KETEK 400 MG 100X400MG Potahované tablety - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketek 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje telithromycinum 400 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Světle oranžová, podlouhlá, bikonvexní tableta, na jedné straně vyraženo „H3647“, na druhé „400“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Při předepisování přípravku Ketek je nutno brát v úvahu oficiální doporučení pro vhodné použití antibiotik a lokální prevalenci rezistence (viz také body 4.4 a 5.1).

Ketek je indikován pro léčbu následujících infekcí:

U pacientů ve věku 18 let a starších:

• Komunitní pneumonie mírné až střední závažnosti (viz bod 4.4)
• Léčba infekcí způsobených kmeny se známou nebo předpokládanou rezistencí na beta- laktamová a/nebo makrolidová antibiotika (podle anamnézy pacienta nebo národních a/nebo regionálních údajů o rezistenci) spadající do antibakteriálního spektra telithromycinu (viz body 4.4 a 5.1):
• Akutní exacerbace chronické bronchitidy
• Akutní sinusitida

U pacientů ve věku 12 let a starších:

• Tonsilitida/faryngitida vyvolaná Streptococcus pyogenes jako alternativa, pokud beta- laktamová antibiotika nejsou vhodná v zemích/regionech s jednoznačnou prevalencí rezistence S. pyogenes

  k makrolidům, a pokud je rezistence zprostředkována ermTR geny nebo mefA geny (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je 800 mg jednou denně, tj. dvě 400 mg tablety jednou denně.

U pacientů ve věku 18 let a více bude podle indikace tento léčebný režim:

• Komunitní pneumonie: 800 mg jednou denně po dobu 7 až 10 dnů,
• Akutní exacerbace chronické bronchitidy: 800 mg jednou denně po dobu 5 dní,
• Akutní sinusitida: 800 mg jednou denně po dobu 5 dní,
• Tonsilitida/faryngitida vyvolaná Streptococcus pyogenes : 800 mg jednou denně po dobu 5 dní.

U pacientů ve věku 12 až 18 let bude tento léčebný režim:

• Tonsilitida/faryngitida vyvolaná Streptococcus pyogenes : 800 mg jednou denně po dobu 5 dní.

Starší populace:

Pouze z důvodů samotného věku není u starších pacientů nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Ketek u dětí mladších 12 let dosud nebyla stanovena (viz bod 5.2). Ketek se u této populace nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální poruchou není nutná žádná úprava dávkování. Ketek není doporučen jako lék první volby u pacientů s vážným zhoršením renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min.) nebo s vážným zhoršením renálních funkcí a se současně existující poruchou jaterních funkcí, protože není dostupná optimální dávka (600 mg). Pokud je léčba telithromycinem nutná, mohou být tito pacienti léčeni střídavě denními dávkami 800 mg nebo 400 mg, počínaje dávkou 800 mg. U hemodialyzovaných pacientů musí být dávkování upraveno tak, aby byl Ketek 800 mg podáván až po ukončení dialýzy (viz také bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce jater není úprava dávkování nutná, pokud není vážně poškozena funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s poškozením jater jsou omezené, proto má být telithromycin užíván opatrně (viz také bod 4.4 a 5.2).

Způsob podání Tablety je třeba spolknout vcelku a zapít dostatečným množstvím vody. Tablety je možné užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. Je vhodné zvážit podání přípravku Ketek před spaním, aby se snížil potenciální dopad zrakových poruch a ztráty vědomí (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jakékoliv makrolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Myasthenia gravis (viz bod 4.4).

Hepatitida a/nebo žloutenka spojená s užíváním telithromycinu v anamnéze.

Současné podávání s léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou substráty CYP3A4, jako je cisaprid, pimozid, astemizol, terfenadin, dronedaron, sachinavir (viz bod 4.5).

Současné podávání s deriváty námelových alkaloidů (jako je ergotamin a dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Současné podávání se simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem. Léčba těmito látkami musí být v průběhu léčby přípravkem Ketek přerušena (viz bod 4.5).

Anamnéza vrozeného syndromu prodlouženého QT anebo rodinná anamnéza tohoto syndromu (pokud není vyloučen měřením EKG) a u pacientů se známým získaným prodloužením QT intervalu.

U pacientů s vážným poškozením renálních a/nebo jaterních funkcí je kontraindikováno současné podávání přípravku Ketek a silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou proteázové inhibitory nebo azolová antimykotika (např. ketokonazol, flukonazol).

Současné podávání přípravku Ketek a kolchicinu u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení QT intervalu Vzhledem k potenciálu prodloužit QT interval má být Ketek užíván s opatrností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, s anamnézou komorových arytmií, nekorigované hypokalémie a/nebo hypomagnezémie nebo bradykardie (< 50 p/min.), během současného podávání přípravku Ketek a látek prodlužujících QT interval, nebo současného podávání pacientům užívajícím silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteázy nebo azolová antimykotika (např. ketokonazol a flukonazol) (viz body 4.3 a 4.5). Komorové arytmie (včetně komorové tachykardie, torsades de pointes) byly pozorovány u pacientů, kteří byli léčeni telithromycinem, a občas se objevily v průběhu několika hodin první dávky (viz bod 4.8).

Onemocnění spojená s Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Ketek může být projevem pseudomembranózní kolitidy (viz bod 4.8). Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutné léčbu ihned přerušit a pacientovi poskytnout podpůrnou léčbu a/nebo specifickou terapii.

Myasthenia gravis U pacientů s myasthenia gravis léčených telithromycinem bylo hlášeno akutní vzplanutí této choroby, ke kterému došlo během několika hodin od požití první dávky. Zprávy zahrnovaly úmrtí a život ohrožující respirační selhání s rychlým nástupem (viz bod 4.8).

Poruchy jater a žlučových cest V klinických studiích s telithromycinem byly běžně pozorovány alterace jaterních enzymů. Byly hlášeny post-marketingové případy těžké hepatitidy a selhání jater, včetně smrtelných případů (které byly většinou spojeny se závažným základním onemocněním nebo současným podáváním jiných léčivých přípravků) (viz bod 4.8). Tyto jaterní reakce byly pozorovány během nebo ihned po léčbě a ve většině případů se po přerušení léčby telithromycinem upravily. Pacienti mají být poučeni, aby ukončili léčbu a vyhledali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, svědění nebo bolestivost břicha.

U pacientů s poškozením jater není dostatek zkušeností, proto by měl být Ketek užíván s opatrností (viz bod 5.2).

Poruchy zraku Ketek může způsobovat zrakové poruchy, zvláště pak zpomalování schopnosti akomodace a schopnosti uvolňování akomodačního stahu. Zrakové poruchy zahrnovaly rozmazané vidění, potíže při zaostřování a diplopii. Přestože většina případů byla mírné až střední závažnosti, byly popsány i závažné případy. Nástup zrakové reakce může být náhlý. Je důležité informovat pacienty, jimž byl předepsán telithromycin, o tom, že se během léčby mohou objevit nežádoucí účinky postihující zrak (viz body 4.7 a 4.8).

Ztráta vědomí V post-marketingovém sledování nežádoucích účinků byly hlášeny případy přechodné ztráty vědomí včetně několika případů spojených s vagovým syndromem (viz body 4.7 a 4.8).

Je třeba vzít v úvahu podání přípravku Ketek před spaním, aby se snížil potenciální dopad zrakových poruch a ztráty vědomí.

Induktory CYP3A4 Je nutné vyhnout se podávání přípravku Ketek v průběhu léčby a 2 týdny po ukončení léčby látkami indukujícími CYP3A4 (jako jsou rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná). Současná léčba těmito léčivými přípravky by mohla vést k nedosažení terapeutické hladiny telithromycinu a riziku selhání léčby (viz bod 4.5).

Substráty CYP3A4 Ketek je inhibitorem CYP3A4 a během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A4, by měl být užíván pouze za specifických okolností. U pacientů současně léčených pravastatinem, rosuvastatinem nebo fluvastatinem je zapotřebí pečlivě monitorovat známky a příznaky myopatie a rhabdomyolýzy (viz bod 4.3 a 4.5).

Rezistence V oblastech s vysokým výskytem rezistence k erythromycinu A je zvláště důležité brát v úvahu vývoj charakteru citlivosti k telithromycinu a ostatním antibiotikům.

U získané komunitní pneumonie byla účinnost demonstrována u limitovaného počtu pacientů s rizikovými faktory, jako je pneumokoková bakteriémie nebo věk vyšší než 65 let.

Zkušenosti s léčbou infekcí vyvolaných penicilin/nebo erythromycin rezistentním S. pneumoniae jsou omezené, ale klinická účinnost a rychlost eradikace je srovnatelná s léčbou infekcí vyvolaných citlivými S. pneumoniae . Opatrnosti je třeba, pokud je předpokládaným patogenem S. aureus a existuje pravděpodobnost erythromycinové rezistence založené na lokální epidemiologické situaci.

L. pneumophila

je vysoce citlivá k telithromycinu in vitro , avšak klinické zkušenosti léčby pneumonie vyvolané legionellou jsou omezené.

Jako pro makrolidy, H. influenzae je klasifikován jako středně citlivý. To je nutné brát v úvahu při léčbě infekcí vyvolaných H. influenzae .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• Účinek přípravku Ketek na ostatní léčivé přípravky

Telithromycin je inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6. In vivo studie se simvastatinem, midazolamem a cisapridem demonstrovaly silnou inhibici intestinálního CYP3A4 a mírnou inhibici hepatálního CYP3A4. Stupeň inhibice různých CYP3A4 substrátů je obtížné předpovědět. Proto by Ketek neměl být užíván v průběhu léčby přípravky, které jsou substráty CYP3A4, pokud nelze zajistit pečlivé monitorování plazmatických koncentrací substrátů CYP3A4, účinnost a nežádoucí účinky. Alternativně může být během léčby přípravkem Ketek přerušena léčba substráty CYP3A4.

Telithromycin je také inhibitorem P-glykoproteinu. Současné podávání přípravku Ketek a přípravků, které jsou substráty P-glykoproteinu, se může projevit zvýšením expozice substráty P-glykoproteinu, jako je digoxin a dabigatran-etexilát. Pokud je telithromycin podáván současně s dabigatran- etexilátem, je zapotřebí provádět pečlivé klinické monitorování (zaměřit se na příznaky krvácení nebo anémie).

Cyklosporin, takrolimus, sirolimus Vzhledem ke svému potenciálu inhibovat CYP3A4 může telithromycin zvýšit v krvi koncentraci látek využívajících CYP3A4. Proto je při zahájení léčby telithromycinem nutné u pacientů již užívajících jakákoliv tato imunosupresiva pečlivé monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu, a dávky těchto léků musí být sníženy podle potřeby. Pokud je podávání telithromycinu přerušeno, hladiny cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu musí být opět pečlivě monitorovány a jejich dávka podle potřeby zvýšena.

Metoprolol Při současném podání metoprololu (substrát CYP2D6) a přípravku Ketek došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o přibližně o 38 %, avšak bez ovlivnění eliminačního poločasu metoprololu. Zvýšení účinku metoprololu může být klinicky významné u pacientů užívajících metoprolol při léčbě

srdeční nedostatečnosti. U těchto pacientů má být současné podání přípravku Ketek a metoprololu (substrát CYP2D6) pečlivě zváženo.

Léčivé přípravky s potenciálem prodloužit QT interval Očekává se, že Ketek zvýší plazmatické hladiny cisapridu, pimozidu, astemizolu, terfenadinu dronedaronu, sachinaviru. To může mít za následek prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a arytmie typu „torsades de pointes“. Současné podávání přípravku Ketek a kteréhokoliv z těchto přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Opatrnost je vyžadována, pokud je Ketek podáván pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval (viz bod 4.4). Tyto přípravky zahrnují antiarytmika třídy IA (např. chinidin, prokainamid, disopyramid) a třídy III (např. dofetilid, amiodaron), citalopram, tricyklická antidepresiva, methadon, některá antipsychotika (např. fenothiaziny), fluorochinolony (např. moxifloxacin), některá antimykotika (např. flukonazol, pentamidin) a některá antivirotika (např. telaprevir).

Deriváty námelových alkaloidů (jako ergotamin a dihydroergotamin) Podle dosavadních zkušeností z podávání erythromycinu A a josamycinu by mohla současná léčba přípravkem Ketek a těmito alkaloidy vést k vážné vasokonstrikci („ergotismus“) s možnou nekrózou končetin. Kombinace je kontraindikována (viz bod 4.3).

Statiny Pokud byl simvastatin podáván současně s přípravkem Ketek, došlo k 5,3násobnému zvýšení Cmax simvastatinu, 8,9násobnému zvýšení AUC simvastatinu, 15násobnému zvýšení Cmax kyseliny simvastatinové a 11násobnému zvýšení AUC simvastatinové kyseliny. Ketek může vyvolávat podobné interakce s lovastinem a atorvastinem, které jsou rovněž metabolizovány převážně CYP3A4. Proto Ketek nesmí být podáván současně se simvastatinem, atorvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.3). Léčba těmito látkami musí být přerušena v průběhu léčby přípravkem Ketek. Expozice pravastatinu, rosuvastatinu a v menší míře i fluvastatinu může být zvýšena v důsledku možného zapojení transportních proteinů, lze však očekávat menší zvýšení, než u interakcí zahrnujících inhibici CYP3A4. U pacientů současně léčených pravastatinem, rosuvastatinem a fluvastatinem je nicméně zapotřebí pečlivě monitorovat příznaky a projevy myopatie a rhabdomyolýzy.

Benzodiazepiny Při současném podávání midazolamu s přípravkem Ketek došlo ke 2,2násobnému zvýšení AUC midazolamu po intravenózním podání a k 6,1násobnému zvýšení po perorálním podání. Poločas midazolamu se zvýšil asi 2,5násobně. Je nutné vyhnout se současnému perorálnímu podání midazolamu a přípravku Ketek. Intravenózní dávkování midazolamu by mělo být upraveno podle potřeby a mělo by být prováděno monitorování pacienta. Stejná opatrnost je vyžadována také u ostatních benzodiazepinů, které jsou metabolizovány CYP3A4 (zvláště triazolamu, ale také v menší míře u alprazolamu). U ostatních benzodiazepinů, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je interakce s přípravkem Ketek nepravděpodobná.

Digoxin Ukázalo se, že Ketek zvyšuje plazmatickou koncentraci digoxinu, substrátu P-glykoproteinu. U zdravých dobrovolníků došlo ke zvýšení minimálních plazmatických hladin, Cmax, AUC a renální clearance o 20 %, 73 %, 37 % a 27 %. Nebyly pozorovány žádné signifikantní změny v EKG parametrech a žádné známky toxicity digoxinu. Nicméně během současného podávání digoxinu a přípravku Ketek by mělo být zvažováno sledování sérových hladin digoxinu.

Theofylin Žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce přípravku Ketek a theofylinu podávaného v lékové formě s prodlouženým uvolňováním léčivé látky nejsou známy. Mezi podáním těchto přípravků je však třeba dodržet interval 1 hodiny, aby se tak předešlo nežádoucím účinkům na zažívací ústrojí, jako jsou nauzea a zvracení.

Perorální antikoagulancia Bylo popsáno zvýšení antikoagulační aktivity u pacientů současně léčených antikoagulancii a antibiotiky včetně telithromycinu. Mechanizmus není úplně známý. Přestože Ketek nevyvolává po jednorázovém podání žádné klinicky relevantní farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce s warfarinem, při současné léčbě by měl být častěji monitorovány hodnoty protrombinového času/hodnoty INR (International Normalized Ratio).

Perorální kontraceptiva Neexistují farmakodynamické nebo klinicky relevantní farmakokinetické interakce s nízkými dávkami třífázové perorální antikoncepce u zdravých žen.

Kolchicin U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A4 byla hlášena intoxikace kolchicinem včetně fatálních případů. Je známo, že telithromycin je silným inhibitorem CYP3A4 a je také inhibitorem P-glykoproteinu. Proto je možné při současném podávání přípravku Ketek a kolchicinu očekávat zvýšení expozice kolchicinu, substrátu CYP3A4 a P-glykoproteinu. Současné podávání přípravku Ketek a kolchicinu je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.3).

Blokátory vápníkových kanálů metabolizované CYP3A4 Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je telithromycin) a blokátorů vápníkových kanálů, které jsou metabolizovány přes CYP3A4 (např. verapamil, nifedipin, felodipin), se může projevit hypotenzí, bradykardií nebo ztrátou vědomí, a proto je třeba se ho vyvarovat. V případě, kdy je kombinace považována za nezbytně nutnou, má být snížena dávka blokátoru vápníkového kanálu a pečlivě klinicky monitorována účinnost a bezpečnost u pacienta.

Sotalol Bylo prokázáno, že v důsledku snížené absorpce telithromycin snižuje Cmax a AUC sotalolu o 20 %.

• Účinek jiných léčivých přípravků na Ketek

Během současného podání rifampicinu a telithromycinu v opakovaných dávkách se snižuje Cmax v průměru o 79 % a AUC o 86 %. Tudíž současné podávání látek indukujících CYP3A4 (jako jsou rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) by mohlo mít za následek výraznou redukci plazmatických koncentrací telithromycinu a ztrátu účinnosti. Tento efekt se postupně snižuje během 2 týdnů po ukončení léčby látkou indukující CYP3A4. Ketek by neměl být podán v průběhu léčby a 2 týdny po ukončení léčby látkou indukující CYP3A4.

Interakční studie s itrakonazolem a ketokonazolem, dvěma inhibitory CYP3A4, ukázala, že maximální plazmatické koncentrace telithromycinu se zvýšily 1,22násobně resp. 1,51násobně a hodnoty AUC 1,54násobně resp. 2,0násobně. Tyto změny ve farmakokinetice telithromycinu nevyžadují nutně úpravu dávky, protože expozice telithromycinu zůstává v pásmu dobré tolerance. Účinek ritonaviru na telithromycin nebyl studován a mohl by vést ke zvýšené expozici telithromycinu. Kombinace by měla být použita s opatrností.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater nesmí být podávány silné inhibitory CYP3A4 spolu s přípravkem Ketek (viz bod 4.3).

Ranitidin (užívaný 1 hodinu před přípravkem Ketek) a antacidum obsahující hydroxidy aluminia a magnesia nemají klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku telithromycinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání přípravku Ketek těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ketek by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení Telithromycin se vylučuje do mléka kojících zvířat asi v pětinásobně vyšších koncentracích, než jsou jeho plazmatické koncentrace u matky. Odpovídající data u lidí nejsou dostupná. Kojícím ženám by Ketek neměl být podáván.

Fertilita Ve studiích na potkanech byl pozorován pokles indexů fertility při dávkách toxických pro rodiče (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ketek může vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou poruchy zraku, zmatenost nebo halucinace, které mohou snížit schopnosti pro vykonávání některých činností. Navíc byly zaznamenány vzácné případy přechodné ztráty vědomí (mdlob), kterým mohou předcházet vagové symptomy (viz bod 4.8). Kvůli potenciálním zrakovým potížím, ztrátě vědomí, zmatenosti nebo halucinacím by se pacienti měli během léčby přípravkem Ketek pokusit omezit činnosti jako je řízení motorových vozidel, obsluhování těžké techniky nebo zapojení se do jiných rizikových aktivit. Pokud pacienti během léčby přípravkem Ketek prodělají zrakové potíže, ztrátu vědomí, zmatenost nebo halucinace, neměli by řídit motorová vozidla, obsluhovat těžkou techniku nebo se účastnit jiných rizikových aktivit (viz body 4.4 a 4.8). Pacienti by měli být informováni, že tyto nežádoucí účinky se mohou objevit již po první dávce léčivého přípravku. Pacienti by měli být upozorněni na potenciální vliv těchto příhod na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkem u 2461 pacientů léčených přípravkem Ketek v klinických studiích III. fáze a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s podáváním telithromycinu. Jsou uvedeny v tabulce níže. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích III. fáze byly průjem, nauzea a závratě.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy

orgánových

systémů

Velmi

časté

(≥1/10)

Časté

(≥1/100 až