Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
ORENCIA 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje abataceptum 250 mg. Jeden ml obsahuje po rekonstituci abataceptum 25 mg.
Abatacept je fúzní protein vytvořený rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk křečíka.
UPomocná látka se známým účinkem
sodík: 0,375 mmol (8,625 mg) v jedné injekční lahvičce
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Prášek je ve formě bílé až téměř bílé kusové nebo fragmentované sušiny.
4.1 Terapeutické indikace
URevmatoidní artritida
ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k:
Při kombinované léčbě abataceptem a methotrexátem bylo prokázáno snížení progrese poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce.
UPsoriatická artritida
ORENCIA je samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikována k léčbě aktivní psoriatické artritidy (PsA) u dospělých pacientů, u kterých byla odpověď na předchozí terapii nemoc modifikujícími antirevmatiky (DMARD) včetně MTX nedostatečná a jejichž stav nevyžaduje přídatnou systémovou léčbu psoriatických kožních lézí.
UPolyartikulární juvenilní idiopatická artritida
ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k léčbě středně těžké až těžké aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (pJIA) u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších, kteří neměli přiměřenou odpověď na předchozí terapii DMARD.
ORENCIA může být podávána v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo pokud léčba methotrexátem není vhodná.
Léčbu zahajuje a řídí specialista s praxí v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy (pJIA).
Jestliže se odpověď na abatacept nedostaví během 6 měsíců od zahájení léčby, je třeba zvážit pokračování léčby (viz bod 5.1).
UDávkování
Revmatoidní artritida
UDospělí ORENCIA se aplikuje v 30 minutové intravenózní infuzi v dávkách uvedených v tabulce č. 1. Po první aplikaci se ORENCIA dále aplikuje po 2 a 4 týdnech od první infuze a poté vždy po 4 týdnech.
Tabulka č.1: Dávkování přípravku ORENCIA
Pa Tělesná hmotnost
pacienta Dávka Počet injekčních
lahviček
Pb < 60 kg 500 mg 2 ≥ 60 kg až ≤ 100 kg 750 mg 3
100 kg 1 000 mg 4 P a P Přibližně 10 mg/kg. P b P V každé injekční lahvičce je 250 mg abataceptu k aplikaci.
Při použití v kombinaci s jinými DMARD, kortikosteroidy, salicyláty, nesteroidními antirevmatiky (NSAID) nebo analgetiky není třeba dávkování upravovat.
Psoriatická artritida
UDospělí Podává se formou 30minutové intravenózní infuze v dávce uvedené v tabulce 1. Po první aplikaci se ORENCIA dále podává 2 a 4 týdny po první infuzi, a poté každé 4 týdny.
UPediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Doporučená dávka přípravku ORENCIA u pacientů ve věku od 6 do 17 let s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, kteří váží méně než 75 kg, je 10 mg/kg počítáno pro každou dávku podle tělesné hmotnosti pacienta. Pediatričtí pacienti vážící 75 kg a více mají dostávat přípravek ORENCIA podle dávkovacího režimu pro dospělé, avšak maximální dávka 1 000 mg nemá být překročena. Přípravek ORENCIA by se měl podávat jako 30minutová intravenózní infuze. Po první aplikaci se ORENCIA dále aplikuje po 2 a 4 týdnech od první infuze, a poté vždy po 4 týdnech.
Bezpečnost a účinnost přípravku ORENCIA podávaného intravenózně nebyla u dětí mladších 6 let studována, a proto se přípravek ORENCIA podávat intravenózně dětem mladším než 6 let nedoporučuje. ORENCIA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce k subkutánnímu podání je k dispozici pro pediatrické pacienty ve věku 2 roky a starší k léčbě pJIA (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek ORENCIA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce).
UZvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Úprava dávkování není potřebná (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a jater
ORENCIA nebyla u těchto skupin pacientů studována. Nelze podat žádné doporučení k úpravě dávkování.
UZpůsob podání
Intravenózní podání. Veškerý naředěný roztok ORENCIA se aplikuje po dobu 30 minut. Při aplikaci se musí použít infuzní set a sterilní nepyrogenní filtr s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2 až 1,2 μm). Pokyny k rekonstituci a ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Těžké a nekontrolované infekce, jako jsou sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4).
UKombinace s TNF-inhibitory
Zkušenosti s používáním abataceptu v kombinaci s inhibitory TNF jsou omezené (viz bod 5.1). V placebem kontrolovaných klinických studiích se u pacientů, kteří užívali inhibitory TNF s abataceptem ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF a placebem, zvýšil celkový výskyt infekcí a výskyt vážných infekcí (viz bod 4.5). Používání abataceptu v kombinaci s inhibitory TNF se nedoporučuje.
Při přechodu z terapie inhibitory TNF na léčbu přípravkem ORENCIA je třeba u pacientů sledovat známky infekce (viz bod 5.1, studie VII).
UAlergické reakce
Alergické reakce byly v klinických studiích při podání abataceptu hlášeny méně často, pokud nešlo o pacienty, kteří potřebovali premedikaci na prevenci alergických reakcí (viz bod 4.8). Po první infuzi se mohou vyskytnout anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, které mohou být život ohrožující. Při postmarketingovém používání byl hlášen případ fatální anafylaxe po první infuzi přípravku ORENCIA. Jestliže se objeví závažná alergická nebo anafylaktická reakce, je třeba léčbu přípravkem ORENCIA (intravenózním nebo subkutánním) okamžitě přerušit, zahájit vhodnou terapii a užívání přípravku ORENCIA trvale ukončit.
UVliv na imunitní systém
Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně přípravku ORENCIA mohou ovlivnit obranyschopnost příjemce proti infekcím a malignitám a rovněž mohou ovlivnit reakci na očkování.
Podávání přípravku ORENCIA souběžně s biologickými imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami by mohlo zesílit vliv abataceptu na imunitní systém (viz bod 4.5).
Infekce
V souvislosti s abataceptem byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse a pneumonie (viz bod 4.8). Některé z těchto infekcí byly fatální. Mnohé ze závažných infekcí se objevily u pacientů souběžně užívajících imunosupresivní léčbu, která je navíc k jejich základnímu onemocnění může predisponovat k infekcím. Léčba přípravkem ORENCIA se nemá zahajovat u pacientů s aktivní infekcí, dokud nebude infekce zvládnuta. Lékař musí pečlivě zvážit podávání přípravku ORENCIA pacientům, kteří mají v anamnéze recidivující infekce nebo jejichž zdravotní stav je predisponuje k infekcím. Pacienty, u nichž se vyskytne nová infekce v průběhu léčby přípravkem ORENCIA, je třeba pečlivě monitorovat. Jestliže se u pacienta rozvine těžká infekce, je třeba podávání přípravku ORENCIA ukončit.
V pivotních studiích kontrolovaných placebem nebyl pozorován zvýšený výskyt tuberkulózy, avšak všichni pacienti léčení přípravkem ORENCIA byli na tuberkulózu vyšetřeni. Bezpečnost přípravku ORENCIA u osob s latentní tuberkulózou není známa. Tuberkuklóza byla u pacientů užívajících přípravek ORENCIA hlášena (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem ORENCIA je třeba pacienty vyšetřit na latentní tuberkulózu. Rovněž je třeba vzít v úvahu dostupná zdravotnická doporučení.
Antirevmatická terapie je spojena s reaktivací hepatitidy B. Proto je nutné před zahájením léčby přípravkem ORENCIA provést vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s vydanými pokyny.
Léčba imunosupresivními léky, jako je ORENCIA, může být spojena s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML). Jestliže se během léčby přípravkem ORENCIA objeví neurologické příznaky budící dojem PML, je třeba přerušit léčbu přípravkem ORENCIA a zahájit vhodné diagnostické opatření.
Malignity
V klinických studiích kontrolovaných placebem byl výskyt malignit ve skupině léčené abataceptem 1,2 % a ve skupině léčené placebem 0,9 % (viz bod 4.8). Do těchto klinických studií nebyli zařazeni pacienti se známými malignitami. Ve studiích karcinogenity na myších byl zaznamenán zvýšený výskyt lymfomů a tumorů prsních žláz. Klinický význam tohoto pozorování není znám (viz bod 5.3). Potenciální role abataceptu při rozvoji malignit včetně lymfomů není u lidí známa. U pacientů užívajících přípravek ORENCIA byly hlášeny nemelanomové karcinomy kůže (viz bod 4.8). U všech pacientů, zvláště u těch s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže, se doporučuje pravidelné vyšetření kůže
Vakcinace
Pacienti léčení přípravkem ORENCIA mohou podstupovat očkování s výjimkou použití živých očkovacích látek. Živé vakcíny se po dobu léčby abataceptem a 3 měsíce po jejím ukončení nemají podávat. Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně abataceptu mohou snížit účinnost některých imunizací. Doporučuje se, aby před zahájením léčby přípravkem ORENCIA byli pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou očkováni v souladu s platnými doporučeními pro očkování (viz bod 4.5).
UStarší pacienti
V klinických studiích kontrolovaných placebem byl abatacept podáván celkem 404 pacientům starším 65 let, z nichž 67 bylo starších 75 let. U těchto pacientů byla pozorována podobná účinnost jako u mladších pacientů. Výskyt závažných infekcí a malignit v porovnání s placebem byl u pacientů nad 65 let léčených abataceptem vyšší než u pacientů do 65 let. Protože u starších osob je výskyt infekcí a malignit obecně vyšší, je při léčbě starších pacientů potřebná opatrnost (viz bod 4.8).
UAutoimunitní procesy
Existuje teoretická možnost, že by léčba abataceptem mohla zvyšovat riziko autoimunitních procesů u dospělých a dětí, například zhoršení roztroušené sklerózy. V klinických studiích kontrolovaných placebem nevedla léčba abataceptem v porovnání s placebem k zvýšené tvorbě autoprotilátek, jako jsou antinukleární a anti-dsDNA protilátky (viz body 4.8 a 5.3).
UMěření glykémie
Parenterální léčivé přípravky obsahující maltosu mohou zkreslovat hodnoty glykémie při měření pomocí glukometrů a testovacích proužků s glukoso-dehydrogenaso-pyrolochinolinchinonem (GDH- PQQ). Monitorovací systémy na bázi GDH-PQQ mohou reagovat s maltosou přítomnou v přípravku ORENCIA a vyvolávat tak falešně zvýšené hodnoty glykémie v den infuze. Při podávání přípravku ORENCIA je třeba pacientům, kteří si potřebují měřit glykémii, doporučit, aby používali takové testovací metody, které nereagují s maltosou, jako jsou metody na bázi glukosa-dehydrogenasa- nikotin-adenin-dinukeotidu (GDH-NAD), glukosooxidázy nebo glukosohexokinázy.
UPacienti na dietě s nízkým obsahem soli
Tento léčivý přípravek obsahuje 34,5 mg sodíku v maximální dávce 4 injekční lahvičky (8,625 mg sodíku v 1 injekční lahvičce), což odpovídá 1,7 % maximální denní dávky 2 g sodíku přijatého v potravě, doporučené WHO pro dospělého.
UKombinace s inhibitory TNF
Zkušenosti s používáním abataceptu v kombinaci s inhibitory TNF jsou omezené (viz bod 5.1). Zatímco inhibitory TNF neovlivnily v placebem kontrolovaných klinických studiích clearance abataceptu, u pacientů, jimž byl souběžně podáván abatacept a inhibitory TNF, byl vyšší výskyt infekcí a závažných infekcí než u pacientů, kteří byli léčeni pouze inhibitory TNF. Souběžná terapie abataceptem a inhibitorem TNF se proto nedoporučuje.
UKombinace s jinými léčivými přípravky
V populačních farmakokinetických analýzách nebyl zjištěn žádný vliv methotrexátu, NSAID a kortikosteroidů na clearance abataceptu (viz bod 5.2). Při používání abataceptu v kombinaci se sulfasalazinem, hydroxychlorochinem nebo leflunomidem nebyly zjištěny žádné větší bezpečnostní problémy.
UKombinace s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími imunitní systém a kombinace s vakcinací.
Podávání abataceptu souběžně s biologickými imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami by mohlo zesílit vliv abataceptu na imunitní systém. Nejsou k dispozici dostatečné důkazy pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti abataceptu v kombinaci s anakinrou nebo rituximabem (viz bod 4.4).
Vakcinace
Živé vakcíny se po dobu léčby abataceptem a 3 měsíce po jejím ukončení nemají podávat. Nejsou k dispozici žádné údaje o sekundárním přenosu infekce z osob očkovaných živými vakcínami na pacienty užívající abatacept. Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně abataceptu mohou snížit účinnost některých imunizací (viz body 4.4 a 4.6).
Výsledky studií zkoumajících účinek abataceptu na protilátkovu odpověď na očkování u zdravých dobrovolníků jakož i protilátkovou odpověď na vakcíny proti chřipce a pneumokokům u pacientů s revmatoidní artritidou naznačují, že abatacept může snižovat účinnost imunitní odpovědi, ale neinhibuje významně schopnost rozvoje klinicky významné nebo pozitivní imunitní odpovědi.
Abatacept byl hodnocen v otevřené studii u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým byla podána 23valentní pneumokoková vakcína. Po podání pneumokokové vakcíny, bylo 62 ze 112 pacientů léčených abataceptem schopno reagovat odpovídající imunitní odpovědí, která představovala alespoň 2násobný nárůst titru protilátek proti polysacharidové pneumokokové vakcíně.
Abatacept byl rovněž hodnocen v otevřené studii u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým byla podána trivalentní vakcína proti chřipce. Po podání chřipkové vakcíny bylo 73 ze 119 pacientů léčených abataceptem, kteří nedosahovali na začátku studie ochranných hladin protilátek, schopno reagovat odpovídající imunitní odpovědí, která představovala alespoň 4násobný nárůst titru protilátek proti trivalentní chřipkové vakcíně.
UTěhotenství a ženy ve fertilním věku
Adekvátní údaje o podávání abataceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích embryo-fetálního vývoje nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky při dávkách až do 29násobku humánní dávky 10 mg/kg na základě AUC. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byly pozorovány omezené změny v imunitní funkci při dávce rovnající se 11násobku humánní dávky 10 mg/kg na základě hodnoty AUC (viz bod 5.3). ORENCIA se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav ženy léčbu abataceptem nevyžaduje. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 14 týdnů po poslední dávce abataceptu používat účinnou antikoncepci.
Abatacept může přecházet přes placentu do séra dětí narozených ženám léčených abataceptem v průběhu těhotenství. V důsledku toho mohou být tyto děti vystaveny zvýšenému riziku infekce. Bezpečnost podání živých vakcín kojencům vystavených abataceptu in utero není známa. Podávání živých vakcín kojencům vystavených abataceptu in utero se nedoporučuje po dobu 14 týdnů po poslední dávce abataceptu užité matkou během těhotenství.
UKojení
Bylo prokázáno, že abatacept se vyskytuje v mateřském mléku potkanů. Není známo, zda se abatacept vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem ORENCIA a ještě po dobu 14 týdnů po poslední dávce abataceptu.
UFertilita
Nebyly prováděny formální studie možného vlivu abataceptu na lidskou fertilitu. U krys neměl abatacept žádné nežádoucí účinky na plodnost samců nebo samic (viz bod 5.3).
Vzhledem k mechanismu účinku se u abataceptu nepředpokládá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u pacientů léčených přípravkem ORENCIA byly jako časté, resp. méně časté nežádoucí účinky hlášeny závratě a snížená zraková ostrost. Pacienti, u nichž se tyto příznaky projeví, by se měli řízení a obsluze strojů vyhnout.
USouhrn bezpečnostního profilu u revmatoidní artritidy
Abatacept byl studován u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou v placebem kontrolovaných klinických studiích (2 653 pacientů ve skupině s abataceptem, 1 485 ve skupině s placebem). V placebem kontrolovaných klinických studiích s abataceptem byly nežádoucí účinky (AR) hlášeny u 49,4 % pacientů léčených abataceptem a u 45,8 % pacientů léčených placebem. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %) ve skupině pacientů léčených abataceptem patřily bolesti hlavy, nauzea a infekce horních cest dýchacích (včetně sinusitidy). Procento pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, bylo 3,0 % ve skupině pacientů léčených abataceptem a 2,0 % ve skupině pacientů léčených placebem.
Souhrn bezpečnostního profilu u psoriatické artritidy
Abatacept byl studován u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích (341 pacientů s abataceptem, 253 pacientů s placebem) (viz bod 5.1). Během 24týdenní placebem kontrolované fáze ve větší studii PsA-II, byl podíl pacientů s nežádoucími účinky podobný ve skupinách abataceptu a placeba (15,5 %, resp. 11,4 %). Žádné nežádoucí účinky se během 24týdenní placebem kontrolované fáze v žádné ze skupin nevyskytly s frekvencí ≥ 2 %. Celkový bezpečnostní profil byl u studií PsA-I a PsA-II srovnatelný a byl rovněž konzistentní s bezpečnostním profilem u revmatoidní artritidy (tabulka 2).
UTabulkový souhrn nežádoucích účinků
V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních a postmarketingovém používání,seřazené podle třídy systémových orgánů a četnosti s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka č.2: Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce horních cest dýchacích (včetně tracheitidy, nasofaryngitidy a sinusitidy) Časté Infekce dolních cest dýchacích (včetně bronchitidy), infekce močových cest, herpetické infekce (včetně herpes simplex, orálního herpes a pásového oparu), pneumonie, chřipka Méně časté Infekce zubů, onychomykóza, sepse, muskuloskeletální infekce, kožní absces, pyelonefritida, rinitida, infekce ucha Vzácné Tuberkulóza bakteriémie, gastrointestinální infekce, zánětlivé onemocnění orgánů malé pánve
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté Bazocelulární karcinom, kožní papilom Vzácné Lymfom, maligní plicní neoplasma, skvamocelulární karcinom
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Trombocytopenie, leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté Přecitlivělost
Psychiatrické poruchy Méně časté Deprese, úzkost, poruchy spánku (včetně nespavosti)
Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, závratě Méně časté Migréna, parestezie
Poruchy oka Méně časté Konjuktivitida, suché oko, snížená zraková ostrost
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy Méně časté Palpitace, tachykardie, bradykardie
Cévní poruchy Časté Hypertenze, zvýšení krevního tlaku Méně časté Hypotenze, návaly horka, zrudnutí, vaskulitida, snížení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Kašel Méně časté Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, bronchospasmus, sípot, dušnost, pocit přiškrcení v hrdle
Gastrointestinální poruchy Časté Bolesti břicha, průjem, nauzea, dyspepsie, vřed v ústech, aftózní stomatitida, zvracení Méně časté Gastritida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Abnormální výsledky jaterních testů (včetně zvýšených hodnot transamináz)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Exantém (včetně dermatitidy) Méně časté Zvýšená tendence vzniku modřin, alopecie, pruritus, suchá kůže, kopřivka, psoriáza, akné, erytém, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Bolesti kloubů, bolesti v končetinách
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Amenorea, menorrhagie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava, slabost Méně časté Onemocnění podobající se chřipce, nárůst tělesné hmotnosti
UPopis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných klinických studiích s abataceptem byly infekce, jejichž vznik bylo alespoň možné spojovat s léčbou, hlášeny u 22,7 % pacientů léčených abataceptem a u 20,5 % pacientů léčených placebem.
Vážné infekce, jejichž vznik bylo alespoň možné spojovat s léčbou, byly hlášeny u 1,5 % pacientů léčených abataceptem a u 1,1 % pacientů léčených placebem. Typy závažných infekcí byly u skupin léčených abataceptem a placebem podobné (viz bod 4.4).
Incidence (95% CI) závažných infekcí ve dvojitě zaslepených studiích na 100 pacient-roků byla 3,0 (2,3; 3,8) ve skupině pacientů léčených abataceptem a 2,3 (1,5; 3,3) ve skupině pacientů léčených placebem.
V dvojitě zaslepených a otevřených klinických studiích u 7 044 pacientů léčených intravenózně abataceptem během 20 510 pacient-roků byla incidence závažných infekcí 2,4 na 100 pacient-roků a incidence v ročním průměru byla stabilní.
Malignity
V klinických studiích kontrolovaných placebem byly malignity hlášeny u 1,2 % (31/2 653) pacientů léčených abataceptem a u 0,9 % (14/1 485) pacientů léčených placebem. Hodnota incidence malignit byla 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených abataceptem a 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených placebem.
Během prodlouženého období sledování byl u 7 044 pacientů léčených abataceptem v průběhu 21 011 pacient-roků (z nichž více než 1 000 bylo léčeno abataceptem více než 5 let) výskyt malignit 1,2 (1,1;1,4) na 100 pacient-roků a incidence v ročním průměru byla stabilní.
Nejčastěji hlášenou malignitou v placebem kontrolovaných klinických studiích byla nemelanomový karcinom kůže s frekvencí výskytu 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených abataceptem a 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených placebem a 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacient-roků během prodlouženého sledovacího období.
Nejčastěji hlášeným orgánovým karcinomem v placebem kontrolovaných klinických studiích byl karcinom plic s výskytem 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených abataceptem; 0 (0,4; 0,6) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených placebem a 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacient-roků během prodlouženého sledovacího období. Nejčastěji hlášenou hematologickou malignitou byl lymfom s výskytem 0,04 (0; 0,24) na 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených abataceptem; 0 ve skupině pacientů léčených placebem a 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacient-roků během prodlouženého sledovacího období. .
Reakce v souvislosti s infuzí
Akutní příhody související s infuzí (nežádoucí reakce vzniklé do 1 hodiny od zahájení infuze) v sedmi sloučených intravenózních studiích (studie II, III, IV a V viz bod 5.1) byly častější u pacientů léčených abataceptem než u pacientů léčených placebem (5,2 % ve skupině abatacept, 3,7 % ve skupině placebo). Nejčastější příhodou hlášenou ve skupině s abataceptem (1-2 %) byla závrať.
Mezi akutní příhody související s infuzí, které byly hlášeny u > 0,1 % a ≤ 1 % pacientů léčených abataceptem, patřily kardiopulmonární symptomy, jako je hypotenze, snížení krevního tlaku, tachykardie, bronchospasmus a dušnost; další symptomy zahrnovaly myalgii, nauzeu, erytém, zrudnutí, kopřivku, hypersenzitivitu, svědění, pocit přiškrcení v hrdle, hrudní diskomfort, zimnici, extravazaci v místě infuze, bolest v místě infuze, zduření v místě infuze, reakci spojenou s infuzí a vyrážku. Většinou šlo o reakce mírné až středně těžké.
Během dvojitě zaslepeného i prodlouženého období sledování zůstal výskyt anafylaxe vzácný. Hypersenzitivita byla hlášena méně často. Další reakce, které by mohly potenciálně souviset s hypersenzitivitou na léčivý přípravek, jako je hypotenze, kopřivka a dušnost, jež se vyskytly během 24 hodin po infuzi přípravkem ORENCIA, byly méně časté.
K přerušení léčby v důsledku akutní reakce související s infuzí došlo u 0,3 % pacientů užívajících abatacept a u 0,1 % pacientů léčených placebem.
Nežádoucí účinky u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN)
Ve studii IV bylo 37 pacientů s CHOPN léčených intravenózním abataceptem a 17 pacientů léčených placebem. U pacientů s CHOPN léčených abataceptem se nežádoucí účinky vyskytovaly častěji než u pacientů léčených placebem (51,4 % oproti 47,1 %). Respirační poruchy se vyskytovaly častěji u pacientů léčených abataceptem než u pacientů léčených placebem (10,8 % oproti 5,9 %); mezi tyto poruchy patřila exacerbace CHOPN a dušnost. K vážné nežádoucí reakci došlo u pacientů s CHOPN ve větším procentu ve skupině pacientů léčených abataceptem než ve skupině léčené placebem (5,4 % oproti 0 %); včetně exacerbace CHOPN (1 z 37 pacientů [2,7 %]) a bronchitidy (1 z 37 pacientů [2,7 %]).
Autoimunitní procesy
V porovnání s placebem terapie abataceptem nevedla k vyšší tvorbě autoprotilátek, tj. antinukleárních a anti-dsDNA protilátek.
Výskyt autoimunitních onemocnění ve skupině pacientů léčených abataceptem během dvojitě zaslepeného období byl 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobo-roků expozice a ve skupině pacientů léčených placebem byl 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobo-roků expozice. Incidence ve skupině pacientů léčených abataceptem byl 3,8 na 100 osobo-roků v prodlouženém sledovacím období. Nejčastěji hlášenými s autoimunitou souvisejícími onemocněními, jinými než byly sledované indikace, během prodlouženého sledovacího období byly psoriáza, revmatoidní uzly a Sjogrenův syndrom.
Imunogenicita
U 3 985 pacientů s revmatoidní artritidou léčených abataceptem po dobu až 8 let byly protilátky proti molekule abataceptu hodnoceny metodou ELISA. U 187 z 3 877 (4,8 %) pacientů se po dobu léčby vyvinuly antiabataceptové protilátky. U pacientů, u nichž byly antiabataceptové protilátky hodnoceny po ukončení léčby abataceptem (> 42 dnů po poslední dávce), bylo 103 z 1 888 (5,5 %) pacientů séropozitivních.
U vzorků s potvrzenou vazebnou aktivitou na CTLA-4 byla hodnocena přítomnost neutralizačních protilátek. Neutralizační aktivita byla signifikantně prokázána u 22 ze 48 hodnocených pacientů. Potenciální klinický význam vzniku neutralizačních protilátek není znám.
Celkově nebyla zjištěna žádná zjevná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Avšak počet pacientů, u nichž se protilátky vyvinuly, byl příliš malý, aby bylo možné provést definitivní hodnocení. Protože imunogenetické analýzy jsou specifické pro daný přípravek, srovnávání údajů o výskytu protilátek s údaji získanými u jiných přípravků není vhodné.
Bezpečnostní informace týkající se farmakologické třídy
Abatacept je první selektivní ko-stimulační modulátor. Informace o jeho relativní bezpečnosti v klinických studiích v porovnání s infliximabem jsou shrnuty v bodu 5.1.
Pediatrická populace
Abatacept byl hodnocen u pacientů s pJIA ve dvou klinických studiích (pJIA studie se s.c. podáním a pJIA studie s i.v. podáním). Subkutánní pJIA studie zahrnovala 46 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 2 až 5 let a 173 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 17 let. Intravenózní pJIA studie zahrnovala 190 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 5 let a 17 let. Během první 4měsíční otevřené fáze byl celkový bezpečnostní profil u těchto 419 pacientů s pJIA podobný profilu pozorovanému u populace s RA s následujícími výjimkami u pacientů s pJIA:
UPopis vybraných nežádoucích účinků Infekce
Infekce byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s pJIA. Typ infekcí odpovídal infekcím běžně pozorovaným u ambulatních pediatrických pacientů. Během prvních 4 měsíců léčby intravenózním a subkutánním abataceptem byly u9 pacientů s pJIA nejčastějšími nežádoucími účinky nazofaryngitida (3,7 % pacientů) a infekce horních cest dýchacích (2,9 % pacientů). Dvě závažné infekce (varicella a sepse) byly hlášeny během prvních 4 měsíců léčby abataceptem. Reakce v souvislosti s infuzí Ze 190 pacientů s pJIA léčených přípravkem ORENCIA intravenózně jeden pacient (0,5 %) přerušil léčbu kvůli reakcím na infuze, které po sobě nenásledovaly, jednalo se o bronchospasmus a urtikarii. Během Period A, B, a C se objevily akutní reakce v souvislosti s infuzí v četnosti 4 %, 2 %, a 4 %, a odpovídaly stejným typům reakcí, které byly hlášeny u dospělých.
Imunogenicita
U pacientů s pJIA po opakované léčbě intravenózním přípravkem ORENCIA byly protilátky proti molekule abataceptu nebo části abataceptu CTLA-4 hodnoceny metodou ELISA. Během léčby pacientů abataceptem byla míra séropozitivity 0,5 % (1/189) v průběhu Periody A; 13,0 % (7/54) v průběhu Periody B; a 12,8 % (19/148) v průběhu Periody C. U pacientů v Periodě B, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem (proto léčbu přerušili až na 6 měsíců), byla míra séropozitivity 40,7 % (22/54). Protilátky proti abataceptu byly obecně přechodné a vyskytovaly se v nízkých koncentracích. Absence souběžně užívaného methotrexátu (MTX) se nezdála být spojena s vyšší mírou séropozitivity v Periodě B ve skupině s placebem. Přítomnost protilátek nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo s reakcemi v souvislosti s infuzí, nebo se změnami v účinnosti nebo v koncentracích abataceptu v séru. Z 54 pacientů, kteří odstoupili z léčby přípravkem ORENCIA během dvojitě zaslepené periody trvající až 6 měsíců, neměl žádný z nich reakce v souvislosti s infuzí po znovuzahájení léčby přípravkem ORENCIA.
Otevřené prodloužené období
Během prodlouženého období pJIA studií (20 měsíců u s.c. pJIA studie a 5 let u i.v. pJIA studie) byl bezpečnostní profil u pacientů ve věku 6 až 17 let srovnatelný s profilem zaznamenaným u dospělých pacientů. U jednoho pacienta byla v prodloužené fázi i.v. pJIA studie diagnostikována roztroušená skleróza. Dlouhodobá bezpečnostní data u pacientů ve věku 2 až 5 let s pJIA jsou omezená, ale existující data neodhalila u mladší pediatrické populace žádný bezpečnostní problém.
UHlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly podány dávky až do 50 mg/kg bez zjevného toxického účinku. Při předávkování se doporučuje sledovat u pacienta případné známky či symptomy nežádoucích reakcí a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum: selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA24
Abatacept je fúzní protein skládající se z extracelulární domény humánního cytotoxického antigenu 4 souvisejícího s T-lymfocytem (CTLA-4) navázaného na modifikovanou Fc část humánního imunoglobulinu G1 (IgG1). Abatacept je vytvořen rekombinantní DNA technologií na vaječníkových buňkách křečka.
UMechanizmus účinku
Abatacept selektivně moduluje klíčový kostimulační signál potřebný pro plnou aktivaci T lymfocytů exprimujících CD28. Plná aktivace T lymfocytů vyžaduje dva signály předané buňkami, které jsou nositeli antigenu (APC = antigen presenting cell): rozpoznání specifického antigenu receptorem T buněk (signál 1) a druhý, kostimulační signál. Hlavní kostimulační dráha zahrnuje navázání molekul CD80 a CD86,přítomných na povrchu buněk prezentujících antigen, na receptor CD28 na T lymfocytech (signál 2). Abatacept selektivně inhibuje tuto kostimulační dráhu specifickým navázáním na CD80 a CD86. Studie naznačují, že odpověď naivních T lymfocytů je ovlivněna abataceptem více než odpověď paměťových T lymfocytů.
Studie in vitro a studie na zvířecích modelech prokázaly, že abatacept moduluje protilátkovou odpověď závislou na T lymfocytech a zánět. In vitro abatacept zeslabuje aktivaci humánních T lymfocytů, měřeno nižší proliferací a produkcí cytokinu. Abatacept snižuje tvorbu antigen- specifického TNFα, interferonu-γ a interleukinu-2 v T lymfocytech.
UFarmakodynamické účinky
U abataceptu bylo pozorováno na dávce závislé snížení sérové hladiny receptoru rozpustného interleukinu-2, markeru aktivace T lymfocytů; sérového interleukinu-6, produktu aktivovaných synoviálních makrofágů a synoviocytů podobných fibroblastům při revmatoidní artritidě; revmatoidního faktoru, autoprotilátky produkované plazmatickými buňkami; a C-reaktivního proteinu, reaktantu akutní fáze zánětu. Kromě toho se snížily sérové hladiny matrix metaloproteinázy-3, která vyvolává destrukci chrupavky a remodelaci tkáně. Rovněž bylo pozorováno snížení sérového TNFα.
UKlinická účinnost a bezpečnost u dospělých s revmatoidní artritidou
Účinnost a bezpečnost intravenózního abataceptu podávaného intravenózně byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Ve studii I, II, III, V a VI museli mít pacienti při randomizaci alespoň 12 citlivých a 10 oteklých kloubů. Ve studii IV nebyl stanoven žádný konkrétní počet citlivých či oteklých kloubů.
Ve studiích I, II a V byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu v porovnání s placebem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, kteří nadále užívali stabilní dávku methotrexátu. Studie V navíc zkoumala bezpečnost a účinnost abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem. Ve studii III byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF, přičemž před randomizací byla léčba inhibitorem TNF vysazena; jiné léky typu DMARD byly povoleny. Studie IV primárně hodnotila bezpečnost u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou vyžadující další zásah i přes stávající terapii pomocí nebiologických a/nebo biologických léků typu DMARD; všechny léky typu DMARD používané při zařazení do studie byly dále podávány i v průběhu studie. Ve studii VI byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů dosud neléčených methotrexátem, s pozitivním revmatoidní faktorem (RF) a/nebo protilátkami proti citrulinovaným peptidům 2 (Anti-CCP2) a s časnou, erozivní revmatoidní artritidou (≤ 2 roky trvající onemocnění), kteří byli randomizováni do skupiny s abataceptem plus methotrexát nebo do skupiny s methotrexátem plus placebo. Studie SC-II zkoumala relativní účinnost a bezpečnost abataceptu a adalimumabu, v obou případech při subkutánním podání bez úvodní intravenózní dávky a v kombinaci s MTX, u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní RA a nedostatečnou odpověd na předchozí léčbu MTX. Ve studii SC-III byl subkutánní abatacept hodnocen v kombinaci s methotrexátem nebo v monoterapii ve srovnání s monoterapií methotrexátem v indukci remise po 12měsíční léčbě a případném udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých MTX- naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou (průměr DAS28-CRP činí 5,4; průměrná doba trvání příznaků méně než 6,7 měsíců) s prognózou rychle progredující choroby (např. anticitrulinové protilátky [ACPA+] měřené anti-CCP2 testem a/nebo RF+, kloubní eroze na počátku studie).
Pacienti ze studie I byli randomizováni do skupiny s abataceptem v dávce 2 nebo 10 mg/kg anebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců. Pacienti ve studii II, III, IV a VI byli randomizováni do skupiny s fixní dávkou abataceptu přibližně 10 mg/kg nebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců (studie II, IV a VI) nebo 6 měsíců (studie III). Dávka abataceptu byla 500 mg u pacientů s hmotností do 60 kg, 750 mg u pacientů s hmotností od 60 kg do 100 kg a 1 000 mg u pacientů s hmotností vyšší než 100 kg. Pacienti ve studii V byli randomizováni do skupiny se stejnou fixní dávkou abataceptu nebo do skupiny s dávkou 3 mg/kg infliximabu nebo do placebové skupiny po dobu 6 měsíců. Studie V poté pokračovala dalších 6 měsíců pouze se skupinou abatacept a infliximab.
Ve studii I, II, III, IV, V, VI, SC-II a SC-III bylo hodnoceno 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 a 351 dospělých pacientů.
UKlinická odpověď
Odpověď ACR
V tabulce č. 3 je uvedeno procento pacientů léčených abataceptem, kteří ve studii II (pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát), studii III (pacienti s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF) a studii VI (pacienti dosud neléčení methotrexátem) dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70.
Ve studii II a III bylo u pacientů léčených abataceptem pozorováno statisticky významné zlepšení odpovědi ACR 20 v porovnání s placebem již po podání první dávky (den 15) a toto zlepšení zůstalo významné po celou dobu trvání studie. Ve studii VI bylo statisticky signifikantní zlepšení odpovědi ACR 20 u pacientů léčených abataceptem plus methotrexát oproti pacientům ve skupině s methotrexátem plus placebo pozorováno ve 29. dni, a toto zlepšení se udrželo po celou dobu léčby. Ve studii II 43 % pacientů, kteří nedosáhli odpověď ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo této odpovědi ve 12 měsících.
Tabulka č.3: Klinické odpovědi v kontrolovaných studiích
Procento pacientů
Dosud neléčení methotrexátem (MTX)
Nedostatečná odpověď na methotrexát (MTX)
Nedostatečná odpověď na inhibitor TNF
Studie VI
Studie II Studie III
Míra odpovědi AbataceptPaP +MTX n = 256 Placebo +MTX n = 253 AbataceptPaP +MTX n = 424 Placebo +MTX n = 214 AbataceptPaP +DMARD Pb n = 256 Placebo +DMARD Pb n = 133 ACR 20
Den 15 24% 18% 23% 14% 18% 5% Měsíc 3 64% P†† 53% 62% 37% 46% 18% Měsíc 6 75% P† 62% 68% 40% 50% 20% Měsíc 12 76% P‡ 62% 73% 40% NAPd NAPd ACR 50
Měsíc 3 40%P‡ 23% 32%* 8% 18%* 6% Měsíc 6 53% P‡ 38% 40% 17% 20% 4% Měsíc 12 57% P‡ 42% 48% 18% NAPd NAPd ACR 70
Měsíc 3 19% P† 10% 13% 3% 6% P†† 1% Měsíc 6 32% P† 20% 20% 7% 10%** 2% Měsíc 12 43% P‡ 27% 29%*** 6% NAPd NAPd Velká klinická odpověď
Pc
27% P‡ 12% 14%*** 2% NAPd NAPd DAS28-CRP remise
Pe
Měsíc 6 28% P‡ 15% NA NA NA NA Měsíc 12 41% P‡ 23% NA NA NA NA
V otevřené, prodloužené fázi studie I, II, III a VI byla pozorována trvalá a pokračující odpověď ACR 20, 50 a 70 na léčbu abataceptem během 7 let, 5 let, 5 let a 2 let. Ve studii I byla po 7 letech u 43 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 72 % pacientů, ACR 50 u 58 % pacientů a ACR 70 u 44 % pacientů. Ve studii II byla po 5 letech u 270 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 84 % pacientů, ACR 50 u 61 % pacientů a ACR 70 u 40 % pacientů. Ve studii III byla po 5 letech u 91 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 74 % pacientů, ACR 50 u 51 % pacientů a ACR 70 u 23 % pacientů. Ve studii VI byla po 2 letech u 232 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 85 % pacientů, ACR 50 u 74 % pacientů a ACR 70 u 54 % pacientů.
Větší zlepšení bylo pozorováno u abataceptu než u placeba u ostatních kritérií aktivity revmatoidní artritidy nezařazených do kritérií odpovědi ACR, jako je například ranní ztuhlost. Odpověď DAS28 Aktivita onemocnění byla hodnocena také podle skóre DAS28 ESR (Disease Activity Score 28). Ve studiích II, III, V a VI bylo zjištěno signifikantní zlepšení DAS ve srovnání s placebem nebo komparátorem.
Ve studii VI, zahrnující pouze dospělé, signifikantně vyšší procento pacientů ve skupině s abataceptem plus methotrexát (41 %) dosáhlo DAS28 (CRP)-definovaná remise (skóre < 2,6) oproti skupině s methotrexátem plus placebo (23 %) v 1. roce. Odpověď v 1. roce u skupiny s abataceptem se udržela po dobu 2. roku.
Vhodnými pacienty pro zařazení do podstudie studie VI byli ti, kteří dosáhli remise ve 2. roce (DAS 28 ESR < 2,6) a kteří byli alespoň 1 rok léčeni abataceptem ve studii VI. Ve dvojitě zaslepené podstudii bylo randomizováno 108 pacientů v poměru 1:1, kterým byl podáván abatacept v dávkách přibližně 10 mg/kg (ABA 10) nebo 5 mg/kg (ABA 5). Po 1. roce léčby bylo hodnoceno udržení remise pomocí opětovného návratu aktivity onemocnění (relapsu). Sledovaný čas k dosažení opětovného návratu aktivity onemocnění a podíl pacientů s relapsem onemocnění byly v obou skupinách srovnatelné.
Studie V: abatacept nebo infliximab oproti placebu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a účinnost abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem byla provedena u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát (studie V). Primárním cílovým parametrem byla střední změna aktivity onemocnění ve skupině pacientů léčených abataceptem v porovnání s pacienty léčenými placebem po 6 měsících s následným dvojitě zaslepeným hodnocením bezpečnosti a účinnosti abataceptu a infliximabu po 12 měsících. Větší zlepšení (p < 0,001) v DAS28 bylo po 6 měsících v části studie kontrolované placebem pozorováno ve skupině s abataceptem a infliximabem než v placebové skupině; výsledky ve skupině s abataceptem a skupině s infliximabem byly podobné. Odpovědi ACR ve studii V byly v souladu se skóre DAS28. Další zlepšení bylo pozorováno po 12 měsících u abataceptu. V 6 měsících byla incidence infekčních nežádoucích účinků 48,1 % (75), 52,1 % (86) a 51,8 % (57) a incidence závažných infekčních nežádoucích účinků byla 1,3 % (2), 4,2 % (7) a 2,7 % (3) ve skupině s abataceptem, infliximabem, resp. placebem. Ve 12 měsících byl výskyt infekčních nežádoucích účinků 59,6 % (93), 68,5 % (113) a výskyt závažných infekčních nežádoucích účinků byl 1,9 % (3) a 8,5 % (14) ve skupině s abataceptem, resp. infliximabem. Otevřená část studie umožnila zhodnotit schopnost abataceptu zachovat účinnost u subjektů původně randomizovaných na abatacept a účinnost odpovědi u těch subjektů, kteří byli převedeni na léčbu abataceptem následující po léčbě infliximabem. Snížení z výchozí hodnoty ve středním skóre DAS28 ve dni 365 (-3,06) bylo udrženo až do dne 729 (-3,34) u těch pacientů, kteří pokračovali v léčbě abataceptem. U pacientů, kteří původně užívali infliximab a poté byli převedeni na abatacept, bylo snížení středního skóre DAS28 z výchozí hodnoty 3,29 ve dni 729 a 2,48 ve dni 365.
Studie SC-II: abatacept oproti adalimumabu
Randomizovaná, jednoduše (zkoušející) zaslepená, studie non-inferiority byla provedena s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost abataceptu podávaného subkutánně (s.c.) jednou týdně bez úvodní intravenózní (i.v.) dávky ve srovnání s adalimumabem podávaným subkutánně jednou za dva týdny, obojí v kombinaci s MTX, u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát (studie SC-II). Primární cílový parametr ukázal non-inferioritu (předdefinované rozpětí 12 %) odpovědi ACR 20 po 12 měsících léčby, 64,8 % (206/318) pro skupinu léčenou subkutánně podávaným abataceptem a 63,4 % (208/328) pro skupinu léčenou subkutánně podávaným adalimumabem; rozdíl léčby byl 1,8 % [95% interval spolehlivosti (CI): -5,6 , 9,2], se srovnatelnou odpovědí po celé období 24 měsíců. Příslušné hodnoty pro ACR 20 za 24 měsíců byly 59,7 % (190/318) pro skupinu léčenou abataceptem a 60,1 % (197/328) pro skupinu léčenou adalimumabem. Příslušné hodnoty pro ACR 50 a ACR 70 za 12 měsíců a 24 měsíců byly konzistentní a podobné pro abatacept i adalimumab. Upravené průměrné změny (standardní chyba, SE) od výchozích hodnot v DAS28-CRP byly -2,35 (SE 0,08) [95% CI: - 2,51, -2,19] pro skupinu léčenou abataceptem a -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50 , -2,17] pro skupinu léčenou adalimumabem, po dobu 24 měsíců, s podobnými změnami v průběhu času. Po 24 měsících 50,6 % (127/251) [95% CI: 44,4 , 56,8] pacientů léčených abataceptem a 53,3 % (130/244) [95% CI: 47,0 , 59,5] pacientů léčených adalimumabem dosáhlo DAS 28 < 2,6. Zlepšení oproti výchozí hodnotě, měřené HAQ-DI po 24 měsících a v průběhu studie, bylo také podobné pro obě léčené skupiny pacientů se subkutánně podávaným abataceptem a adalimumabem.
Hodnocení bezpečnosti a strukturálního poškození byla provedena po prvním a druhém roce. Celkový bezpečnostní profil, pokud jde o nežádoucí účinky, byl podobný u obou skupin pacientů po celou dobu 24 měsíců. Po 24 měsících byly nežádoucí účinky hlášeny u 41,5 % (132/318) pacientů léčených abataceptem a u 50 % (164/328) pacientů léčených adalimumabem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,5 % (11/318) pacientů léčených abataceptem a 6,1 % (20/328) pacientů léčených adalimumabem. Po 24 měsících 20,8 % (66/318) pacientů léčených abataceptem a 25,3 % (83/328) pacientů léčených adalimumabem ukončilo léčbu. V SC-II byly závažné infekce hlášeny u 3,8 % (12/318) pacientů léčených abataceptem subkutánně jednou týdně , přičemž žádná z nich nevedla k přerušení léčby, a u 5,8 % (19/328) pacientů léčených adalimumabem subkutánně jednou za dva týdny , přičemž 9 těchto infekcí vedlo k přerušení léčby ve sledovaném 24měsíčním období. Četnost lokálních reakcí v místě aplikace injekce byla 3,8 % (12/318) a 9,1 % (30/328) po 12 měsících (p = 0,006 ) a 4,1 % (13/318) a 10,4 % (34/328) po 24 měsících u skupiny pacientů léčených abataceptem resp. adalimumabem. V průběhu dvou let trvání studie, byla u 3,8 % (12/318) a 1,5 % (5/328) pacientů léčených abataceptem resp. adalimumabem zaznamenána mírná až středně závažná autoimunitní onemocnění (např. lupénka, Raynaudův fenomén, erythema nodosum).
Studie SC-III: Indukce remise u methotrexát naivních RA pacientů
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila SC podávaný abatacept v kombinaci s methotrexátem (abatacept + MTX), SC abatacept v monoterapii a methotrexát v monoterapii (MTX skupina) v indukci remise po 12měsíční léčbě a udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou s prognózou rychle progredující choroby. Úplné vysazení léčby vedlo k ukončení remise (návrat k aktivitě onemocnění) ve všech třech léčebných ramenech (abatacept s methotrexátem, abatacept nebo methotrexát v monoterapii) u většiny pacientů (Tabulka č. 4).
Tabulka č. 4: Míra remise na konci léčby a ve fázích s vysazenou léčbou ve studii SC-III
Počet pacientů Abatacept SC + MTX
n = 119 MTX
n = 116 Abatacept SC
n = 116 Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících léčby
DAS28-remise Pa Poměr pravděpodobnosti (95% CI) vs. MTX p-hodnota 60,9% 2,01 (1,18; 3,43) 0,010 45,2% N/A N/A 42,5% 0,92 (0,55; 1,57) N/A SDAI klinická remise Pb Odhad rozdílu (95% CI) vs. MTX 42,0% 17,02 (4,30; 29,73) 25,0% N/A 29,3% 4,31 (-7,98; 16,61) Boolean klinická remise Odhad rozdílu (95% CI) vs. MTX 37,0% 14,56 (2,19; 26,94) 22,4% N/A 26,7% 4,31 (-7,62; 16,24) Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících a 18 měsících (6 měsících úplného vysazení léčby)
DAS28-remise P a Poměr pravděpodobnosti (95% CI) vs. MTX p-hodnota 14,8% 2,51 (1,02; 6,18) 0,045 7,8% N/A N/A 12,4% 2,04 (0,81; 5,14) N/A P a P DAS28-definovaná remise (DAS28-CRP 21 až 168 dnů po poslední dávce). Incidence upravená podle expozice (vyjádřená na 100 osob za rok) zůstala po dobu trvání léčby stabilní.
V souladu s předchozí zkušeností byly titry a přetrvávání odpovědi na protilátky celkově nízké a nestoupaly během pokračujícího podávání (6,8 % pacientů bylo séropozitivní při dvou po sobě následujících návštěvách) a nebyla ani žádná zjevná souvislost mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí, nežádoucími účinky nebo farmakokinetikou.
Ve studii SC-III byl během dvojitě zaslepené 12měsíční léčby pozorován podobný výskyt imunogenecity u pacientů ve skupině abatacept + MTX a ve skupině monoterapie abataceptem (2,9 % (3/103), resp. 5,0 % (5/101)). Stejně jako ve studii SC-I neměla imunogenicita žádný vliv na bezpečnost nebo účinnost.
Imunogenicita a bezpečnost abataceptu po vysazení a znovuzahájení léčby V subkutánním programu byla provedena studie zkoumající účinek vysazení (na 3 měsíce) a znovuzahájení léčby abataceptem subkutánně na imunogenicitu. Po vysazení subkutánní léčby abataceptem byla zvýšená míra imunogenecity v souladu se zkušenostmi získanými po vysazení abataceptu podávaného intravenózně. Po znovuzahájení léčby se neobjevily žádné reakce na injekci ani jiné bezpečnostní problémy u pacientů, kterým byla subkutánní léčba vysazena po dobu až 3 měsíců ve srovnání s těmi, kteří byli subkutánně léčeni dále, a to bez ohledu na to, zda bylo opětovné nasazení provedeno s počáteční intravenózní dávkou nebo bez ní. Bezpečnost pozorovaná v léčebném rameni se znovuzahájenou léčbou bez počáteční intravenózní dávky byla v souladu s tím, co bylo pozorováno v dalších studiích.
Ve studii SC-III byl pozorován zvýšený výskyt imunogenicity u pacientů testovaných během 6měsíčního období úplného vysazení léčby ve skupinách abatacept+MTX a monoterapie abataceptem (37,7 % [29/77], resp. 44,1 % [27/59] s obecně nízkými titry protilátkové odpovědi. Nebyl zjištěn žádný klinický dopad této protilátkové odpovědi ani žádné bezpečnostní problémy po opětovném zahájení léčby abataceptem.
Reakce na podání injekce u dospělých pacientů léčených abataceptem subkutánně
Studie SC-I srovnávala bezpečnost včetně reakcí v místě injekce po podání abataceptu subkutánně a intravenózně. Celkový výskyt reakcí v místě injekce byl 2,6 % (19/736) a 2,5 % (18/721) ve skupině subkutánně podávaného abataceptu, resp. ve skupině subkutánně podávaného placeba (intravenózně podávaného abataceptu). Všechny reakce v místě injekce byly popsané jako mírné až středně závažné (hematom, svědění nebo erytém) a obecně nevyžadovaly ukončení léčby. Během prodlouženého sledovacího období, do kterého byly zahrnuti všichni pacienti léčení abataceptem ze 7 SC klinických studií, byl výskyt reakcí na podání injekce 4,6 % (116/2 538) při míře výskytu 1,32 na 100 osobo- roků. Po použití přípravku ORENCIA subkutánně byla zaznamenána postmarketingová hlášení systémových reakcí souvisejících s injekcí (např. svědění, pocit přiškrcení v hrdle, dušnost).
Bezpečnostní informace týkající se farmakologické třídy
Abatacept je první selektivní kostimulační modulátor. Informace o jeho relativní bezpečnosti v klinických studiích v porovnání s infliximabem jsou shrnuty v bodu 5.1.
USouhrn bezpečnostního profilu u psoriatické artritidy
Abatacept byl studován u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích (341 pacientů s abataceptem, 253 pacientů s placebem) (viz bod 5.1). Během 24týdenní placebem kontrolované fáze ve větší studii PsA-II, byl podíl pacientů s nežádoucími účinky podobný ve skupinách abatceptu a placeba (15,5 %, resp. 11,4 %). Žádné nežádoucí účinky se během 24týdenní placebem kontrolované fáze v žádné ze skupin nevyskytly s frekvencí ≥ 2 %. Celkový bezpečnostní profil byl u studií PsA-I a PsA-II srovnatelný a konzistentní s bezpečnostním profilem u revmatoidní artritidy (tabulka 2).
UPediatrická populace
Abatacept byl hodnocen u pacientů s pJIA ve dvou klinických studiích (pJIA studie se s.c. podáním a pJIA studie s i.v. podáním.). Subkutánní studie zahrnovala 46 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 2 až 5 let a 173 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 17 let. Intravenózní studie zahrnovala 190 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 17 let. Během počátečního 4měsíčního otevřeného období byl celkový bezpečnostní profil u těchto 409 pJIA pacientů podobný, jako byl zaznamenán u RA populace s následujícími výjimkami u pJIA pacientů:
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Infekce byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s pJIA. Typ infekcí odpovídal infekcím běžně pozorovaným u ambulatních pediatrických pacientů. Během prvních 4 měsíců léčby intravenózním a subkutánním abataceptem byly u 409 pacientů s pJIA nejčastějšími nežádoucími účinky nazofaryngitida (3,7 % pacientů) a infekce horních cest dýchácích (2,9 % pacientů). Dvě závažné infekce (varicella a sepse) byla hlášeny během prvních 4 měsíců léčby abataceptem.
Reakce v místě vpichu
U 219 pacientů s pJIA léčených subkutánním abataceptem během prvních 4 měsíců léčby abataceptem byl výskyt lokálních reakcí na podání injekce 4,6 % (10/219); bolest v místě vpichu a erytém v místě vpichu byly nejčastěji hlášené lokální reakce na podání injekce. Nebyly hlášeny žádné systémové hypersenzitivní reakce.
Imunogenicita u pacientů s pJIA léčených abataceptem subkutánně
U pacientů s pJIA po opakované léčbě subkutánním abataceptem byly protilátky proti molekule abataceptu nebo části abataceptu CTLA-4 hodnoceny metodou ECL. Výskyt séropozitivity u pacientů během léčby abataceptem byl 1,8 % (4/128) v prvních 4 měsících léčby a 3,7 % (8/218) během kumulativní fáze. U pacientů, u nichž byly antiabataceptové protilátky hodnoceny po ukončení léčby abataceptem (≥ 28 dnů po poslední dávce), bylo 8 z 50 (16 %) pacientů séropozitivních. Protilátky proti abataceptu byly obecně přechodné a vyskytovaly se v nízkých koncentracích. Absence souběžně užívaného methotrexátu se nezdála být spojena s vyšší mírou séropozitivity. Přítomnost protilátek nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo se změnami v účinnosti nebo v koncentracích abataceptu v séru.
Dlouhodobá prodloužená fáze
Během prodloužené fáze pJIA studií (20 měsíců u probíhající s.c. pJIA studie a 5 let u i.v. pJIA studie) byl bezpečnostní profil u pacientů ve věku 6 až 17 let srovnatelný s profilem zaznamenaným u dospělých. U jednoho pacienta byla v prodloužené fázi i.v. pJIA studie diagnostikována roztroušená skleróza. Dlouhodobá bezpečnostní data u pacientů ve věku 2 až 5 let s pJIA jsou omezená, ale existující data neodhalila u mladší pediatrické populace žádný bezpečnostní problém.
UHlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Intravenózně byly podány dávky až do 50 mg/kg bez zjevného toxického účinku. Při předávkování se doporučuje sledovat u pacienta případné známky či symptomy nežádoucích reakcí a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum, selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA24
Abatacept je fúzní protein skládající se z extracelulární domény humánního cytotoxického antigenu 4 souvisejícího s T-lymfocytem (CTLA-4) navázaného na modifikovanou Fc část humánního imunoglobulinu G1 (IgG1). Abatacept je vytvořen rekombinantní DNA technologií na vaječníkových buňkách křečka.
UMechanizmus účinku
Abatacept selektivně moduluje klíčový kostimulační signál potřebný pro plnou aktivaci T lymfocytů exprimujících CD28. Plná aktivace T lymfocytů vyžaduje dva signály předané buňkami, které jsou nositeli antigenu (APC = antigen presenting cell): rozpoznání specifického antigenu receptorem T buněk (signál 1) a druhý, kostimulační signál. Hlavní kostimulační dráha zahrnuje navázání molekul CD80 a CD86,přítomných na povrchu buněk prezentujících antigen, na receptor CD28 na T lymfocytech (signál 2). Abatacept selektivně inhibuje tuto kostimulační dráhu specifickým navázáním na CD80 a CD86. Studie naznačují, že odpověď naivních T lymfocytů je ovlivněna abataceptem více než odpověď paměťových T lymfocytů.
Studie in vitro a studie na zvířecích modelech prokázaly, že abatacept moduluje protilátkovou odpověď závislou na T lymfocytech a zánět. In vitro abatacept zeslabuje aktivaci humánních T lymfocytů, měřeno nižší proliferací a produkcí cytokinu. Abatacept snižuje tvorbu antigen- specifického TNFα, interferonu-γ a interleukinu-2 v T lymfocytech.
UFarmakodynamické účinky
U abataceptu bylo pozorováno na dávce závislé snížení sérové hladiny receptoru rozpustného interleukinu-2, markeru aktivace T lymfocytů; sérového interleukinu-6, produktu aktivovaných synoviálních makrofágů a synoviocytů podobných fibroblastům při revmatoidní artritidě; revmatoidního faktoru, autoprotilátky produkované plazmatickými buňkami; a C-reaktivního proteinu, reaktantu akutní fáze zánětu. Kromě toho se snížily sérové hladiny matrix metaloproteinázy-3, která vyvolává destrukci chrupavky a remodelaci tkáně. Rovněž bylo pozorováno snížení sérového TNFα.
UKlinická účinnost a bezpečnost u dospělých s revmatoidní artritidou
Účinnost a bezpečnost abataceptu podávaného intravenózně byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Ve studii I, II, III, V a VI museli mít pacienti při randomizaci alespoň 12 citlivých a 10 oteklých kloubů. Ve studii IV nebyl stanoven žádný konkrétní počet citlivých či oteklých kloubů. Studie SC-I byla randomizovaná, dvojitě slepá, „double-dummy“, non-inferioritu prokazující studie s pacienty stratifikovanými podle tělesné hmotnosti (< 60 kg, 60 - 100 kg, > 100 kg), která porovnávala účinnost a bezpečnost abataceptu podávaného subkutánně a intravenózně pacientům s revmatoidní artritidou (RA), kteří před tím užívali methotrexát (MTX), a jejich odpověď na MTX (MTX-IR) nebyla dostatečná.
Ve studiích I, II a V byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu v porovnání s placebem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, kteří nadále užívali stabilní dávku methotrexátu. Studie V navíc zkoumala bezpečnost a účinnost abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem. Ve studii III byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF, přičemž před randomizací byla léčba inhibitorem TNF vysazena; jiné léky typu DMARD byly povoleny. Studie IV primárně hodnotila bezpečnost u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou vyžadující další zásah i přes stávající terapii pomocí nebiologických a/nebo biologických léků typu DMARD; všechny léky typu DMARD používané při zařazení do studie byly dále podávány i v průběhu studie. Ve studii VI byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů dosud neléčených methotrexátem, s pozitivním revmatoidní faktorem (RF) a/nebo protilátkami proti citrulinovaným peptidům 2 (Anti-CCP2) a s časnou, erozivní revmatoidní artritidou (≤ 2 roky trvající onemocnění), kteří byli randomizováni do skupiny s abataceptem plus methotrexát nebo do skupiny s methotrexátem plus placebo. Cílem studie SC-I bylo prokázat non-inferioritu z hlediska účinnosti a srovnatelnost, pokud jde o bezpečnost subkutánního podávání abataceptu vzhledem k intravenóznímu podávání u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní RA, kteří dostatečně neodpovídají na MTX. Studie SC-II zkoumala relativní účinnost a bezpečnost abataceptu a adalimumabu, v obou případech při subkutánním podání bez úvodní intravenózní dávky a v kombinaci s MTX, u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní RA a nedostatečnou odpověd na předchozí léčbu MTX. Ve studii SC-III byl subkutánní abatacept hodnocen v kombinaci s methotrexátem nebo v monoterapii ve srovnání s monoterapií methotrexátem v indukci remise po 12měsíční léčbě a případném udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých MTX- naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou (průměr DAS28-CRP činí 5,4; průměrná doba trvání příznaků méně než 6,7 měsíců) s prognózou rychle progredující choroby (např. anticitrulinové protilátky [ACPA+] měřené anti-CCP2 testem a/nebo RF+, kloubní eroze na počátku studie).
Pacienti ze studie I byli randomizováni do skupiny s abataceptem v dávce 2 nebo 10 mg/kg anebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců. Pacienti ve studii II, III, IV a VI byli randomizováni do skupiny s fixní dávkou abataceptu přibližně 10 mg/kg nebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců (studie II, IV a VI) nebo 6 měsíců (studie III). Dávka abataceptu byla 500 mg u pacientů s hmotností do 60 kg, 750 mg u pacientů s hmotností od 60 kg do 100 kg a 1 000 mg u pacientů s hmotností vyšší než 100 kg. Ve studii SC-I byl abatacept podáván pacientům subkutánně jednou týdně po jedné zahajovací intravenózní dávce. Pacienti pokračovali v užívání své současné dávky MTX ode dne randomizace. Pacienti ve studii V byli randomizováni do skupiny se stejnou fixní dávkou abataceptu nebo do skupiny s dávkou 3 mg/kg infliximabu nebo do placebové skupiny po dobu 6 měsíců. Studie V poté pokračovala dalších 6 měsíců pouze se skupinou abatacept a infliximab.
Ve studii I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II a SC-III bylo hodnoceno 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 1371, 646 a 351 dospělých pacientů.
UKlinická odpověď
Odpověď ACR
V tabulce č.3 je uvedeno procento pacientů léčených abataceptem, kteří ve studii II (pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát), studii III (pacienti s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF), studii VI (pacienti dosud neléčení methotrexátem) a studii SC-I (abatacept subkutánně) dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70.
Ve studii II a III bylo u pacientů léčených abataceptem pozorováno statisticky významné zlepšení odpovědi ACR 20 v porovnání s placebem již po podání první dávky (den 15) a toto zlepšení zůstalo významné po celou dobu trvání studie. Ve studii VI bylo statisticky signifikantní zlepšení odpovědi ACR 20 u pacientů léčených abataceptem plus methotrexát oproti pacientům ve skupině s methotrexátem plus placebo pozorováno ve 29. dni, a toto zlepšení se udrželo po celou dobu léčby. Ve studii II 43 % pacientů, kteří nedosáhli odpověď ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo této odpovědi ve 12 měsících.
Ve studii SC-I se prokázala non-inferiorita abataceptu podávaného subkutánně (s.c.) vzhledem k intravenózním (i.v.) infuzím abataceptu s ohledem na ACR 20 odpovědi po dobu léčby až 6 měsíců. Pacienti léčení abataceptem subkutánně také dosáhli podobných ACR 50 a 70 odpovědí jako pacienti užívající abatacept intravenózně po dobu 6 měsíců. V žádné ze tří hmotnostních skupin pacientů nebyl pozorován rozdíl v klinické odpovědi na subkutánně a intravenózně podávaný abatacept. Ve studii SC-I byla v den 169 dosažena míra ACR 20 odpovědi na subkutánně a intravenózně podávaný abatacept 78,3 % (472/603 SC) resp. 76,0 % (456/600 IV) u pacientů < 65 let ve srovnání s 61,1 % (55/90 SC) resp. 74,4 % (58/78 IV) u pacientů ≥ 65 let.
Tabulka č. 3: Klinické odpovědi v kontrolovaných studiích
Procento pacientů Intravenózní podání Subkutánní podání
Dosud neléčení methotrexátem
(MTX)
Nedostatečná odpověď na methotrexát
(MTX)
Nedostatečná odpověď na inhibitor TNF
Nedostatečná odpověď na
methotrexát (MTX)
Studie VI Studie II Studie III Studie SC-I
Míra odpovědi AbataceptPaP +MTX n = 256 Placebo +MTX n = 253 AbataceptPaP +MTX n = 424 Placebo +MTX n = 214 AbataceptPaP +DMARD Pb n = 256 Placebo +DMARD Pb n = 133 AbataceptPfP SC +MTX n = 693 AbataceptPfP IV +MTX n = 678 ACR 20
Den 15 24% 18% 23% 14% 18% 5% 25% 25% Měsíc 3 64% P†† 53% 62% 37% 46% 18% 68% 69% Měsíc 6 75% P† 62% 68% 40% 50% 20% 76% P§ 76% Měsíc 12 76% P‡ 62% 73% 40% NAPd NAPd NA NA ACR 50
Měsíc 3 40%P‡ 23% 32%* 8% 18%* 6% 33% 39% Měsíc 6 53% P‡ 38% 40% 17% 20% 4% 52% 50% Měsíc 12 57% P‡ 42% 48% 18% NAPd NAPd NA NA ACR 70
Měsíc 3 19% P† 10% 13% 3% 6% P†† 1% 13% 16% Měsíc 6 32% P† 20% 20% 7% 10%** 2% 26% 25% Měsíc 12 43% P‡ 27% 29%*** 6% NAPd NAPd NA NA Velká klinická odpověď Pc
27% P‡ 12% 14%*** 2% NAPd NAPd NA NA DAS28- CRP remise Pe
Měsíc 6 28% P‡ 15% NA NA NA NA 24%P§§ 25% Měsíc 12 41% P‡ 23% NA NA NA NA NA NA
V otevřené, prodloužené fázi studie I, II, III, VI a SC-I byla pozorována trvalá a pokračující odpověď ACR 20, 50 a 70 na léčbu abataceptem během 7 let, 5 let, 5 let, 2 let a 5 let. Ve studii I byla po 7 letech u 43 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 72 % pacientů, ACR 50 u 58 % pacientů a ACR 70 u 44 % pacientů. Ve studii II byla po 5 letech u 270 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 84 % pacientů, ACR 50 u 61 % pacientů a ACR 70 u 40 % pacientů. Ve studii III byla po 5 letech u 91 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 74 % pacientů, ACR 50 u 51 % pacientů a ACR 70 u 23 % pacientů. Ve studii VI byla po 2 letech u 232 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 85 % pacientů, ACR 50 u 74 % pacientů a ACR 70 u 54 % pacientů. Ve studii SC-I byla po 5 letech hodnocena odpověd ACR 20 u 85 % (356/421) pacientů, ACR 50 u 66 % (277/423) pacientů a ACR 70 u 45 % (191/425) pacientů.
Větší zlepšení bylo pozorováno u abataceptu než u placeba u ostatních kritérií aktivity revmatoidní artritidy nezařazených do kritérií odpovědi ACR, jako je například ranní ztuhlost.
Odpověď DAS28
Aktivita onemocnění byla hodnocena také podle skóre DAS28 ESR (Disease Activity Score 28). Ve studiích II, III, V a VI bylo zjištěno signifikantní zlepšení DAS ve srovnání s placebem nebo komparátorem.
Ve studii VI, zahrnující pouze dospělé, signifikantně vyšší procento pacientů ve skupině s abataceptem plus methotrexát (41 %) dosáhlo DAS28 (CRP)-definovaná remise (skóre < 2,6) oproti skupině s methotrexátem plus placebo (23 %) v 1. roce. Odpověď v 1. roce u skupiny s abataceptem se udržela po dobu 2. roku.
Studie V: abatacept nebo infliximab oproti placebu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a účinnost intravenózního abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem byla provedena u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát (studie V). Primárním cílovým parametrem byla střední změna aktivity onemocnění ve skupině pacientů léčených abataceptem v porovnání s pacienty léčenými placebem po 6 měsících s následným dvojitě zaslepeným hodnocením bezpečnosti a účinnosti abataceptu a infliximabu po 12 měsících. Větší zlepšení (p < 0,001) v DAS28 bylo po 6 měsících v části studie kontrolované placebem pozorováno ve skupině s abataceptem a infliximabem než v placebové skupině; výsledky ve skupině s abataceptem a skupině s infliximabem byly podobné. Odpovědi ACR ve studii V byly v souladu se skóre DAS28. Další zlepšení bylo pozorováno po 12 měsících u abataceptu. V 6 měsících byla incidence infekčních nežádoucích účinků 48,1 % (75), 52,1 % (86) a 51,8 % (57) a incidence závažných infekčních nežádoucích účinků byla 1,3 % (2), 4,2 % (7) a 2,7 % (3) ve skupině sabataceptem, infliximabem, resp. placebem. Ve 12 měsících byl výskyt infekčních nežádoucích účinků 59,6 % (93), 68,5 % (113) a výskyt závažných infekčních nežádoucích účinků byl 1,9 % (3) a 8,5 % (14) ve skupině s abataceptem, resp. infliximabem. Otevřená část studie umožnila zhodnotit schopnost abataceptu zachovat účinnost u subjektů původně randomizovaných na abatacept a účinnost odpovědi u těch subjektů, kteří byli převedeni na léčbu abataceptem následující po léčbě infliximabem. Snížení z výchozí hodnoty ve středním skóre DAS28 ve dni 365 (-3,06) bylo udrženo až do dne 729 (-3,34) u těch pacientů, kteří pokračovali v léčbě abataceptem. U pacientů, kteří původně užívali infliximab a poté byli převedeni na abatacept, bylo snížení středního skóre DAS28 z výchozí hodnoty 3,29 ve dni 729 a 2,48 ve dni 365.
Studie SC-II : abatacept oproti adalimumabu
Randomizovaná, jednoduše (zkoušející) zaslepená, studie non-inferiority byla provedena s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost abataceptu podávaného subkutánně (s.c.) jednou týdně bez úvodní intravenózní (i.v.) dávky ve srovnání s adalimumabem podávaným subkutánně jednou za dva týdny, obojí v kombinaci s MTX, u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát (studie SC-II). Primární cílový parametr ukázal non-inferioritu (předdefinované rozpětí 12 %) odpovědi ACR 20 po 12 měsících léčby, 64,8 % (206/318) pro skupinu léčenou subkutánně podávaným abataceptem a 63,4 % (208/328) pro skupinu léčenou subkutánně podávaným adalimumabem; rozdíl léčby byl 1,8 % [95% interval spolehlivosti (CI): -5,6 , 9,2], se srovnatelnou odpovědí po celé období 24 měsíců. Příslušné hodnoty pro ACR 20 za 24 měsíců byly 59,7 % (190/318) pro skupinu léčenou abataceptem a 60,1 % (197/328) pro skupinu léčenou adalimumabem. Příslušné hodnoty pro ACR 50 a ACR 70 za 12 měsíců a 24 měsíců byly konzistentní a podobné pro abatacept i adalimumab. Upravené průměrné změny (standardní chyba, SE) od výchozích hodnot v DAS28-CRP byly -2,35 (SE 0,08) [95% CI: - 2,51, -2,19] pro skupinu léčenou abataceptem a -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50 , -2,17] pro skupinu léčenou adalimumabem, po dobu 24 měsíců, s podobnými změnami v průběhu času. Po 24 měsících 50,6 % (127/251) [95% CI: 44,4 , 56,8] pacientů léčených abataceptem a 53,3 % (130/244) [95% CI: 47,0 , 59,5] pacientů léčených adalimumabem dosáhlo DAS 28 < 2,6. Zlepšení oproti výchozí hodnotě, měřené HAQ-DI po 24 měsících a v průběhu studie, bylo také podobné pro obě léčené skupiny pacientů se subkutánně podávaným abataceptem a adalimumabem.
Hodnocení bezpečnosti a strukturálního poškození byla provedena po prvním a druhém roce. Celkový bezpečnostní profil, pokud jde o nežádoucí účinky, byl podobný u obou skupin pacientů po celou dobu 24 měsíců. Po 24 měsících byly nežádoucí účinky hlášeny u 41,5 % (132/318) pacientů léčených abataceptem a u 50 % (164/328) pacientů léčených adalimumabem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,5 % (11/318) pacientů léčených abataceptem a 6,1 % (20/ 328) pacientů léčených adalimumabem. Po 24 měsících 20,8 % (66/318) pacientů léčených abataceptem a 25,3 % (83/328) pacientů léčených adalimumabem ukončilo léčbu. V SC-II byly závažné infekce hlášeny u 3,8 % (12/318) pacientů léčených abataceptem subkutánně jednou týdně , přičemž žádná z nich nevedla k přerušení léčby, a u 5,8 % (19/328) pacientů léčených adalimumabem subkutánně jednou za dva týdny , přičemž 9 těchto infekcí vedlo k přerušení léčby ve sledovaném 24měsíčním období. Četnost lokálních reakcí v místě aplikace injekce byla 3,8 % (12/318) a 9,1 % (30/328) po 12 měsících (p = 0,006 ) a 4,1 % (13/318) a 10,4 % (34/328) po 24 měsících u skupiny pacientů léčených abataceptem resp. adalimumabem. V průběhu dvou let trvání studie, byla u 3,8 % (12/318) a 1,5 % (5/328) pacientů léčených abataceptem resp. adalimumabem zaznamenána mírná až středně závažná autoimunitní onemocnění (např. lupénka, Raynaudův fenomén, erythema nodosum).
Studie SC-III: Indukce remise u methotrexát naivních RA pacientů
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila SC podávaný abatacept v kombinaci s methotrexátem (abatacept + MTX), SC abatacept v monoterapii a methotrexát v monoterapii (MTX skupina) v indukci remise po 12měsíční léčbě a udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou s prognózou rychle progredující choroby. Úplné vysazení léčby vedlo k ukončení remise (návrat k aktivitě onemocnění) ve všech třech léčebných ramenech (abatacept s methotrexátem, abatacept nebo methotrexát v monoterapii) u většiny pacientů (Tabulka č. 4).
Tabulka č. 4: Míra remise na konci léčby a ve fázích s vysazenou léčbou ve studii SC-III
Počet pacientů Abatacept SC + MTX
n = 119 MTX
n = 116 Abatacept SC
n = 116 Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících léčby
DAS28-remise Pa Poměr pravděpodobnosti (95% CI) vs. MTX p-hodnota 60,9% 2,01 (1,18; 3,43) 0,010 45,2% N/A N/A 42,5% 0,92 (0,55; 1,57) N/A SDAI klinická remise Pb Odhad rozdílu (95% CI) vs. MTX 42,0% 17,02 (4,30; 29,73) 25,0% N/A 29,3% 4,31 (-7,98; 16,61) Boolean klinická remise Odhad rozdílu (95% CI) vs. MTX 37,0% 14,56 (2,19; 26,94) 22,4% N/A 26,7% 4,31 (-7,62; 16,24) Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících a 18 měsících (6 měsících úplného vysazení léčby)
DAS28-remise P a Poměr pravděpodobnosti (95% CI) vs. MTX p-hodnota 14,8% 2,51 (1,02; 6,18) 0,045 7,8% N/A N/A 12,4% 2,04 (0,81; 5,14) N/A P a P DAS28-definovaná remise (DAS28-CRP
Abyste na našich stránkách rychle našli to, co hledáte, ušetřili spoustu klikání a nezobrazovaly se vám reklamy na věci, které vás nezajímají, potřebujeme od Vás souhlas se zpracováním souborů cookies, tj. malých souborů, které se ukládají ve vašem prohlížeči.
Podle cookies vás na našich stránkách poznáme a zobrazíme vám je tak, aby fungovaly správně a dle vašich preferencí.
Pokud nesouhlasíte, můžete
povolit pouze nezbytné
soubory cookies. Projděte si podrobný
přehled cookies a podmínky jejich užívání.
Zde máte možnost přizpůsobit soubory cookie podle kategorií, v souladu s vlastními preferencemi.
Tyto cookies jsou nezbytné kvůli správnému fungování, bezpečnosti, řádnému zobrazování na počítači nebo na mobilu, uchovávání produktů v košíku, fungujícímu vyplňování i odesílání formulářů a podobně. Technické cookies není možné vypnout, bez nich by naše stránky nefungovaly správně.
Zobrazit více Zobrazit méněČím víc lidí má statistické cookies zapnuté, tím lépe můžeme naše stránky vyladit. Třeba tak, že hojně navštěvované části stránek přesuneme hned na hlavní stránku a ušetříme tak hledání našim návštěvníkům. Díky nim jsme schopni zjistit odkud k nám lidé přicházejí, na co klikají, jak dlouho u nás zůstávají apod. Všechny informace, které soubory cookie shromažďují, jsou souhrnné a anonymní. Zpracování statistických cookies je našim oprávněným zájmem. Proti tomuto zpracování zde můžete uplatnit námitku a zastavit jejich zpracování.
Zobrazit více Zobrazit méněDíky marketingovým cookies třetích stran vám můžeme připomenout nabídky, které jste si prohlíželi na našich stránkách, i jinde na internetu: na Facebooku, na Googlu nebo třeba na Seznamu. Když tyto cookies zakážete, reklam bude pořád stejně. Ovšem na věci, které vás nezajímají. Pro dosažení tohoto účelu může docházet k profilování. Tyto cookies zpracováváme na základě vašeho souhlasu.
Zobrazit více Zobrazit méněPro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
