštědlo: voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 1 injekční lahvička prášku 1 injekční lahvička s rozpouštědlem. 3 injekční lahvičky prášku 3 injekční lahvičky s rozpouštědlem. 10 injekčních lahviček prášku 10 injekčních lahviček s rozpouštědlem. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Page 42 of 113

8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro dobu použitelnosti přípravku po jeho rekonstituci si přečtěte příbalovou informaci. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/396/001: 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok 1 injekční lahvička s rozpouštědlem EU/1/07/396/002: 3 injekční lahvičky prášku pro injekční roztok) 3 injekční lahvičky s rozpouštědlem. EU/1/07/396/003: 10 injekčních lahviček prášku pro injekční roztok) 10 injekčních lahviček s rozpouštědlem. 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

pergoveris 150 iu/75 iu Page 43 of 113

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: Page 44 of 113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

PERGOVERIS 150 IU/75 IU, OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pergoveris 150 IU/75 IU, prášek pro injekční roztok. Follitropinum alfa/lutropinum alfa s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

150 IU r--hFSH/75 IU r-hLH 6. JINÉ

Page 45 of 113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA S ROZPOUŠTĚDLEM

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rozpouštědlo pro použití s přípravkem Pergoveris Voda na injekci 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 ml 6. JINÉ

Page 46 of 113

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PERGOVERIS (300 IU + 150 IU)/0,48 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa/lutropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedno předplněné pero obsahuje 300 IU (odpovídá 22 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 150 IU (odpovídá 6 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 0,48 ml. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Sacharóza, arginin-hydrochlorid, poloxamer 188, methionin, fenol, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH), voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 vícedávkové předplněné pero obsahující 0,48 ml roztoku 5 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Page 47 of 113

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/396/004 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACCE V BRAILLOVĚ PÍSMU

pergoveris (300 iu + 150 iu)/0,48 ml pero 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: Page 48 of 113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PERGOVERIS (300 IU + 150 IU)/0,48 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU, ŠTÍTEK PERA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injekce Follitropinum alfa/lutropinum alfa Subkutánní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP Doba použitelnosti po prvním použití: 28 dnů 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

300 IU r-hFSH-150 IU r-hLH/0,48 ml 6. JINÉ

Page 49 of 113

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PERGOVERIS (450 IU + 225 IU)/0,72 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa/lutropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedno předplněné pero obsahuje 450 IU (odpovídá 33 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 225 IU (odpovídá 9 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 0,72 ml. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Sacharóza, arginin-hydrochlorid, poloxamer 188, methionin, fenol, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH), voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 vícedávkové předplněné pero obsahující 0,72 ml roztoku 7 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Page 50 of 113

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/396/005 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACCE V BRAILLOVĚ PÍSMU

pergoveris (450 iu/225 iu)/0,72ml pero 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: Page 51 of 113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PERGOVERIS (450 IU + 225 IU)/0,72 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU, ŠTÍTEK PERA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml injekce Follitropinum alfa/lutropinum alfa Subkutánní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP Doba použitelnosti po prvním použití: 28 dnů 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

450 IU r-hFSH-225 IU r-hLH/0,72 ml 6. JINÉ

Page 52 of 113

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PERGOVERIS (900 IU + 450 IU)/1,44 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa/lutropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedno předplněné pero obsahuje 900 IU (odpovídá 66 mikrogramům) follitropinum alfa (r-hFSH) a 450 IU (odpovídá 18 mikrogramům) lutropinum alfa (r-hLH) v 1,44 ml. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Sacharóza, arginin-hydrochlorid, poloxamer 188, methionin, fenol, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH), voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 vícedávkové předplněné pero obsahující 1,44 ml roztoku 14 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě 25 °C. Page 53 of 113

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/396/006 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACCE V BRAILLOVĚ PÍSMU

pergoveris (900 iu + 450 iu)/1,44 ml pero 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: Page 54 of 113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PERGOVERIS (900 IU + 450 IU)/1,44 ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉM PERU, ŠTÍTEK PERA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml injekce Follitropinum alfa/lutropinum alfa Subkutánní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP Doba použitelnosti po prvním použití: 28 dnů 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

900 IU r-hFSH-450 IU r-hLH/1,44 ml 6. JINÉ

Page 55 of 113

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Page 56 of 113

Příbalová informace: informace pro uživatele Pergoveris 150 IU/75 IU, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Follitropinum alfa/lutropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Pergoveris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pergoveris používat
3. Jak se Pergoveris používá
4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak Pergoveris uchovávat
5. Obsah balení a další informace 1. Co je Pergoveris a k čemu se používá

   Co je Pergoveris Pergoveris obsahuje dvě různé léčivé látky, které se nazývají „follitropin alfa“ a „lutropin alfa“. Obě patří do skupiny hormonů, kterým se říká „gonadotropiny“; tyto hormony se podílí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se Pergoveris používá

Tento léčivý přípravek se používá ke stimulaci vývoje folikulů ve Vašich vaječnících (každý folikul obsahuje vajíčko). Tato léčba Vám může pomoci otěhotnět. Přípravek je určen k použití u dospělých žen (18 nebo více let), které mají nízkou hladinu (závažný nedostatek) „folikuly stimulující hormon“ (FSH) a „luteinizačního hormonu“ (LH). Tyto ženy jsou obvykle neplodné. Jak Pergoveris účinkuje

Léčivými látkami v přípravku Pergoveris jsou kopie přírodních hormonů FSH a LH. Ve Vašem těle:

• FSH stimuluje produkci vajíček;
• LH stimuluje uvolňování vajíček. Náhradou chybějících hormonů umožňuje Pergoveris vývoj folikulu u žen s nízkou hladinou FSH a LH. Z něj se pak uvolní vajíčko po injekci hormonu, který se nazývá „humánní choriový gonadotropin“ (hCG). Tento postup pomáhá ženám otěhotnět. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pergoveris používat

Před zahájením léčby musí Vaši plodnost i plodnost Vašeho partnera vyšetřit lékař s praxí v léčení poruch plodnosti. Nepoužívejte Pergoveris:

• jestliže jste alergická na folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže máte mozkový nádor (hypotalamu a hypofýzy), Page 57 of 113
• jestliže máte zvětšené vaječníky nebo váčky na vaječnících, naplněné tekutinou (ovariální cysty) neznámého původu,
• jestliže máte nevysvětlené krvácení z pochvy,
• jestliže máte rakovinu vaječníků, dělohy nebo prsů,
• jestliže máte onemocnění znemožňující normální otěhotnění, jako je například -předčasná menopauza, malformace pohlavních orgánů nebo nezhoubné nádory dělohy. Pokud se Vás některý z výše popsaných stavů týká, tento lék neužívejte. Nejste-li si jista, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, než tento lék začnete používat. Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Pergoveris se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Porfýrie Před použitím přípravku se poraďte se svým lékařem, pokud Vy nebo některý člen Vaší rodiny trpíte porfyrií (neschopností rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti). Lékaře informujte ihned, jestliže:

• Vaše pokožka začne slábnout a začnou se na ní snadno tvořit puchýře, zvláště v místech, která byla často vystavena slunečnímu světlu,
• Vás bude bolet žaludek, ruce nebo nohy. Ve výše uvedených případech Vám může lékař doporučit ukončení léčby. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Tento lék stimuluje Vaše vaječníky. Tím se zvyšuje riziko rozvoje syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). To je stav, kdy se folikuly rozvinou příliš a stanou se z nich velké cysty. Budete-li trpět bolestí podbřišku, rychle přibývat na váze, bude-li Vám špatně nebo budete zvracet, případně budete-li mít dýchací potíže, řekněte o tom ihned svému lékaři. Ten Vás pak možná požádá, abyste lék přestala používat (viz bod 4, „Nejzávažnější nežádoucí účinky“). Pokud však nemáte ovulaci a pokud se dodržují doporučené dávky a režim podávání, vznik závažného syndromu OHSS je méně pravděpodobný. Léčba přípravkem Pergoveris zřídka způsobuje závažný syndrom OHSS. Pravděpodobnost jeho vývoje je vyšší, pokud je podán lék pro finální dozrání folikulů (obsahující humánní choriový gonadotropin, hCG) (viz bod 3 „Kolik přípravku používat“). Pokud se u Vás syndrom OHSS projeví, je možné, že Vám lékař v průběhu daného cyklu léčby nebude podávat hormon hCG a požádá Vás, abyste se po dobu aspoň čtyř dnů zdržela pohlavního styku nebo používala některou z bariérových metod antikoncepce. Váš lékař zajistí pečlivé sledování odpovědi vaječníků vyšetřením ultrazvukem a pomocí krevních testů (stanovení estradiolu) před léčbou i během léčby. Vícečetné těhotenství Při užívání přípravku Pergoveris máte vyšší riziko, že otěhotníte s více než jedním plodem zároveň (tzv. „vícečetné těhotenství“, obvykle se jedná o dvojčata), než kdyby bylo dítě počato přirozeně. S vícečetným těhotenstvím mohou být spojeny zdravotní komplikace pro Vás nebo pro Vaše děti. Riziko vícečetného těhotenství můžete snížit užíváním správné dávky přípravku Pergoveris ve správnou dobu. K minimalizaci rizika vzniku vícečetného těhotenství se doporučuje vyšetření ultrazvukem a provádění krevních testů. Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Mimoděložní těhotenství U žen, které měly někdy neprůchodné nebo poškozené vejcovody (onemocnění vejcovodů), existuje riziko těhotenství, kdy se embryo uhnízdí mimo dělohu (mimoděložní těhotenství). K tomu může dojít, ať k otěhotnění došlo přirozeným početím, nebo metodou asistované reprodukce. Page 58 of 113

Potíže se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Pokud se u Vás nebo u některého člena Vaší rodiny vyskytly krevní sraženiny v nohou nebo v plicích, infarkt myokardu nebo mrtvice, poraďte se se svým lékařem, než začnete používat Pergoveris. Může u Vás existovat vyšší riziko vzniku závažných krevních sraženin, případně se již existující sraženiny mohou při užívání přípravku Pergoveris zhoršit. Nádory pohlavních orgánů U žen, které podstoupily opakovanou medikamentózní léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění vaječníků a jiných reprodukčních (rozmnožovacích) orgánů, nezhoubná i zhoubná. Alergické reakce Občas byly zaznamenány nezávažné alergické reakce na přípravek Pergoveris. Jestliže jste někdy měla alergickou reakci na podobný typ přípravku, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat Pergoveris. Děti a dospívající

Pergoveris není indikován pro použití u dětí a u dospívajících do věku 18 let.Další léčivé přípravky a Pergoveris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používala nebo které možná budete používat. Pergoveris nepoužívejte v jedné injekci s jinými léčivy, vyjma follitropinu alfa, je-li předepsán Vaším lékařem. Těhotenství a kojení

Nepoužívejte Pergoveris, jste-li těhotná nebo pokud kojíte.Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. Přípravek Pergoveris obsahuje sodík

Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.3. Jak se Pergoveris používá Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Použití tohoto léčivého přípravku

• Pergoveris je určen k injekčnímu podání, přímo pod kůži (subkutánní podání). Aby bylo podráždění pokožky co nejmenší, volte každý den jiné místo pro injekci.
• Dodává se jako prášek a rozpouštědlo, které musíte smíchat dohromady a ihned použít.
• Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám ukážou, jak tento lék připravit a použít. Dohlédnou také na Vaši první aplikaci injekce.
• Pokud shledají, že si můžete Pergoveris bezpečně podávat, můžete si lék připravovat a aplikovat samostatně doma. Přitom si pozorně přečtěte pokyny v části „Jak prášek Pergoveris s rozpouštědlem připravit a používat” a řiďte se jimi. Kolik přípravku používat

Obvyklá počáteční dávka je jedna injekční lahvička přípravku Pergoveris denně.

• Na základě Vaší odpovědi na léčbu se může lékař rozhodnout přidat každý den k Vaší injekci přípravku Pergoveris dávku registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. V tom případě se dávka follitropinu alfa obvykle zvýší každých 7 nebo 14 dnů o 37,5 - 75 IU. Page 59 of 113
• V léčbě se pokračuje tak dlouho, až se u Vás objeví žádoucí odpověď na léčbu. To nastane, když se u Vás vytvoří vhodný folikul, prokázaný ultrazvukovým vyšetřením a krevními testy.
• To může trvat až 5 týdnů. Jakmile se u Vás projeví žádoucí odpověď, dostanete jednu injekci humánního choriového gonadotropinu (hCG) 24 až 48 hodin po Vaší poslední injekci přípravku Pergoveris. Nejlepší doba na pohlavní styk je v den injekce hCG a den poté. Případně může být provedena intrauterinní inseminace (vstříknutí spermatu do dělohy). Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude Vaše léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). V tom případě Vám lékař v následujícím cyklu podá nižší dávku follitropinu alfa. Jak prášek Pergoveris připravit a používat

Před zahájením přípravy si prosím nejprve důkladně přečtěte všechny následující pokyny. Injekci si aplikujte každý den vždy ve stejnou denní dobu. 1. Umyjte si ruce a najděte si nějaké vhodné čisté místo.

• Je důležité, aby Vaše ruce a pomůcky byly co nejčistší.
• Vhodným místem je například čistý stůl nebo pracovní deska v kuchyni. 2. Připravte si všechny věci, které budete potřebovat, a rozložte si je na pracovní ploše:
• 1 injekční lahvičku s přípravkem Pergoveris,
• 1 injekční lahvičku s rozpouštědlem. Další pomůcky, které nejsou součástí balení:
• 2 tamponky namočené v alkoholu,
• 1 prázdnou injekční stříkačku k podání injekce,
• 1 jehlu pro přípravu,
• 1 tenkou jehlu k podání injekce pod kůži,
• 1 pevnou nádobu na vyhození skla a jehel. 3. Příprava roztoku
• Odstraňte ochranné víčko z injekční lahvičky naplněné vodou (injekční lahvičky s rozpouštědlem).
• Nasaďte jehlu na přípravu roztoku na prázdnou injekční stříkačku k podání injekce.
• Nasajte do stříkačky trochu vzduchu natažením pístu přibližně ke značce 1 ml.
• Zasuňte jehlu do injekční lahvičky a stlačte píst, aby se vytlačil vzduch.
• Injekční lahvičku otočte dnem vzhůru a opatrně nasajte všechnu vodu (rozpouštědlo).
• Vytáhněte injekční stříkačku z injekční lahvičky a opatrně ji položte. Nedotýkejte se jehly a dávejte také pozor, aby se jehla ničeho nedotýkala. Page 60 of 113
• Odstraňte ochranné víčko z injekční lahvičky naplněné práškem Pergoveris.
• Vezměte stříkačku a pomalu vstříkněte obsah stříkačky do injekční lahvičky s práškem.
• Opatrně krouživým pohybem obsah promíchejte, aniž byste stříkačku vyjímala. Netřepejte.
• Až se prášek rozpustí (k čemuž obvykle dojde ihned), zkontrolujte, zda je výsledný roztok čirý a zda neobsahuje částice.
• Otočte injekční lahvičku dnem vzhůru a opatrně natáhněte roztok zpět do stříkačky. Znovu zkontrolujte, zda roztok neobsahuje částice; není-li roztok čirý, nepoužívejte jej. 4. Příprava injekční stříkačky k podání injekce
• Vyměňte jehlu za tenkou injekční jehlu.
• Odstraňte všechny vzduchové bubliny: Pokud spatříte v injekční stříkačce vzduchové bubliny, podržte stříkačku s jehlou mířící vzhůru a jemně klepněte do stříkačky, až se všechny bubliny shromáždí nahoře. Stlačte píst, dokud všechny bubliny nevymizí. 5. Podání dávky
• Roztok okamžitě aplikujte. Lékař nebo zdravotní sestra Vám již poradili, kam injekci podat (např. břicho, přední část stehna). Aby bylo podráždění pokožky co nejmenší, volte každý den jiné místo pro injekci.
• Zvolené místo na kůži krouživým pohybem očistěte pomocí tamponku namočeného do alkoholu.
• Kůži na zvoleném místě stlačte k sobě a vpíchněte jehlu pod úhlem 45° až 90° pohybem připomínajícím zapíchnutí šipky.
• Injekci aplikujte pod kůži, jak jste byla poučena. Nevpichujte injekci přímo do žíly.
• Injekci vpíchněte pod kůži a jemně tlačte na píst. Se vstříknutím veškerého roztoku nemusíte nijak spěchat.
• Potom jehlu vytáhněte a očistěte místo vpichu krouživým pohybem pomocí nového tamponku namočeného v alkoholu. 6. Po vpíchnutí injekce

Všechny použité předměty zlikvidujte. Jakmile dokončíte injekci, okamžitě vyhoďte všechny jehly a prázdné injekční lahvičky do nádoby na ostrý odpad. Všechen nespotřebovaný roztok musí být zlikvidován. Jestliže jste použila více přípravku Pergoveris, než jste měla

Účinek předávkování přípravkem Pergoveris není znám, lze však očekávat vznik OHSS. K tomu však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). Jestliže jste zapomněla použít přípravek Pergoveris

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku. Kontaktujte prosím svého lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Page 61 of 113

4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejzávažnější nežádoucí účinky Pokud pocítíte kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, informujte o tom ihned svého lékaře. Lékař Vás může požádat, abyste přestala Pergoveris užívat. Alergické reakce Alergické reakce, například vyrážka, zarudnutí pokožky, kopřivka, otok obličeje s dýchacími potížemi, mohou být někdy závažné. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi vzácné. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
   • Bolesti v podbřišku spolu s nevolností a zvracením. Může se jednat o příznaky syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). Vaše vaječníky mohou nadměrně reagovat na léčbu a vytvářet velké váčky naplněné tekutinou, neboli cysty (viz bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). Tento nežádoucí účinek je častý. Dojde-li k tomu, Váš lékař Vás bude muset co nejdříve vyšetřit.
   • Syndrom OHSS může být závažný s jasně zvětšenými vaječníky, se sníženou tvorbou moči, přírůstkem hmotnosti, dýchacími potížemi a případně hromaděním tekutiny v břiše nebo v hrudníku. Takový nežádoucí účinek je méně častý (může se vyskytnout u 1 osoby ze 100).
   • Vzácně mohou být se syndromem OHSS spojeny komplikace v podobě přetočení vaječníku nebo vzniku krevní sraženiny (mohou se vyskytnout u 1 osoby z 1 000).
   • Závažné problémy spojené se vznikem krevních sraženin (tzv. tromboembolické příhody), obvykle s vážným syndromem OHSS, se objevují velmi vzácně. Ty pak mohou způsobovat bolest na hrudi, dušnost, mozkovou cévní příhodu nebo srdeční infarkt. Ve vzácných případech se mohou vyskytnout nezávisle na OHSS (viz bod 2 „Potíže se srážlivostí krve (tromboembolické příhody)“). Mezi další nežádoucí účinky patří:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• váčky ve vaječnících, naplněné tekutinou (ovariální cysty);
• bolesti hlavy;
• lokální reakce v místě vpichu injekce, jako je bolest, svědění, modřiny, otoky nebo podráždění. Časté (mohou se vyskytnout u méně než 1 z 10 osob)
• průjem,
• bolesti prsou,
• nevolnost nebo zvracení,
• bolesti v břiše nebo v pánevní oblasti,
• křeče v břiše nebo nadýmání. Velmi vzácné (mohou se vyskytnout u méně než 1 z 10 000 osob)
• zhoršení Vašeho astmatu Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak Pergoveris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Page 62 of 113

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a krabičce za „EXP“ a „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Lék by měl být podán okamžitě po rozpuštění. Nepoužívejte přípravek Pergoveris, pokud si všimnete jakékoli viditelné známky snížené jakosti. Naředěný roztok nesmí být použit, obsahuje-li pevné částice nebo není-li čirý. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace

Co Pergoveris obsahuje

Léčivými látkami jsou follitropinum alfa a lutropinum alfa.

• Jedna injekční lahvička obsahuje 150 IU (odpovídá 11 mikrogramům) follitropinum alfa a 75 IU (odpovídá 3 mikrogramům) lutropinum alfa. Po rozpuštění obsahuje roztok v jednom mililitru 150 IU follitropinum alfa a 75 IU lutropinum alfa. Dalšími složkami jsou:
• Sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát fosforečnanu sodného, methionin, polysorbát 20 a rovněž kyselina fosforečná 85% a hydroxid sodný na úpravu pH. Jak Pergoveris vypadá a co obsahuje toto balení
• Pergoveris se dodává ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok.
• Prášek jsou bílé až téměř bílé lyofilizované pelety ve skleněné injekční lahvičce s brombutylovou pryžovou zátkou obsahující 150 IU (odpovídá 11 mikrogramům) follitropinu alfa a 75 IU (odpovídá 3 mikrogramům) lutropinu alpha.
• Rozpouštědlo je čirá bezbarvá kapalina ve skleněné injekční lahvičce obsahující 1 ml vody na injekci.
• Pergoveris se dodává v baleních obsahujících 1, 3 nebo 10 injekčních lahviček s práškem spolu s odpovídajícím počtem injekčních lahviček rozpouštědla (1, 3 nebo 10 injekčních lahviček). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, NizozemskoVýrobce Merck Serono S.p.A, Via delle Magnolie 15 (Zona industriale), I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva

Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България

„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Page 63 of 113

Česká republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország

Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark

Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta

Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland

Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland

Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti

Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge

Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα

Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich

Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España

Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska

Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700 France

Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal

Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska

Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România

MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija

MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland

Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika

Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia

Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland

Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος

Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige

Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija

Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom

Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Page 64 of 113

Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 65 of 113

Příbalová informace: informace pro uživatele Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injekční roztok v předplněném peru

Follitropinum alfa/lutropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Pergoveris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pergoveris používat
3. Jak se Pergoveris používá
4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak Pergoveris uchovávat
5. Obsah balení a další informace 1. Co je Pergoveris a k čemu se používá

   Co je Pergoveris Pergoveris obsahuje dvě různé léčivé látky, které se nazývají „follitropin alfa“ a „lutropin alfa“. Obě patří do skupiny hormonů, kterým se říká „gonadotropiny“; tyto hormony se podílí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se Pergoveris používá

Tento léčivý přípravek se používá ke stimulaci vývoje folikulů ve Vašich vaječnících (každý folikul obsahuje vajíčko). Tato léčba Vám může pomoci otěhotnět. Přípravek je určen k použití u dospělých žen (18 nebo více let), které mají nízkou hladinu (závažný nedostatek) „folikuly stimulující hormon“ (FSH) a „luteinizačního hormonu“ (LH). Tyto ženy jsou obvykle neplodné. Jak Pergoveris účinkuje

Léčivými látkami v přípravku Pergoveris jsou kopie přírodních hormonů FSH a LH. Ve Vašem těle:

• FSH stimuluje produkci vajíček;
• LH stimuluje uvolňování vajíček. Náhradou chybějících hormonů umožňuje Pergoveris vývoj folikulu u žen s nízkou hladinou FSH a LH. Z něj se pak uvolní vajíčko po injekci hormonu, který se nazývá „humánní choriový gonadotropin“ (hCG). Tento postup pomáhá ženám otěhotnět. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pergoveris používat

Před zahájením léčby musí Vaši plodnost i plodnost Vašeho partnera vyšetřit lékař s praxí v léčení poruch plodnosti. Nepoužívejte Pergoveris:

• jestliže jste alergická na folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže máte mozkový nádor (hypotalamu a hypofýzy), Page 66 of 113
• jestliže máte zvětšené vaječníky nebo váčky na vaječnících, naplněné tekutinou (ovariální cysty) neznámého původu,
• jestliže máte nevysvětlené krvácení z pochvy,
• jestliže máte rakovinu vaječníků, dělohy nebo prsů,
• jestliže máte onemocnění znemožňující normální otěhotnění, jako je například -předčasná menopauza, malformace pohlavních orgánů nebo nezhoubné nádory dělohy. Pokud se Vás některý z výše popsaných stavů týká, tento lék neužívejte. Nejste-li si jista, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, než tento lék začnete používat. Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Pergoveris se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Porfýrie Před použitím přípravku se poraďte se svým lékařem, pokud Vy nebo některý člen Vaší rodiny trpíte porfyrií (neschopností rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti). Lékaře informujte ihned, jestliže:

• Vaše pokožka začne slábnout a začnou se na ní snadno tvořit puchýře, zvláště v místech, která byla často vystavena slunečnímu světlu,
• Vás bude bolet žaludek, ruce nebo nohy. Ve výše uvedených případech Vám může lékař doporučit ukončení léčby. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Tento lék stimuluje Vaše vaječníky. Tím se zvyšuje riziko rozvoje syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). To je stav, kdy se folikuly rozvinou příliš a stanou se z nich velké cysty. Budete-li trpět bolestí podbřišku, rychle přibývat na váze, bude-li Vám špatně nebo budete zvracet, případně budete-li mít dýchací potíže, řekněte o tom ihned svému lékaři. Ten Vás pak možná požádá, abyste lék přestala používat (viz bod 4, „Nejzávažnější nežádoucí účinky“). Pokud však nemáte ovulaci a pokud se dodržují doporučené dávky a režim podávání, vznik závažného syndromu OHSS je méně pravděpodobný. Léčba přípravkem Pergoveris zřídka způsobuje závažný syndrom OHSS. Pravděpodobnost jeho vývoje je vyšší, pokud je podán lék pro finální dozrání folikulů (obsahující humánní choriový gonadotropin, hCG) (viz bod 3 „Kolik přípravku používat“). Pokud se u Vás syndrom OHSS projeví, je možné, že Vám lékař v průběhu daného cyklu léčby nebude podávat hormon hCG a požádá Vás, abyste se po dobu aspoň čtyř dnů zdržela pohlavního styku nebo používala některou z bariérových metod antikoncepce. Váš lékař zajistí pečlivé sledování odpovědi vaječníků vyšetřením ultrazvukem a pomocí krevních testů (stanovení estradiolu) před léčbou i během léčby. Vícečetné těhotenství Při užívání přípravku Pergoveris máte vyšší riziko, že otěhotníte s více než jedním plodem zároveň (tzv. „vícečetné těhotenství“, obvykle se jedná o dvojčata), než kdyby bylo dítě počato přirozeně. S vícečetným těhotenstvím mohou být spojeny zdravotní komplikace pro Vás nebo pro Vaše děti. Riziko vícečetného těhotenství můžete snížit užíváním správné dávky přípravku Pergoveris ve správnou dobu. K minimalizaci rizika vzniku vícečetného těhotenství se doporučuje vyšetření ultrazvukem a provádění krevních testů. Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Mimoděložní těhotenství U žen, které měly někdy neprůchodné nebo poškozené vejcovody (onemocnění vejcovodů), existuje riziko těhotenství, kdy se embryo uhnízdí mimo dělohu (mimoděložní těhotenství). K tomu může dojít, ať k otěhotnění došlo přirozeným početím, nebo metodou asistované reprodukce. Page 67 of 113

Potíže se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Pokud se u Vás nebo u některého člena Vaší rodiny vyskytly krevní sraženiny v nohou nebo v plicích, infarkt myokardu nebo mrtvice, poraďte se se svým lékařem, než začnete používat Pergoveris. Může u Vás existovat vyšší riziko vzniku závažných krevních sraženin, případně se již existující sraženiny mohou při užívání přípravku Pergoveris zhoršit. Nádory pohlavních orgánů U žen, které podstoupily opakovanou medikamentózní léčbu neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění vaječníků a jiných reprodukčních (rozmnožovacích) orgánů, nezhoubná i zhoubná. Alergické reakce Občas byly zaznamenány nezávažné alergické reakce na přípravek Pergoveris. Jestliže jste někdy měla alergickou reakci na podobný typ přípravku, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat Pergoveris. Děti a dospívající

Pergoveris není indikován pro použití u dětí a u dospívajících do věku 18 let.Další léčivé přípravky a Pergoveris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používala nebo které možná budete používat. Pergoveris nepoužívejte v jedné injekci s jinými léčivy. Pergoveris můžete používat s registrovaným přípravkem obsahujícím follitropin alfa ve formě samostatných injekcí, je-li předepsán Vaším lékařem. Těhotenství a kojení

Nepoužívejte Pergoveris, jste-li těhotná nebo pokud kojíte.Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. Přípravek Pergoveris obsahuje sodík

Pergoveris obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.3. Jak se Pergoveris používá Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Použití tohoto léčivého přípravku

• Pergoveris je určen k injekčnímu podání, přímo pod kůži (subkutánní podání). Aby bylo podráždění pokožky co nejmenší, volte každý den jiné místo pro injekci.
• Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám ukážou, jak Pergoveris předplněné pero použít pro aplikaci injekce.
• Pokud shledají, že si můžete Pergoveris bezpečně podávat, můžete si lék připravovat a aplikovat samostatně doma.
• Pokud si budete podávat Pergoveris sama, pozorně si přečtěte pokyny v části „Návod k použití” a řiďte se jimi. Kolik přípravku používat

Léčebný režim se zahajuje doporučenou dávkou přípravku Pergoveris obsahující 150 mezinárodních jednotek (IU) follitropinu alfa a 75 IU lutropinu alfa denně.

• Na základě Vaší odpovědi na léčbu se může lékař rozhodnout přidat každý den k Vaší injekci přípravku Pergoveris dávku registrovaného přípravku obsahujícího follitropin alfa. V tom případě se dávka follitropinu alfa obvykle zvýší každých 7 nebo 14 dnů o 37,5 - 75 IU. Page 68 of 113
• V léčbě se pokračuje tak dlouho, až se u Vás objeví žádoucí odpověď na léčbu. To nastane, když se u Vás vytvoří vhodný folikul, prokázaný ultrazvukovým vyšetřením a krevními testy.
• To může trvat až 5 týdnů. Jakmile se u Vás projeví žádoucí odpověď, dostanete jednu injekci humánního choriového gonadotropinu (hCG) 24 až 48 hodin po Vaší poslední injekci přípravku Pergoveris. Nejlepší doba na pohlavní styk je v den injekce hCG a den poté. Případně může být provedena intrauterinní inseminace (vstříknutí spermatu do dělohy). Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude Vaše léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). V tom případě Vám lékař v následujícím cyklu podá nižší dávku follitropinu alfa. Jestliže jste použila více přípravku Pergoveris, než jste měla

Účinek předávkování přípravkem Pergoveris není znám, lze však očekávat vznik OHSS. K tomu však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). Jestliže jste zapomněla použít přípravek Pergoveris

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku. Kontaktujte prosím svého lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejzávažnější nežádoucí účinky Pokud pocítíte kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, informujte o tom ihned svého lékaře. Lékař Vás může požádat, abyste přestala Pergoveris užívat. Alergické reakce Alergické reakce, například vyrážka, zarudnutí pokožky, kopřivka, otok obličeje s dýchacími potížemi, mohou být někdy závažné. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi vzácné. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

• Bolesti v podbřišku spolu s nevolností a zvracením. Může se jednat o příznaky syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). Vaše vaječníky mohou nadměrně reagovat na léčbu a vytvářet velké váčky naplněné tekutinou, neboli cysty (viz bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“). Tento nežádoucí účinek je častý. Dojde-li k tomu, Váš lékař Vás bude muset co nejdříve vyšetřit.
• Syndrom OHSS může být závažný s jasně zvětšenými vaječníky, se sníženou tvorbou moči, přírůstkem hmotnosti, dýchacími potížemi a případně hromaděním tekutiny v břiše nebo v hrudníku. Takový nežádoucí účinek je méně častý (může se vyskytnout u 1 osoby ze 100).
• Vzácně mohou být se syndromem OHSS spojeny komplikace v podobě přetočení vaječníku nebo vzniku krevní sraženiny (mohou se vyskytnout u 1 osoby z 1 000).
• Závažné problémy spojené se vznikem krevních sraženin (tzv. tromboembolické příhody), obvykle s vážným syndromem OHSS, se objevují velmi vzácně. Ty pak mohou způsobovat bolest na hrudi, dušnost, mozkovou cévní příhodu nebo srdeční infarkt. Ve vzácných případech se mohou vyskytnout nezávisle na OHSS (viz bod 2 „Potíže se srážlivostí krve (tromboembolické příhody)“). Page 69 of 113

Mezi další nežádoucí účinky patří: Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• váčky ve vaječnících, naplněné tekutinou (ovariální cysty);
• bolesti hlavy;
• lokální reakce v místě vpichu injekce, jako je bolest, svědění, modřiny, otoky nebo podráždění. Časté (mohou se vyskytnout u méně než 1 z 10 osob)
• průjem,
• bolesti prsou,
• nevolnost nebo zvracení,
• bolesti v břiše nebo v pánevní oblasti,
• křeče v břiše nebo nadýmání. Velmi vzácné (mohou se vyskytnout u méně než 1 z 10 000 osob)
• zhoršení Vašeho astmatu Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak Pergoveris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a krabičce za „EXP“ a na „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po otevření může být předplněné pero uchováváno po dobu maximálně 28 dnů mimo chladničku (při teplotě 25 °C). Nepoužívejte přípravek Pergoveris, pokud si všimnete jakékoli viditelné známky snížené jakosti, pokud tekutina obsahuje částice nebo není čirá. Po podání injekce bezpečně zlikvidujte použitou jehlu. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace

Co Pergoveris obsahuje

Léčivými látkami jsou follitropinum alfa a lutropinum alfa.

• Jedno předplněné pero přípravku Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml obsahuje 300 IU (mezinárodních jednotek) follitropinum alfa a 150 IU lutropinum alfa v 0,48 ml a umožní podání dvou dávek přípravku Pergoveris 150 IU/75 IU. Page 70 of 113

Dalšími složkami jsou:

• Sacharóza, arginin-hydrochlorid, poloxamer 188, methionin, fenol, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného a voda na injekci. hydroxid sodný a kyselina fosforečná 85% (na úpravu pH). Do přípravku bylo přidáno nepatrné množství kyseliny fosforečné 85% a hydroxidu sodného, aby byla zachována normální hodnota hladiny kyselosti (hodnota pH). Jak Pergoveris vypadá a co obsahuje toto balení

Pergoveris je čirý, bezbarvý až slabě žlutý injekční roztok ve vícedávkovém předplněném peru:

• Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml je dodáván v balení obsahujícím 1 vícedávkové předplněné pero a 5 injekčních jehel na jedno použití. Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, NizozemskoVýrobce Merck Serono S.p.A, Via delle Magnolie 15 (Zona industriale), I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva

Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България

„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika

Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország

Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark

Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta

Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland

Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland

Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti

Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge

Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα

Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich

Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España

Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska

Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700 Page 71 of 113

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal

Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska

Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România

MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija

MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland

Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika

Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia

Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland

Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος

Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige

Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija

Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom

Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Page 72 of 113

Pergoveris předplněné pero Návod k použití Obsah

1. Důležité informace o předplněném peru s přípravkem Pergoveris
2. Jak používat léčebný deník pro předplněné pero s přípravkem Pergoveris
3. Příprava potřebných pomůcek
4. Seznámení se se součástmi předplněného pera s přípravkem Pergoveris
5. Příprava předplněného pera s přípravkem Pergoveris na podání injekce
6. Nastavení dávky předepsané Vaším lékařem
7. Aplikace dávky
8. Po injekci
9. Léčebný deník pro předplněné pero s přípravkem Pergoveris (viz tabulka na konci) Pozor:

   Před použitím předplněného pera s přípravkem Pergoveris si prosím přečtěte tyto pokyny. Pokyny přesně dodržujte, protože se mohou lišit od Vaší předchozí zkušenosti. 1. Důležité informace o předplněném peru s přípravkem Pergoveris

• Předplněné pero s přípravkem Pergoveris je určeno pouze pro podkožní podání.
• Předplněné pero s přípravkem Pergoveris používejte pouze tehdy, pokud Vás zdravotnický pracovník instruoval, jak jej máte správně používat. Pozor:

  Nepoužívejte jehly opakovaně. Jehlu po každé aplikaci okamžitě z injekce sejměte.Nesdílejte pero a/nebo jehly s jinou osobou, protože to může způsobit infekci.

• Pero se dodává ve 3 různých vícedávkových variantách: (300 IU + 150 IU)/0,48 ml
• Obsahuje 0,48 ml roztoku přípravku Pergoveris
• Obsahuje 300 IU follitropinu alfa a 150 IU lutropinu alfa. (450 IU + 225 IU)/0,72 ml
• Obsahuje 0,72 ml roztoku přípravku Pergoveris
• Obsahuje 450 IU follitropinu alfa a 225 IU lutropinu alfa. (900 IU + 450 IU)/1,44 ml
• Obsahuje 1,44 ml roztoku přípravku Pergoveris
• Obsahuje 900 IU follitropinu alfa a 450 IU lutropinu alfa. Pozor:

  Více informací o doporučeném režimu dávkování naleznete v příbalové informaci. Vždy dodržujte dávku, kterou Vám doporučil Váš lékař.

• Hodnoty v okénku pro informaci o dávce jsou uvedeny v mezinárodních jednotkách neboli IU a označují dávku follitropinu alfa. Lékař Vám sdělí, kolik mezinárodních jednotek follitropinu alfa si máte denně aplikovat. Page 73 of 113
• Hodnoty uvedené v okénku pro informaci o dávce Vám pomohou: a. Nastavit předepsanou dávku. b. Ověřit, že jste si aplikovala celou injekci. c. Určit zbývající dávku, která má být aplikována pomocí druhého pera.
• Injekci si aplikujte každý den ve stejnou dobu.
• Váš lékař/lékárník Vám sdělí, kolik per s přípravkem Pergoveris budete pro dokončení léčby potřebovat. 2. Jak používat léčebný deník pro předplněné pero s přípravkem Pergoveris

Léčebný deník je uveden na poslední stránce. Používejte jej pro záznam aplikovaného množství přípravku.

• Zaznamenejte číslo dne léčby (sloupec 1), datum (sloupec 2), čas podání injekce (sloupec 3) a objem pera (sloupec 4).
• Zaznamenejte Vám předepsanou dávku (sloupec 5).
• Před podáním injekce si ověřte, že jste navolila správnou dávku (sloupec 6).
• Po injekci si přečtěte číslo zobrazené v okénku pro informaci o dávce .
• Přesvědčte se, že jste si aplikovala celou injekci (sloupec 7) NEBO zaznamenejte číslo uvedené v okénku pro informaci o dávce , pokud je jiné než „0“ (sloupec 8).
• Je-li to třeba, aplikujte si další injekci pomocí druhého pera. Nastavte zbývající dávku uvedenou v části „Množství, které je třeba nastavit pro druhou injekci“ (sloupec 8).
• Zaznamenejte tuto zbývající dávku v části „Množství nastavené pro injekci“ na dalším řádku (sloupec 6). POZNÁMKA: Používání léčebného deníku pro záznam denních injekcí Vám umožní každý den si ověřit, že jste si aplikovala celou předepsanou dávku. Příklad: 19.00 hod Page 74 of 113

Příklad léčebného deníku při použití (450 IU + 225 IU)/0,72ml pera: 1 Číslodne

léčby

2Datum

3Čas

4Objem pera

(300 IU + 150 IU)/0,48 ml (450 IU + 225 IU)/0,72 ml (900 IU + 450 IU)/1,44 ml 5Předepsaná

dávka

6 7 8Okénko pro informaci o dávce

Množství nastavené pro injekci

Množství, které je třeba nastavit pro druhou injekci

#1 10/06

19.00 450 IU + 225 IU 150 IU/75 IU 150 pokud je hodnota „0“, injekce je dokončena