Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

PEGASYS 180 MCG/0.5ML 1X0.5ML Injekční roztok - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26225

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - PEGASYS 180 MCG/0.5ML 1X0.5ML Injekční roztok

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

  1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 180 mikrogramů peginterferonum alfa-2a* v 1 ml roztoku.

Síla vypovídá o množství interferonu alfa-2a jako složky peginterferonu alfa-2a, bez ohledu na podíl pegylace.

*Léčivá látka, peginterferonum alfa-2a, vzniká kovalentní konjugací proteinu interferonu alfa-2a, který je produkován technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli , s bis- [monometoxypolyethylenglykolem].

Síla léčivého přípravku nemá být srovnávána s jinými pegylovanými či nepegylovanými proteiny stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1.

Pomocná látka se známým účinkem: Benzylalkohol (10 mg/1 ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Roztok je čirý bezbarvý až světle nažloutlý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Chronická hepatitida B

Dospělí pacienti

Přípravek Pegasys je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, HBeAg pozitivních nebo negativních, s kompenzovaným jaterním onemocněním a u kterých je prokázána virová replikace, zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným zánětem a/nebo fibrózou jater (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatričtí pacienti ve věku 3 let a starší

Přípravek Pegasys je indikován k léčbě HBeAg-pozitivní CHB u dětí a dospívajících, kteří nemají cirhózu, a jsou ve věku 3 let a starší a mají prokázánu replikaci viru a persistentní elevaci sérových hladin ALT. Informace související s rozhodnutím o zahájení léčby u pediatrických pacientů naleznete v bodech 4.2, 4.4 a 5.1.

Chronická hepatitida C

Dospělí pacienti

Přípravek Pegasys je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Informace o specifické aktivitě genotypové infekce viru hepatitidy C (HCV) naleznete v bodech 4.2 a 5.1.

Pediatričtí pacienti ve věku 5 let a starší

Přípravek Pegasys v kombinaci s ribavirinem je indikován k léčbě CHC u dosud neléčených dětí a dospívajících ve věku 5 let a starších, kteří mají pozitivní nález HCV-RNA v séru.

Při rozhodování o zahájení léčby v dětství je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba vede k inhibici růstu. Reverzibilita inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě má být provedeno na základě individuálního zhodnocení pacienta (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie může být vedena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčením pacientů s hepatitidou B nebo C.

Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys.

Monoterapie při léčbě hepatitidy C má být zvážena pouze v případě kontraindikace s dalšími léčivými přípravky.

Dávkování

Chronická hepatitida B - dospělí pacienti

Doporučené dávkování a trvání léčby přípravkem Pegasys jak u HBeAg-pozitivní, tak u HBeAg- negativní CHB je 180 mikrogramů podávaných jednou týdně po dobu 48 týdnů. Informace o prediktivních hodnotách odpovědi na léčbu, viz bod 5.1.

Chronická hepatitida C

Dospělí pacienti dosud neléčení

Doporučená dávka přípravku Pegasys podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s perorálním ribavirinem je 180 mikrogramů jednou týdně.

Doporučená dávka ribavirinu pro použití v kombinaci s přípravkem Pegasys je uvedena v tabulce 1. Dávka ribavirinu má být užívána s jídlem.

Trvání léčby - léčba přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Doba podávání terapie kombinované s ribavirinem u CHC závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 1, kteří měli v týdnu 4 detekovatelnou HCV RNA, mají být léčeni 48 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných

  • virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) (≤ 800 000 IU/ml)
  • nebo virem genotypu 4, u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i v týdnu 24.

Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml) má být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď.

Pacienti infikovaní HCV o genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA v týdnu 4, mají dostávat léčbu trvající 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. O léčbě trvající pouze 16 týdnů lze uvažovat u vybraných pacientů s genotypem 2 nebo 3 s nízkou virovou náloží (LVL) (≤ 800000 IU/ml) na počátku léčby, kteří měli po 4 týdnech léčby negativní HCV a zůstávají negativní do 16. týdne. Celkově může být 16týdenní léčba spojena s nižší možností odpovědi a je spojena s vyšším rizikem relapsu než 24týdenní léčba (viz bod 5.1). Při zvažování jiné než standardní 24týdenní doby trvání léčby je u těchto pacientů třeba brát v úvahu snášenlivost kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako je např. stupeň fibrózy. Při zkracování doby léčby u pacientů infikovaných virem o genotypu 2 nebo 3, kteří měli na počátku léčby vysokou virovou nálož (HVL) (> 800 000 IU/ml) a kteří byli po 4 týdnech léčby HCV negativní, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností, neboť zkrácení léčby může mít významný negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď (viz tabulka 1).

U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1000/1200 mg, která má trvat 48 týdnů.

Tabulka 1: Doporučené dávkování kombinované terapie u dospělých pacientů s chronickou

hepatitidou C Genotyp Dávka přípravku

Pegasys Dávka ribavirinu Délka léčby

Genotyp 1 LVL s RVR 180 mikrogramů < 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 týdnů nebo 48 týdnů Genotyp 1 HVL s RVR 180 mikrogramů < 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 týdnů Genotyp 4 s RVR 180 mikrogramů < 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 týdnů nebo 48 týdnů Genotyp 1 nebo 4 bez RVR 180 mikrogramů < 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 týdnů

Genotyp 2 nebo 3 bez RVR 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR 180 mikrogramů 800 mg(a) 16 týdnů(a) nebo 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR* 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24 **RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml (a) V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1000 nebo 1200 mg/den, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Konečný klinický účinek zkrácené 16týdenní léčby v porovnání s 24týdenní léčbou není známý vzhledem k potřebě opakované léčby u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli, a u pacientů s relapsem.

Doporučovaná délka monoterapie přípravkem Pegasys je 48 týdnů.

Již léčení dospělí pacienti

Doporučená dávka přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem je 180 µg jednou týdně subkutánně. Pacientům s tělesnou hmotností nižší než 75 kg má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1000 mg ribavirinu denně, pacientům s hmotností 75 kg a více má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1200 mg ribavirinu denně. Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 mají terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem v kombinaci s ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1). Dospělí pacienti koinfikovaní HIV-HCV

Doporučené dávkování přípravku Pegasys podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů podkožně jednou týdně po dobu 48 týdnů. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 s tělesnou hmotností 165) 1 200 mg/den 3 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne

Upozorňujeme na to, že ribavirin nesmí být nikdy podáván v monoterapii. Není-li uvedeno jinak, léčba všech ostatních toxicit se musí řídit doporučeními pro dospělé.

U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anémie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Doporučená úprava dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C

Plná dávka (přibližně 15 mg/kg/den)

Jednostupňová úprava dávky

(přibližně 7,5 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu

400 mg/den 200 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 600 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 800 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 1000 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 1200 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne

U pediatrických pacientů s CHC ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí.

Způsob podání

Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2).

Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedna injekční lahvička se má použít pouze jednou osobou a je určena pro jednorázové použití.

Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy.

4.3 Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
  • Autoimunitní hepatitida
  • Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy
  • Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4)
  • Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre ≥ 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir
  • Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5)
  • Novorozenci a malé děti do 3 let věku - vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4)
  • U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické obtíže a centrální nervový systém (CNS):

U některých pacientů bylo v průběhu terapie přípravkem Pegasys, a také dokonce i po přerušení léčby především po dobu následujících 6ti měsíců, pozorováno závažné ovlivnění centrálního nervového systému (CNS), zejména výskyt depresí, myšlenek na sebevraždu a pokusů o ni. Dalšími projevy terapie interferony alfa v oblasti CNS byly agresivní chování (někdy namířené proti ostatním v podobě vražedných představ), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a změny mentálního stavu. U všech pacientů má být pozorně sledován výskyt jakýchkoliv známek nebo příznaků psychiatrických poruch. Jestliže se příznaky psychiatrické poruchy objeví, ošetřující lékař musí vzít na vědomí možnou závažnost těchto nežádoucích účinků a zvážit případnou nutnost odpovídající léčby. V případě, že psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou identifikovány sebevražedné sklony, je doporučováno léčbu přípravkem Pegasys přerušit a u pacienta zahájit odpovídající psychiatrickou léčbu.

Pacienti trpící závažnými psychiatrickými obtížemi nebo mající tyto obtíže v anamnéze

: Pokud je u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné psychiatrické obtíže, považována léčba přípravkem Pegasys za nezbytnou, má být k ní přikročeno po zajištění příslušných individuálních diagnostických a terapeutických prostředků pro udržování psychiatrického stavu pacienta. Použití přípravku Pegasys je kontraindikováno u dětí a dospívajících, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze (viz bod 4.3).

Pacienti užívající návykovou látku/se závislostí na návykovou látku

: U HCV infikovaných pacientů léčených α-interferonem, kteří mají poruchu spojenou s užíváním návykové látky (alkohol, konopí, atd.), je vyšší riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo exacerbace již stávajících psychiatrických poruch. Pokud je u těchto pacientů léčba α-interferonem považována za nezbytnou, má být pečlivě zváženo a odpovídajícím způsobem léčeno probíhající psychiatrické onemocnění a sklon k užívání dalších návykových látek dříve, než bude léčba zahájena. Je-li to nutné, má být zvážen interdisciplinární přístup, včetně zásahu psychiatra nebo specialisty na závislosti z důvodu vyhodnocení stavu, následné léčby a sledování pacienta. Pacienti mají být pozorně sledováni v průběhu léčby i po jejím skončení. Je doporučen včasný zásah při opětovném vzniku nebo rozvoji duševních poruch a užívání návykových látek.

Růst a vývoj (děti a dospívající):

Během léčby přípravkem Pegasys +/- ribavirin trvající až 48 týdnů u pacientů ve věku od 3 do 17 let byl častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1).

Očekávaný prospěch z léčby má být pečlivě zvážen oproti bezpečnostním nálezům pozorovaným u dětí a dospívajících v klinických studiích založených na jednotlivých kazuistikách (viz body 4.8 a 5.1). Je důležité vzít v úvahu, že léčba přípravkem Pegays +/- ribavirin indukuje inhibici růstu v průběhu léčby, jejíž reverzibilita je nejistá.

Riziko inhibice růstu má být zváženo oproti charakteristikám onemocnění u jednotlivého dítěte, jako je průkaz progrese onemocnění (zejména fibrózy), komorbidity, které mohou negativně ovlivnit progresi onemocnění (jako je koinfekce virem HIV), stejně jako prognostické faktory odpovědi na léčbu (v případě infekce HBV především genotyp HBV a hladiny ALT; v případě infekce HCV především genotyp HCV a hladiny HCV RNA) (viz bod 5.1).

Kdykoli je to možné, má být dítě léčeno až po ukončení růstového spurtu v pubertě, aby se snížilo riziko inhibice růstu. K dispozici nejsou údaje týkající se dlouhodobých účinků na pohlavní dospívání.

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány (nebo vyznačeny) v pacientově dokumentaci.

Laboratorní vyšetření před zahájením a v průběhu léčby Pro všechny pacienty jsou před zahájením léčby přípravkem Pegasys doporučována standardní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření.

Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady

  • Počet trombocytů ≥ 90 000 buněk/mm3
  • ANC ≥ 1 500 buněk/mm3
  • Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4)

Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve

  1. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy).

Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a ANC, docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech.

Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Anémie (hemoglobin 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 8 log10 IU/ml ve 12. týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBeAg a HBV DNA < 2000 IU/ml ve 24. týdnu po ukončení léčby (NPV > 90 %). U HBV genotypu A a D nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná.

U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu D s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 6,5 log10 IU/ml ve 12. týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBV DNA < 2 000 IU/ml a normalizace hodnot ALT ve 24. týdnu po ukončení léčby. U HBV genotypu A nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu B nebo C nelze stanovit žádný biomarker, který by byl dostatečně účinný.

Mohou být zváženy i další dostupné biomarkery pro stanovení léčby, které by dokázaly předpovídat konečný výsledek léčby přípravkem Pegasys.

Tabulka 11: Vyhodnocení jednotlivých biomarkerů ve 12. týdnu léčby u pacientů s CHB HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních dle genotypu

Genotyp Mezní hodnota (IU/ml) NPV Senzitivita Specifičnost HBeAg-pozitivní(a)

B HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 HBV DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26 C HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 HBV DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19 HBeAg-negativní(a)

D HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 HBV DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11 NPV = prediktivní hodnota negativního testu; Senzitivita = % všech respondérů, kteří nesplňují kritéria pro ukončení léčby; Specifičnost = % všech non-respondérů splňující kritéria pro ukončení léčby (a) Odpověď na léčbu u pacientů s pozitivitou na HBeAg byla definována jako sérokonverze HBeAg (definováno jako ztráta HBeAg a přítomnost antiHBe) + HBV DNA < 2 000 IU/ml po 6 měsících po léčbě a odpověď na léčbu u pacientů s negativitou na HBeAg byla definována jako HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalizace hodnot ALT po 6 měsících po léčbě.

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s CHB , u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván přípravek Pegasys s placebem proti přípravku Pegasys s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV.

Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 12. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 105 kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 104 kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml).

Celkem 283 z 1351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 12: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B HBeAg pozitivní

Studie WV16240 HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní

Studie WV16241

Parametry odpovědi

Pegasys

180 μg & Placebo

(n=271) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=271) Lamivudin

100 mg

(n=272) Pegasys

180 μg & Placebo

(n=177) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=179) Lamivudin

100 mg

(n=181) HBeAg Sérokonverze 32 % #

27 % 19 % N/A

N/A N/A Pokles HBV DNA *

32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % ALT Normalizace 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % HBsAg Sérokonverze 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %

  • pro HBeAg pozitivní pacienty: HBV DNA < 105 kopií/ml pro HBeAg negativní/anti-HBe - pozitivní pacienty: HBV DNA < 2 x 104 kopií/ml

hodnoty p (ve srovnání s lamivudinem) < 0,01 (stratifikace testem Cochran-Mantel-Haenszel)

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení.

Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií přípravkem Pegasys, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií přípravkem Pegasys ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů.

Chronická hepatitida C

Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2.

Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii

Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku.

Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů

Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s CHC potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 21) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet T- lymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/µl. Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 13, 14, 15 a v tabulce 21. Virologická odpověď byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICORTM, verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 13:Virologická odpověď u CHC pacientů

Monoterapie s přípravkem Pegasys Kombinovaná terapie s přípravkem Pegasys

Cirhóza a bez cirhózy Cirhóza Cirhóza a bez cirhózy

Studie NV15496 + NV15497 + NV15801

Studie NV15495 Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys 180 µg

(n=701) 48 týdnů Interferon alfa-2a

6 MIU/3

MIU

  • 3 MIU

(n=478) 48 týdnů Pegasys

180 µg

(n= 87) 48 týdnů Interferon alfa-2a

3 MIU

(n=88) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

    1000/1200 mg

(n=436) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=453) 48 týdnů Interferon alfa-2b

3 MIU

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=444) 48 týdnů

Odpověď na konci léčby 55-69 % 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % Celková setrvalá odpověď 28-39 % 11-19 % 30 %∗ 8 %∗ 63 % 54 %∗∗ 45 %** ∗ 95% CI pro rozdíl: 11 %-33 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ∗∗ 95% CI pro rozdíl: 3 % - 16 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 V tabulce 14a tabulce 15 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 14 a 15). Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

Tabulka 14: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u CHC pacientů

Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 µg

& Ribavirin

800 mg

24 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

24 týdnů Pegasys

180 µg & Ribavirin

800 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Interferon alfa-2b

3 MIU & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Genotyp 1

Malá virová nálož Velká virová nálož

29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41 % (102/250) 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 %

(142/271)* 65 %

(55/85) 47 % (87/186) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) Genotyp 2/3

Malá virová nálož Velká virová nálož

84 %

(81/96) 85 %

(29/34) 84 %

(52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Genotyp 4

(0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,020 ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran- Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 15). Tabulka 15: Setrvalá virologická odpověď na základě rychlé protivirové odpovědi dosažené

v týdnu 4 u CHC pacientů s genotypem 1 a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Studie NV15942 Studie ML17131 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) Genotyp 1 bez RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)

  • Genotyp 4 RVR

    (5/6)

(5/5)

92% (22/24) Genotyp 4 bez RVR

(3/6)

(4/6) -

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 16).

Tabulka 16: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26) 25 % (1/4) 4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22) 0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7) Genotyp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0 % (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 17).

Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti přípravek Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenní léčbou (76 %) (p 800,000 IU/ml

  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván přípravek Pegasys 180 µg/týden, s ribavirinem 800 mg nebo 1000 mg ( ULN, ale < 10 x ULN ve dvou vzorcích krve odebraných v intervalu ≥ 14 dnů během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku. Pacienti s cirhózou nebyli do této studie zařazeni. Celkem 151 pacientů bez pokročilé fibrózy bylo v poměru 2:1 randomizováno k přípravku Pegasys (skupina A, n=101) nebo do kontrolní skupiny bez léčby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou byli přiděleni k léčbě přípravkem Pegasys (skupina C, n=10). Pacienti ve skupinách A a C (n=111) byli léčeni přípravkem Pegasys jednou týdně po dobu 48 týdnů podle BSA kategorií, zatímco pacienti ve skupině B byli pozorováni po dobu 48 týdnů (hlavní pozorovací období). Pacienti ve skupině B měli po 48. týdnu hlavního pozorovacího období možnost přejít k léčbě přípravkem Pegasys. Všichni pacienti byli po dobu 24 týdnů po léčbě (skupiny A a C), nebo po hlavním sledovacím období (skupina B) sledováni. Po následné návštěvě ve 24. týdnu vstoupili pacienti ze skupin A, B a C do dlouhodobého následného období (trvajícího po dobu 5 let po ukončení léčby). Míry odpovědí ve skupinách A a B na konci 24týdenního sledování jsou uvedeny v tabulce 22. Účinné odpovědi ve skupině C na léčbu přípravkem Pegasys byla v souladu s tou, která byla pozorovaná ve skupině A. U pediatrických pacientů nebyla stanovena účinnost u HBV genotypů jiných, než jsou genotypy A-D.

Tabulka 22: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Skupina A (léčba

přípravkem Pegasys)

(n=101)

Skupina B**

Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti

(95% CI) Hodnota p

HBeAg sérokonverze 25,7 %

6,0 % 5,4

(1,5 - 19,2) 0,0043 1 HBV DNA < 20 000 IU/ml*

33,7 %

4,0 %

12,2 (2,9 - 108,3) = 1,5 x ULN - < 2 x ULN 7/19 (36,8 %) 0/11 (0,0 %) -

= 2 x ULN - < 5 x ULN 15/43 (34,9 %) 1/17 (5,9 %) 8,6 (1,1; 383,0) = 5 x ULN - < 10 x ULN 2/8 (25,0 %) 2/9 (22,2 %) 1,2 (0,06; 20,7) = 10 x ULN 0/2 (0,0 %) 0/0 -

  • Podskupina pacientů s genotypem D měla vyšší zastoupení s výchozí hladinou ALT < 1,5 x ULN (13/31) ve srovnání se skupinami s ostatními genotypy (16/70). ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako non- respondéři.

Explorační analýzy založené na omezených údajích ukazují, že u pediatrických pacientů s vyšším poklesem HBV-DNA ve 12. týdnu léčby bylo více pravděpodobné dosažení sérokonverze HBeAg po 24 týdnech sledování (tabulka 24).

Tabulka 24: Míry sérokonverze HBeAg (%) u pediatrických pacientů na základě poklesu výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu léčby přípravkem Pegasys

Míry

sérokonverze HBeAg

Podle poklesu od výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu (IU/ml)

pokles 800 000 IU/ml (a) V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1000 nebo 1200 mg/den, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Konečný klinický účinek zkrácené 16týdenní léčby v porovnání s 24týdenní léčbou není známý vzhledem k potřebě opakované léčby u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli, a u pacientů s relapsem.

Doporučovaná délka monoterapie přípravkem Pegasys je 48 týdnů. Již léčení dospělí pacienti

Doporučená dávka přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem je 180 µg jednou týdně subkutánně. Pacientům s tělesnou hmotností nižší než 75 kg má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1000 mg ribavirinu denně, pacientům s hmotností 75 kg a více má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1200 mg ribavirinu denně. Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 mají terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem v kombinaci s ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1). Dospělí pacienti koinfikovaní HIV-HCV

Doporučené dávkování přípravku Pegasys podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů podkožně jednou týdně po dobu 48 týdnů. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 s tělesnou hmotností 3,5 3,5-2,8 1,51 180

U pediatrických pacientů lze v závislosti na toxicitách provést až tři stupně úpravy dávkování předtím, než bude zvažováno přerušení nebo ukončení podávání (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Doporučené úpravy dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C

Počáteční dávka (µg)

1. stupeň snížení (µg)

2. stupeň snížení (µg)

3. stupeň snížení (µg)

65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45

Doporučení pro úpravu dávkování přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrické populace s CHB a CHC jsou uvedena v tabulce 6.

abulka 6: Doporučené úpravy dávkování přípravku Pegasys při projevech toxicit u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C

Toxicita Úprava dávkování přípravku Pegasys

Neutropenie

500 až < 750 buněk/mm3: okamžitá úprava 1. stupně

250 až < 500 buněk/mm3: přerušení podávání do ≥ 1 000 buněk/mm3, pak pokračování v dávce s úpravami 2. stupně a monitorování

< 250 buněk/mm3 (nebo febrilní neutropenie): ukončení léčby

Trombocytopenie Krevní destičky 25 000 až < 50 000 buněk/mm3: úprava 2. stupně Krevní destičky < 25 000 buněk/mm3: ukončení léčby Elevace alaninaminotransferáz y (ALT) U persistentních nebo rostoucích elevací ≥ 5 ale < 10 x ULN - snížení dávky s úpravou 1. stupně a týdenní kontrola k zajištění stabilní nebo klesající hodnoty ALT

U persistentních hodnot ALT ≥ 10 x ULN: ukončení léčby

Úpravy dávky u pediatrických pacientů při duální léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem

U dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s CHC je doporučená dávka ribavirinu založena na tělesné hmotnosti pacienta s cílovou dávkou 15 mg/kg/den, která je rozdělena do dvou denních dávek. Dávkovací schéma u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 23 kg a více pro tablety ribavirinu 200 mg je uvedeno v tabulce 7.. Pacienti a opatrovníci se nesmí snažit 200 mg tablety rozlomit.

Tabulka 7: Doporučenédávkování ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 17 let

Tělesná hmotnost kg (lb) Denní dávka ribavirinu (přibližně 15 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu 23 - 33 (51-73) 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 34 - 46 (75-101) 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 47 - 59 (103-131) 800 mg/den 2 x 200 mg tablety ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 60 - 74 (132-163) 1000 mg/den 2 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne ≥75 (>165) 1200 mg/den 3 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne

Upozorňujeme na to, že ribavirin nesmí být nikdy podáván v monoterapii. Není-li uvedeno jinak, léčba všech ostatních toxicit se musí řídit doporučeními pro dospělé.

U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anémie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Doporučená úprava dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C

Plná dávka (přibližně 15 mg/kg/den)

Jednostupňová úprava dávky

(přibližně 7,5 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu

400 mg/den 200 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 600 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 800 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 1000 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 1200 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne

U pediatrických pacientů s CHC ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí.

Způsob podání

Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2).

Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedna injekční stříkačka se má použít pouze jednou osobou a je určena pro jednorázové použití.

Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy.

4.3 Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
  • Autoimunitní hepatitida
  • Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy
  • Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4)
  • Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre ≥ 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir
  • Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5)
  • Novorozenci a malé děti do 3 let věku - vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4)
  • U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické obtíže a centrální nervový systém (CNS): U některých pacientů bylo v průběhu terapie přípravkem Pegasys, a také dokonce i po přerušení léčby především po dobu následujících 6ti měsíců, pozorováno závažné ovlivnění centrálního nervového systému (CNS), zejména výskyt depresí, myšlenek na sebevraždu a pokusů o ni. Dalšími projevy terapie interferony alfa v oblasti CNS byly agresivní chování (někdy namířené proti ostatním v podobě vražedných představ), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a změny mentálního stavu. U všech pacientů má být pozorně sledován výskyt jakýchkoliv známek nebo příznaků psychiatrických poruch. Jestliže se příznaky psychiatrické poruchy objeví, ošetřující lékař musí vzít na vědomí možnou závažnost těchto nežádoucích účinků a zvážit případnou nutnost odpovídající léčby. V případě, že psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou identifikovány sebevražedné sklony, je doporučováno léčbu přípravkem Pegasys přerušit a u pacienta zahájit odpovídající psychiatrickou léčbu.

Pacienti trpící závažnými psychiatrickými obtížemi nebo mající tyto obtíže v anamnéze

: Pokud je u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné psychiatrické obtíže, považována léčba přípravkem Pegasys za nezbytnou, má být k ní přikročeno po zajištění příslušných individuálních diagnostických a terapeutických prostředků pro udržování psychiatrického stavu pacienta. Použití přípravku Pegasys je kontraindikováno u dětí a dospívajících, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze (viz bod 4.3).

Pacienti užívající návykovou látku/se závislostí na návykovou látku

: U HCV infikovaných pacientů léčených α-interferonem, kteří mají poruchu spojenou s užíváním návykové látky (alkohol, konopí, atd.), je vyšší riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo exacerbace již stávajících psychiatrických poruch. Pokud je u těchto pacientů léčba α-interferonem považována za nezbytnou, má být pečlivě zváženo a odpovídajícím způsobem léčeno probíhající psychiatrické onemocnění a sklon k užívání dalších návykových látek dříve, než bude léčba zahájena. Je-li to nutné, má být zvážen interdisciplinární přístup, včetně zásahu psychiatra nebo specialisty na závislosti z důvodu vyhodnocení stavu, následné léčby a sledování pacienta. Pacienti mají být pozorně sledováni v průběhu léčby i po jejím skončení. Je doporučen včasný zásah při opětovném vzniku nebo rozvoji duševních poruch a užívání návykových látek. Růst a vývoj (děti a dospívající):

Během léčby přípravkem Pegasys +/- ribavirin trvající až 48 týdnů u pacientů ve věku od 3 do 17 let byl častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1).

Očekávaný prospěch z léčby má být pečlivě zvážen oproti bezpečnostním nálezům pozorovaným u dětí a dospívajících v klinických studiích založených na jednotlivých kazuistikách (viz body 4.8 a 5.1). Je důležité vzít v úvahu, že léčba přípravkem Pegays +/- ribavirin indukuje inhibici růstu v průběhu léčby, jejíž reverzibilita je nejistá.

Riziko inhibice růstu má být zváženo oproti charakteristikám onemocnění u jednotlivého dítěte, jako je průkaz progrese onemocnění (zejména fibrózy), komorbidity, které mohou negativně ovlivnit progresi onemocnění (jako je koinfekce virem HIV), stejně jako prognostické faktory odpovědi na léčbu (v případě infekce HBV především genotyp HBV a hladiny ALT; v případě infekce HCV především genotyp HCV a hladiny HCV RNA)(viz bod 5.1).

Kdykoli je to možné, má být dítě léčeno až po ukončení růstového spurtu v pubertě, aby se snížilo riziko inhibice růstu. K dispozici nejsou údaje týkající se dlouhodobých účinků na pohlavní dospívání.

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány (nebo vyznačeny) v pacientově dokumentaci.

Laboratorní vyšetření před zahájením a v průběhu léčby Pro všechny pacienty jsou před zahájením léčby přípravkem Pegasys doporučována standardní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření.

Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady

  • Počet trombocytů ≥ 90 000 buněk/mm3
  • ANC ≥ 1 500 buněk/mm3
  • Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4)

Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve 4. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy).

Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a poklesem ANC, docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech.

Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Anémie (hemoglobin 8 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBeAg a HBV DNA < 2000 IU/ml ve 24.týdnu po ukončení léčby (NPV > 90 %). U HBV genotypu A a D nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná.

U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu D s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 6,5 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBV DNA < 2 000 IU/ml a normalizace hodnot ALT ve 24. týdnu po ukončení léčby. U HBV genotypu A nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu B nebo C nelze stanovit žádný biomarker, který by byl dostatečně účinný.

Mohou být zváženy i další dostupné biomarkery pro stanovení léčby, které by dokázaly předpovídat konečný výsledek léčby přípravkem Pegasys.

Tabulka 11: Vyhodnocení jednotlivých biomarkerů ve 12. týdnu léčby u pacientů s CHB HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních dle genotypu

Genotyp Mezní hodnota (IU/ml) NPV Senzitivita Specifičnost HBeAg-pozitivní(a)

B HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 HBV DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26 C HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 HBV DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19 HBeAg-negativní(a)

D HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 HBV DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11 NPV = prediktivní hodnota negativního testu; Senzitivita = % všech respondérů, kteří nesplňují kritéria pro ukončení léčby; Specifičnost = % všech non-respondérů splňující kritéria pro ukončení léčby (a) Odpověď na léčbu u pacientů s pozitivitou na HBeAg byla definována jako sérokonverze HBeAg (definováno jako ztráta HBeAg a přítomnost antiHBe) + HBV DNA < 2 000 IU/ml po 6 měsících po léčbě a odpověď na léčbu u pacientů s negativitou na HBeAg byla definována jako HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalizace hodnot ALT po 6 měsících po léčbě.

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s CHB, u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván přípravek Pegasys s placebem proti přípravku Pegasys s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV.

Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 12. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 105 kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 104 kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml).

Celkem 283 z 1351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 12: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B HBeAg pozitivní

Studie WV16240 HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní

Studie WV16241

Parametry odpovědi

Pegasys

180 μg & Placebo

(n=271) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=271) Lamivudin

100 mg

(n=272) Pegasys

180 μg & Placebo

(n=177) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=179) Lamivudin

100 mg

(n=181) HBeAg Sérokonverze 32 % #

27 % 19 % N/A

N/A N/A Pokles HBV DNA *

32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % ALT Normalizace 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % HBsAg Sérokonverze 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %

  • pro HBeAg pozitivní pacienty: HBV DNA < 105 kopií/ml pro HBeAg negativní/anti-HBe - pozitivní pacienty: HBV DNA < 2 x 104 kopií/ml

hodnoty p (ve srovnání s lamivudinem) < 0,01 (stratifikace testem Cochran-Mantel-Haenszel)

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení.

Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií přípravkem Pegasys, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií přípravkem Pegasys ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů.

Chronická hepatitida C

Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2.

Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii

Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku.

Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů

Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s CHC potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 21) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet T- lymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/µl. Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 13, 14, 15 a v tabulce 21. Virologická odpověď byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICORTM, verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 13: Virologická odpověď u CHC pacientů

Monoterapie s přípravkem Pegasys Kombinovaná terapie s přípravkem Pegasys Cirhóza a bez cirhózy Cirhóza Cirhóza a bez cirhózy

Studie NV15496 + NV15497 + NV15801

Studie NV15495 Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys 180 µg

(n=701) 48 týdnů Interferon alfa-2a

6 MIU/3 MIU

  • 3 MIU

(n=478) 48 týdnů Pegasys

180 µg

(n= 87) 48 týdnů Interferon alfa-2a

3 MIU

(n=88) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

    1000/1200 mg

(n=436) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=453) 48 týdnů Interferon alfa-2b

3 MIU

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=444) 48 týdnů

Odpověď na konci léčby 55-69 % 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % Celková setrvalá odpověď 28-39 % 11-19 % 30 %∗ 8 %∗ 63 % 54 %∗∗ 45 %** ∗ 95% CI pro rozdíl: 11 %-33 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ∗∗ 95% CI pro rozdíl: 3 % - 16 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

V tabulce 14 a tabulce 15 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na začátku léčby studie a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 14 a 15). Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

Tabulka 14:Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u CHC pacientů

Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 µg

& Ribavirin

800 mg

24 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

24 týdnů Pegasys

180 µg & Ribavirin

800 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Interferon alfa-2b

3 MIU & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Genotyp 1

Malá virová nálož Velká virová nálož

29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41% (102/250) 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 %

(142/271)* 65 %

(55/85) 47 % (87/186) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) Genotyp 2/3

Malá virová nálož Velká virová nálož

84 %

(81/96) 85 %

(29/34) 84 %

(52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Genotyp 4

(0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1.52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,020 ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran- Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 15). Tabulka 15: Setrvalá virologická odpověď na základě rychlé protivirové odpovědi dosažené

v týdnu 4 u CHC pacientů s genotypem 1 a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Studie NV15942 Studie ML17131 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) Genotyp 1 bez RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)

  • Genotyp 4 RVR

    (5/6)

(5/5)

92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR

(3/6)

(4/6) -

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů, dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 16).

Tabulka 16: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26) 25 % (1/4) 4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22) 0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7) Genotyp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0 % (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 17).

Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenní léčbou (76 %) (p 800,000 IU/ml

  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95% CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95% CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084 Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván přípravek Pegasys 180 µg/týden, s ribavirinem 800 mg nebo 1000 mg ( ULN, ale < 10 x ULN ve dvou vzorcích krve odebraných v intervalu ≥ 14 dnů během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku. Pacienti s cirhózou nebyli do této studie zařazeni. Celkem 151 pacientů bez pokročilé fibrózy bylo v poměru 2:1 randomizováno k přípravku Pegasys (skupina A, n=101) nebo do kontrolní skupiny bez léčby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou byli přiděleni k léčbě přípravkem Pegasys (skupina C, n=10). Pacienti ve skupinách A a C (n=111) byli léčeni přípravkem Pegasys jednou týdně po dobu 48 týdnů podle BSA kategorií, zatímco pacienti ve skupině B byli pozorováni po dobu 48 týdnů (hlavní pozorovací období). Pacienti ve skupině B měli po 48. týdnu hlavního pozorovacího období možnost přejít k léčbě přípravkem Pegasys. Všichni pacienti byli po dobu 24 týdnů po léčbě (skupiny A a C), nebo po hlavním sledovacím období (skupina B) sledováni. Po následné návštěvě ve 24. týdnu vstoupili pacienti ze skupin A, B a C do dlouhodobého následného období (trvajícího po dobu 5 let po ukončení léčby). Míry odpovědí ve skupinách A a B na konci 24týdenního sledování jsou uvedeny v tabulce 22. Účinné odpovědi ve skupině C na léčbu přípravkem Pegasys byla v souladu s tou, která byla pozorovaná ve skupině A. U pediatrických pacientů nebyla stanovena účinnost u HBV genotypů jiných, než jsou genotypy A-D.

Tabulka 22: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Skupina A (léčba

přípravkem Pegasys )

(n=101)

Skupina B**

Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti

(95% CI)

Hodnota p

HBeAg sérokonverze 25,7 %

6,0 % 5,4

(1,5 - 19,2) 0,0043 1 HBV DNA < 20 000 IU/ml*

33,7 %

4,0 %

12,2 (2,9 - 108,3) = 1,5 x ULN - < 2 x ULN 7/19 (36,8 %) 0/11 (0,0 %) -

= 2 x ULN - < 5 x ULN 15/43 (34,9 %) 1/17 (5,9 %) 8,6 (1,1; 383,0) = 5 x ULN - < 10 x ULN 2/8 (25,0 %) 2/9 (22,2 %) 1,2 (0,06; 20,7) = 10 x ULN 0/2 (0,0 %) 0/0 -

  • Podskupina pacientů s genotypem D měla vyšší zastoupení s výchozí hladinou ALT < 1,5 x ULN (13/31) ve srovnání se skupinami s ostatními genotypy (16/70). ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako non- respondéři.

Analýzy založené na omezených údajích ukazují, že u pediatrických pacientů s vyšším poklesem HBV-DNA v 12. týdnu léčby bylo více pravděpodobné dosažení sérokonverze HBeAg po 24 týdnech sledování (tabulka 24).

Tabulka 24: Míry sérokonverze HBeAg (%) u pediatrických pacientů na základě poklesu výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu léčby přípravkem Pegasys

Miry

sérokonverze HBeAg

Podle poklesu od výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu (IU/ml)

pokles 800 000 IU/ml (a) V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1000 nebo 1200 mg/den, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Konečný klinický účinek zkrácené 16týdenní léčby v porovnání s 24týdenní léčbou není známý vzhledem k potřebě opakované léčby u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli, a u pacientů s relapsem.

Doporučovaná délka monoterapie přípravkem Pegasys je 48 týdnů.

Již léčení dospělí pacienti

Doporučená dávka přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem je 180 µg jednou týdně subkutánně. Pacientům s tělesnou hmotností nižší než 75 kg má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1000 mg ribavirinu denně, pacientům s hmotností 75 kg a více má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1200 mg ribavirinu denně. Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 mají terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem v kombinaci s ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1). Dospělí pacienti koinfikovaní HIV-HCV

Doporučené dávkování přípravku Pegasys podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů podkožně jednou týdně po dobu 48 týdnů. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 s tělesnou hmotností 3,5 3,5-2,8 1,51 180

U pediatrických pacientů lze v závislosti na toxicitách provést až tři stupně úpravy dávkování předtím, než bude zvažováno přerušení nebo ukončení podávání (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Doporučené úpravy dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C

Počáteční dávka (µg)

1. stupeň snížení (µg)

2. stupeň snížení (µg)

3. stupeň snížení (µg)

65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45

Doporučení pro úpravu dávkování přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrické populace s CHB a s CHC jsou uvedena v tabulce 6.

Tabulka 6: Doporučené úpravy dávkování přípravku Pegasys při projevech toxicit u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C

Toxicita Úprava dávkování přípravku Pegasys

Neutropenie

500 až < 750 buněk/mm3: okamžitá úprava 1. stupně

250 až < 500 buněk/mm3: přerušení podávání do ≥ 1 000 buněk/mm3, pak pokračování v dávce s úpravami 2. stupně a monitorování

< 250 buněk/mm3 (nebo febrilní neutropenie): ukončení léčby

Trombocytopenie Krevní destičky 25 000 až < 50 000 buněk/mm3: úprava 2. stupně Krevní destičky < 25 000 buněk/mm3: ukončení léčby Elevace alaninaminotransferáz y (ALT) U persistentních nebo rostoucích elevací ≥ 5 ale < 10 x ULN - snížení dávky s úpravou 1. stupně a týdenní kontrola k zajištění stabilní nebo klesající hodnoty ALT

U persistentních hodnot ALT ≥ 10 x ULN - ukončení léčby

Úpravy dávky u pediatrických pacientů při duální léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem

U dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s CHC je doporučená dávka ribavirinu založena na tělesné hmotnosti pacienta s cílovou dávkou 15 mg/kg/den, která je rozdělena do dvou denních dávek. Dávkovací schéma u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 23 kg a více pro tablety ribavirinu 200 mg je uvedeno v tabulce 7. Pacienti a opatrovníci se nesmí snažit 200 mg tablety rozlomit.

Tabulka 7: Doporučené dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 17 let

Tělesná hmotnost kg (lb) Denní dávka ribavirinu (přibližně 15 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu 23 - 33 (51-73) 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 34 - 46 (75-101) 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 47 - 59 (103-131) 800 mg/den 2 x 200 mg tablety ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 60 - 74 (132-163) 1000 mg/den 2 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne ≥75 (>165) 1200 mg/den 3 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne

Upozorňujeme na to, že ribavirin nesmí být nikdy podáván v monoterapii. Není-li uvedeno jinak, léčba všech ostatních toxicit se musí řídit doporučeními pro dospělé.

U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anémie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Doporučená úprava dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C

Plná dávka (přibližně 15 mg/kg/den)

Jednostupňová úprava dávky

(přibližně 7,5 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu

400 mg/den 200 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 600 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 800 mg/den 400 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne 1000 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne 1200 mg/den 600 mg/den 1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne

U pediatrických pacientů s CHC ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí.

Způsob podání

Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2).

Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedno pero se má použít pouze jednou osobou a je určeno pro jednorázové použití.

Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy.

4.3 Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
  • Autoimunitní hepatitida
  • Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy
  • Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4)
  • Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre ≥ 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir
  • Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5)
  • Novorozenci a malé děti do 3 let věku - vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4)
  • U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické obtíže a centrální nervový systém (CNS): U některých pacientů bylo v průběhu terapie přípravkem Pegasys, a také dokonce i po přerušení léčby především po dobu následujících 6ti měsíců, pozorováno závažné ovlivnění centrálního nervového systému (CNS), zejména výskyt depresí, myšlenek na sebevraždu a pokusů o ni. Dalšími projevy terapie interferony alfa v oblasti CNS byly agresivní chování (někdy namířené proti ostatním v podobě vražedných představ), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a změny mentálního stavu. U všech pacientů má být pozorně sledován výskyt jakýchkoliv známek nebo příznaků psychiatrických poruch. Jestliže se příznaky psychiatrické poruchy objeví, ošetřující lékař musí vzít na vědomí možnou závažnost těchto nežádoucích účinků a zvážit případnou nutnost odpovídající léčby. V případě, že psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou identifikovány sebevražedné sklony, je doporučováno léčbu přípravkem Pegasys přerušit a u pacienta zahájit odpovídající psychiatrickou léčbu.

Pacienti trpící závažnými psychiatrickými obtížemi nebo mající tyto obtíže v anamnéze

: Pokud je u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné psychiatrické obtíže, považována léčba přípravkem Pegasys za nezbytnou, má být k ní přikročeno po zajištění příslušných individuálních diagnostických a terapeutických prostředků pro udržování psychiatrického stavu pacienta. Použití přípravku Pegasys je kontraindikováno u dětí a dospívajících, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze (viz bod 4.3).

Pacienti užívající návykovou látku/se závislostí na návykovou látku

: U HCV infikovaných pacientů léčených α-interferonem, kteří mají poruchu spojenou s užíváním návykové látky (alkohol, konopí, atd.), je vyšší riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo exacerbace již stávajících psychiatrických poruch. Pokud je u těchto pacientů léčba α-interferonem považována za nezbytnou, má být pečlivě zváženo a odpovídajícím způsobem léčeno probíhající psychiatrické onemocnění a sklon k užívání dalších návykových látek dříve, než bude léčba zahájena. Je-li to nutné, má být zvážen interdisciplinární přístup, včetně zásahu psychiatra nebo specialisty na závislosti z důvodu vyhodnocení stavu, následné léčby a sledování pacienta. Pacienti mají být pozorně sledováni v průběhu léčby i po jejím skončení. Je doporučen včasný zásah při opětovném vzniku nebo rozvoji duševních poruch a užívání návykových látek. Růst a vývoj (děti a dospívající):

Během léčby přípravkem Pegasys +/- ribavirin trvající až 48 týdnů u pacientů ve věku od 3 do 17 let byl častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1).

Očekávaný prospěch z léčby má být pečlivě zvážen oproti bezpečnostním nálezům pozorovaným u dětí a dospívajících v klinických studiích založených na jednotlivých kazuistikách (viz body 4.8 a 5.1). Je důležité vzít v úvahu, že léčba přípravkem Pegays +/- ribavirin indukuje inhibici růstu v průběhu léčby, jejíž reverzibilita je nejistá.

  • Riziko inhibice růstu má být zváženo oproti charakteristikám onemocnění u jednotlivého dítěte, jako je průkaz progrese onemocnění (zejména fibrózy), komorbidity, které mohou negativně ovlivnit progresi onemocnění (jako je koinfekce virem HIV), stejně jako prognostické faktory odpovědi na léčbu (v případě infekce HBV především genotyp HBV a hladiny ALT; v případě infekce HCV především genotyp HCV a hladiny HCV RNA) (viz bod 5.1).

Kdykoli je to možné, má být dítě léčeno až po ukončení růstového spurtu v pubertě, aby se snížilo riziko inhibice růstu. K dispozici nejsou údaje týkající se dlouhodobých účinků na pohlavní dospívání.

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány (nebo vyznačeny) v pacientově dokumentaci.

Laboratorní vyšetření před zahájením a v průběhu léčby Pro všechny pacienty jsou před zahájením léčby přípravkem Pegasys doporučována standardní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření.

Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady

  • Počet trombocytů ≥ 90 000 buněk/mm3
  • ANC ≥ 1500 buněk/mm3
  • Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4)

Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve 4. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy).

Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a poklesem ANC, docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech.

Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Anémie (hemoglobin 8 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBeAg a HBV DNA < 2000 IU/ml ve 24.týdnu po ukončení léčby (NPV > 90 %). U HBV genotypu A a D nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná.

U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu D s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 6,5 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBV DNA < 2 000 IU/ml a normalizace hodnot ALT ve 24. týdnu po ukončení léčby. U HBV genotypu A nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu B nebo C nelze stanovit žádný biomarker, který by byl dostatečně účinný.

Mohou být zváženy i další dostupné biomarkery pro stanovení léčby, které by dokázaly předpovídat konečný výsledek léčby přípravkem Pegasys.

Tabulka 11: Vyhodnocení jednotlivých biomarkerů ve 12. týdnu léčby u pacientů s CHB HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních dle genotypu

Genotyp Mezní hodnota (IU/ml) NPV Senzitivita Specifičnost HBeAg-pozitivní(a)

B HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 HBV DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26 C HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 HBV DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19 HBeAg-negativní(a)

D HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 HBV DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11 NPV = prediktivní hodnota negativního testu; Senzitivita = % všech respondérů, kteří nesplňují kritéria pro ukončení léčby; Specifičnost = % všech non-respondérů splňující kritéria pro ukončení léčby (a) Odpověď na léčbu u pacientů s pozitivitou na HBeAg byla definována jako sérokonverze HBeAg (definováno jako ztráta HBeAg a přítomnost antiHBe) + HBV DNA < 2 000 IU/ml po 6 měsících po léčbě a odpověď na léčbu u pacientů s negativitou na HBeAg byla definována jako HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalizace hodnot ALT po 6 měsících po léčbě.

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s CHB, u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván přípravek Pegasys s placebem proti přípravku Pegasys s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV.

Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 12. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 105 kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 104 kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml).

Celkem 283 z 1351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 12: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B HBeAg pozitivní

Studie WV16240 HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní

Studie WV16241

Parametry odpovědi

Pegasys

180 μg & Placebo

(n=271) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=271) Lamivudin

100 mg

(n=272) Pegasys

180 μg & Placebo

(n=177) Pegasys

180 μg & Lamivudin

100 mg (n=179) Lamivudin

100 mg

(=181) HBeAg Sérokonverze 32 % #

27 % 19 % N/A

N/A N/A Pokles HBV DNA *

32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % ALT Normalizace 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % HBsAg Sérokonverze 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %

  • pro HBeAg pozitivní pacienty: HBV DNA < 105 kopií/ml pro HBeAg negativní/anti-HBe - pozitivní pacienty: HBV DNA < 2 x 104 kopií/ml

hodnoty p (ve srovnání s lamivudinem) < 0,01 (stratifikace testem Cochran-Mantel-Haenszel)

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení.

Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií přípravkem Pegasys, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií přípravkem Pegasys ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů.

Chronická hepatitida C

Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2.

Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii

Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku.

Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů

Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s CHC potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 21) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet T- lymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/µl. Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 13, 14, 15 a v tabulce 21. Virologická odpověď byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICORTM, verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 13: Virologická odpověď u CHC pacientů

Monoterapie s přípravkem Pegasys Kombinovaná terapie s přípravkem Pegasys

Cirhóza a bez cirhózy Cirhóza Cirhóza a bez cirhózy

Studie NV15496 + NV15497 + NV15801

Studie NV15495 Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys 180 µg

(n=701) 48 týdnů Interferon alfa-2a

6 MIU/3

MIU

  • 3 MIU

(n=478) 48 týdnů Pegasys

180 µg

(n= 87) 48 týdnů Interferon alfa-2a

3 MIU

(n=88) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

    1000/1200 mg

(n=436) 48 týdnů Pegasys

180 µg

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=453) 48 týdnů Interferon alfa-2b

3 MIU

  • Ribavirin

1000/1200 mg

(n=444) 48 týdnů

Odpověď na konci léčby 55-69 % 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % Celková setrvalá odpověď 28-39 % 11-19 % 30 %∗ 8 %∗ 63 % 54 %∗∗ 45 %** ∗ 95% CI pro rozdíl: 11 %-33 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ∗∗ 95% CI pro rozdíl: 3 % - 16 % p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 V tabulce 14 a tabulce 15 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na začátku léčby studie a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 14 a 15). Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

Tabulka 14: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u CHC pacientů

Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 µg

& Ribavirin

800 mg

24 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

24 týdnů Pegasys

180 µg & Ribavirin

800 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Pegasys

180 µg & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Interferon alfa-2b

3 MIU & Ribavirin

1000/1200 mg

48 týdnů

Genotyp 1

Malá virová nálož Velká virová nálož

29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41 % (102/250) 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 %

(142/271)* 65 %

(55/85) 47 % (87/186) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) Genotyp 2/3

Malá virová nálož Velká virová nálož

84 %

(81/96) 85 %

(29/34) 84 %

(52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Genotyp 4

(0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1.52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,020 ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran- Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 15). Tabulka 15: Setrvalá virologická odpověď na základě rychlé protivirové odpovědi dosažené

v týdnu 4 u CHC pacientů s genotypem 1 a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Studie NV15942 Studie ML17131 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) Genotyp 1 bez RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)

  • Genotyp 4 RVR

    (5/6)

(5/5)

92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR

(3/6)

(4/6) -

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů, dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 16).

Tabulka 16: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu Studie NV15942 Studie NV15801 Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 24 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Pegasys

180 mikrogramů & Ribavirin

1000/1200 mg 48 týdnů Genotyp 1 RVR

Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26) 25 % (1/4) 4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22) 0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7) Genotyp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 17).

Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenní léčbou (76 %) (p 800,000 IU/ml

  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
  • Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084 Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván přípravek Pegasys 180 µg/týden, s ribavirinem 800 mg nebo 1000 mg ( ULN, ale < 10 x ULN ve dvou vzorcích krve odebraných v intervalu ≥ 14 dnů během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku. Pacienti s cirhózou nebyli do této studie zařazeni. Celkem 151 pacientů bez pokročilé fibrózy bylo v poměru 2:1 randomizováno k přípravku Pegasys (skupina A, n=101) nebo do kontrolní skupiny bez léčby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou byli přiděleni k léčbě přípravkem Pegasys (skupina C, n=10). Pacienti ve skupinách A a C (n=111) byli léčeni přípravkem Pegasys jednou týdně po dobu 48 týdnů podle BSA kategorií, zatímco pacienti ve skupině B byli pozorováni po dobu 48 týdnů (hlavní pozorovací období). Pacienti ve skupině B měli po 48. týdnu hlavního pozorovacího období možnost přejít k léčbě přípravkem Pegasys. Všichni pacienti byli po dobu 24 týdnů po léčbě (skupiny A a C), nebo po hlavním sledovacím období (skupina B) sledováni. Po následné návštěvě ve 24. týdnu vstoupili pacienti ze skupin A, B a C do dlouhodobého následného období (trvajícího po dobu 5 let po ukončení léčby). Míry odpovědí ve skupinách A a B na konci 24týdenního sledování jsou uvedeny v tabulce 22. Účinné odpovědi ve skupině C na léčbu přípravkem Pegasys byla v souladu s tou, která byla pozorovaná ve skupině A. U pediatrických pacientů nebyla stanovena účinnost u HBV genotypů jiných, než jsou genotypy A-D.

Tabulka 22: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Skupina A (léčba

přípravkem Pegasys)

(n=101)

Skupina B**

Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti

(95% CI)

Hodnota p

HBeAg sérokonverze 25,7 %

6,0 % 5,4

(1,5 - 19,2) 0,0043 1 HBV DNA < 20 000 IU/ml*

33,7 %

4,0 %

12,2 (2,9 - 108,3) = 1,5 x ULN - < 2 x ULN 7/19 (36,8 %) 0/11 (0,0 %) -

= 2 x ULN - < 5 x ULN 15/43 (34,9 %) 1/17 (5,9 %) 8,6 (1,1; 383,0) = 5 x ULN - < 10 x ULN 2/8 (25,0 %) 2/9 (22,2 %) 1,2 (0,06; 20,7) = 10 x ULN 0/2 (0,0 %) 0/0 -

  • Podskupina pacientů s genotypem D měla vyšší zastoupení s výchozí hladinou ALT < 1,5 x ULN (13/31) ve srovnání se skupinami s ostatními genotypy (16/70). ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako non- respondéři.

Analýzy založené na omezených údajích ukazují, že u pediatrických pacientů s vyšším poklesem HBV-DNA v 12. týdnu léčby bylo více pravděpodobné dosažení sérokonverze HBeAg po 24 týdnech sledování (tabulka 24).

Tabulka 24: Míry sérokonverze HBeAg (%) u pediatrických pacientů na základě poklesu výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu léčby přípravkem Pegasys

Miry

sérokonverze HBeAg

Podle poklesu od výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu (IU/ml)

pokles

Informace o produktu

Výrobce: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN
Kód výrobku: 26225
Kód EAN: 8594040192716
Kód SÚKL: 27396
Držitel rozhodnutí: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.

Přípravek Pegasys se používá v léčbě chronické hepatitidy B nebo C, což jsou virová onemocnění jater. Chronická hepatitida B: Pegasys je obvykle podáván samostatně. Chronická hepatitida C: nejlepších výsledků se při této léčbě dosahuje kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem. Pokud budete tuto kombinaci užívat, měli byste také věnovat pozornost příbalové informaci pro ribavirin. Přípravek Pegasys se podává samostatně jen v případě, že z nějakých důvodů nemůžete užívat i ribavirin.

Registrovaný léčivý přípravek s výdejem vázaným na lékařský předpis je hrazen z Veřejného pojištění.

Recenze

Recenze produktu PEGASYS 180 MCG/0.5ML 1X0.5ML Injekční roztok

Diskuze

Diskuze k produktu PEGASYS 180 MCG/0.5ML 1X0.5ML Injekční roztok

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám