PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kentera 3,9 mg/24 hodin, transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna transdermální náplast obsahuje 36 mg oxybutyninum. Plocha náplasti je 39 cm2 a uvolňuje nominálně 3,9 mg oxybutyninu za 24 hodin.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast. Náplast sestává z průhledné umělé hmoty s přilnavým podkladem chráněným krycí fólií, kterou je nutno před aplikací odstranit.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavého nucení na močení vyskytujících se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Náplast je třeba aplikovat na suchou neporušenou kůži břicha, kyčle nebo hýždě ihned po vyjmutí z ochranného sáčku. Každou novou náplast je třeba aplikovat na jiné místo, aby se zabránilo aplikaci na stejné místo během 7 dnů.

Doporučená dávka je jedna 3,9 mg transdermální náplast aplikovaná dvakrát týdně (každé 3 až 4 dny).

Starší populace

Na základě zkušeností z klinických hodnocení není u této populace úprava dávky pokládána za nutnou. Přípravek Kentera má však být používán s opatrností u starších pacientů, kteří mohou být citlivější k účinkům centrálně působících anticholinergik a u kterých se mohou vyskytovat rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kentera u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Používání přípravku Kentera se u pediatrické populace nedoporučuje. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Přípravek Kentera je kontraindikován u pacientů s retencí moči, těžkým gastrointestinálním onemocněním, myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a u pacientů, u kterých existuje riziko vzniku těchto onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Kentera by měl být používán opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Používání přípravku Kentera u pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat. Před léčbou přípravkem Kentera by měly být zváženy jiné příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Pokud je přítomna infekce močových cest, měla by být zahájena příslušná antibakteriální léčba.

Retence moči:

Anticholinergní přípravky by měly být podávány opatrně pacientům s klinicky významnou obstrukcí výtoku z močového měchýře z důvodu rizika retence moči.

Přípravek Kentera má být používán s opatrností u starších pacientů, kteří mohou být citlivější k účinkům centrálně působících anticholinergik a u kterých se mohou vyskytovat rozdíly ve farmakokinetice.

Účinkům přípravku Kentera bylo v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii a ve 14týdenní rozšířené studii bezpečnosti vystaveno celkem 496 pacientů. Z nich bylo 188 pacientů (38 %) ve věku 65 let a starších; u těchto pacientů nebyly ve srovnání s mladšími pacienty pozorovány žádné celkové rozdíly ve vztahu k bezpečnosti nebo účinnosti. Na základě současných klinických důkazů se tedy nepovažuje úprava dávky u starších pacientů za nutnou.

S používáním oxybutyninu, zvláště u starších pacientů, jsou spojeny psychiatrické účinky a anticholinergní účinky postihující CNS, jako jsou poruchy spánku (např. nespavost) a kognitivní poruchy. Při podávání oxybutyninu současně s jinými anticholinergiky je zapotřebí opatrnosti (viz rovněž bod 4.5). Jestliže pacient takové účinky zaznamená, má se zvážit přerušení podávání přípravku.

Během používání přípravku po jeho uvedení na trh byly hlášeny i další psychiatrické účinky naznačující anticholinergní mechanismus (viz bod 4.8).

Perorální podávání oxybutyninu může vyžadovat následující upozornění, i když tyto příhody nebyly během klinických hodnocení s přípravkem Kentera pozorovány:

Gastrointestinální poruchy:

Anticholinergní léčivé přípravky mohou snižovat gastrointestinální motilitu a měly by být používány opatrně u pacientů s gastrointestinální obstrukcí z důvodu rizika žaludeční retence a při onemocněních jako např. ulcerózní kolitida a střevní atonie. Anticholinergní léčivé přípravky by se měly používat opatrně u pacientů s hiátovou kýlou/gastroezofageálním refluxem a/nebo u pacientů současně užívajících léčivé přípravky (jako např. bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo exacerbovat ezofagitidu.

Anticholinergní léčivé přípravky by se měly používat opatrně u pacientů s autonomní neuropatií, kognitivní poruchou nebo Parkinsonovou chorobou.

Pacienti by měli být informováni, že pokud jsou anticholinergika, jako je oxybutynin, používána v horkém prostředí, může nastat přehřátí (horečka a tepelný šok následkem sníženého pocení). Oxybutynin může exacerbovat symptomy hypertyreózy, ischemické choroby srdeční, městnavého srdečního selhání, srdečních arytmií, tachykardie, hypertenze a hypertrofie prostaty.

Oxybutynin může vést k potlačení sekrece slin, což může navodit vznik zubního kazu, paradentózy nebo orální kandidózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné používání oxybutyninu s jinými anticholinergiky nebo s jinými přípravky, které kompetují o metabolismus prostřednictvím enzymu CYP3A4, může zvýšit výskyt nebo závažnost sucha v ústech, zácpy a ospalosti.

Anticholinergní přípravky mohou potenciálně ovlivnit absorpci některých současně podávaných léčivých přípravků z důvodu anticholinergních účinků na gastrointestinální motilitu. Protože je oxybutynin metabolizován izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450, nelze vyloučit interakce s léčivými přípravky, které tento izoenzym inhibují. To je třeba mít na paměti při současném podávání oxybutyninu a azolových antimykotik (např. ketokonazolu) nebo makrolidových antibiotik (např. erytromycinu).

Anticholinergní aktivita oxybutyninu je zvýšena současným použitím jiných anticholinergik nebo léčivých přípravků s anticholinergní aktivitou, jako jsou amantadin a jiná anticholinergní antiparkinsonika (např. biperiden, levodopa), antihistaminika, antipsychotika (např. fenothiaziny, butyrofenony, klozapin), chinidin, tricyklická antidepresiva, atropin a příbuzné látky, jako atropinová spasmolytika, dipyridamol.

Pacienti by měli být informováni, že alkohol může zvýšit ospalost vyvolanou anticholinergními látkami, mezi které oxybutynin patří (viz bod 4.7).

Oxybutynin může antagonizovat prokinetickou léčbu.

4.6 Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání oxybutyninu ve formě transdermální náplasti těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly mírnou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Kentera by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Při používání oxybutyninu během kojení se malé množství této látky vylučuje do mateřského mléka. Podávání oxybutyninu během kojení se proto nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Jelikož Kentera může vyvolat ospalost, somnolenci nebo rozmazané vidění, pacienty je třeba poučit, aby při řízení nebo obsluhování strojů postupovali opatrně (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčivého přípravku byly reakce v místě aplikace, které se vyskytly u 23,1 % pacientů. Dalšími hlášenými často se vyskytujícími nežádoucími účinky bylo sucho v ústech (8,6 %), zácpa (3,9 %), průjem (3,2 %), bolest hlavy (3,0 %), závratě (2,3 %) a rozmazané vidění (2,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky z klinických studií fáze 3 a 4, seřazené podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Zahrnuty jsou i nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh, které nebyly zaznamenány v klinických studiích.

Třída orgánových systémů

podle databáze MedDRA

Výskyt

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Časté Infekce močových cest Méně časté Infekce horních cest dýchacích, mykózy Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost, zmatenost, nervozita, agitovanost nespavost Vzácné Panická reakce#, delirium#, halucinace#, dezorientace# Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, somnolence Vzácné Poruchy paměti#, amnézie#, letargie#, poruchy pozornosti# Poruchy oka Časté Rozmazané vidění Poruchy ucha a labyrintu Časté Závratě Srdeční poruchy Méně časté Palpitace Cévní poruchy Méně časté Kopřivka, návaly horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Rhinitida Gastrointestinální poruchy Časté Sucho v ústech, zácpa, průjem, nauzea, bolest břicha Méně časté Břišní dyskomfort, dyspepsie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Bolest zad Poruchy ledvin a močových cest Méně časté retence moči, dysurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pruritus v místě aplikace Časté Erytém v místě aplikace, reakce v místě aplikace, vyrážka v místě aplikace Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté Způsobené poranění

nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh zahrnuté pouze na základě hlášení po uvedení

přípravku na trh (nezaznamenané v klinických studiích), přičemž kategorie frekvence byla určena na základě údajů o bezpečnosti z klinických studií, hlášené v souvislosti s topickým používáním oxybutyninu (účinky třídy anticholinergik).

Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s terapií anticholinergiky obecně nebo které byly pozorovány při perorálním podávání oxybutyninu, zatím však nikoli u přípravku Kentera v klinických hodnoceních ani po jeho uvedení na trh, jsou anorexie, zvracení, refluxní ezofagitida, snížené pocení, tepelný šok, snížená produkce slz, mydriáza, tachykardie, arytmie, noční děsy, neklid, křeče, nitrooční hypertenze a rozvoj glaukomu, paranoia, fotosenzitivita, erektilní dysfunkce.

Pediatrická populace

Během používání přípravku po jeho uvedení na trh byly v souvislosti s oxybutyninem v této věkové skupině hlášeny případy halucinací (spojené s projevy úzkosti) a poruch spánku. Děti mohou být na účinky přípravku citlivější, zejména z hlediska nežádoucích účinků na CNS a psychiatrických nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Koncentrace oxybutyninu v plazmě klesá během 1 až 2 hodin po odstranění transdermálního systému. Pacienti by měli být sledováni až do vymizení symptomů. Předávkování oxybutyninem je spojováno

s anticholinergními účinky včetně excitace CNS, návalů horka, horečky, dehydratace, srdeční arytmie, zvracení a retence moči. Bylo hlášeno požití 100 mg perorálního oxybutyninu spolu s alkoholem u 13letého chlapce, u něhož došlo ke ztrátě paměti, a u 34leté ženy, u níž se objevil stupor s následnou dezorientací a agitovaností po probuzení, rozšířením zornic, suchostí kůže, srdeční arytmií a retencí moči. U obou pacientů došlo po symptomatické léčbě k úplnému zotavení.

U přípravku Kentera nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Močová spasmolytika, ATC kód: G04B D04.

Mechanismus účinku: Oxybutynin působí jako kompetitivní antagonista acetylcholinu na postgangliových muskarinových receptorech, což vede k relaxaci hladké svaloviny močového měchýře.

Farmakodynamické účinky: Cystometrické studie u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, charakterizovaným nestabilitou nebo hyperreflexií svalu detruzoru, prokázaly, že oxybutynin zvyšuje maximální kapacitu močového měchýře a zvyšuje objem dosažený před první kontrakcí detruzoru. Oxybutynin tak snižuje nucení na močení a frekvenci jak epizod inkontinence, tak i volního močení.

Oxybutynin je racemická směs (50:50) R- a S-izomerů. Antimuskarinový účinek má především R-izomer. R-izomer oxybutyninu vykazuje vyšší selektivitu k muskarinovým receptorům subtypu M1 a M3 (které převažují v detruzoru močového měchýře a příušní žláze) ve srovnání se subtypem M2 (převažujícím v srdeční tkáni). Aktivní metabolit, N-desethyloxybutynin, má farmakologické účinky na detruzor u člověka, které se podobají účinkům oxybutyninu ve studiích in vitro , avšak má vyšší vazebnou afinitu ke tkáni příušní žlázy než oxybutynin. Forma volné báze oxybutyninu je farmakologicky ekvivalentní hydrochloridu oxybutyninu. Klinická účinnost:

Celkem 957 pacientů s urgentní močovou inkontinencí bylo hodnoceno ve třech kontrolovaných studiích porovnávajících přípravek Kentera s placebem, perorálním oxybutyninem anebo s dlouhodobě působícími tobolkami tolterodinu. Byl hodnocen týdenní pokles epizod inkontinence, četnosti močení a objemu vyloučené moči. Podávání přípravku Kentera vedlo v porovnání s placebem ke konzistentnímu zlepšení symptomů hyperaktivního měchýře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Přípravek Kentera obsahuje koncentrace oxybutyninu dostatečné pro udržení trvalého transportu pro interval dávkování 3 až 4 dny. Oxybutynin je transportován přes neporušenou kůži a do systémového oběhu pasivní difuzí přes stratum corneum. Po aplikaci přípravku Kentera plazmatická koncentrace oxybutyninu stoupá během přibližně 24 až 48 hodin a dosahuje průměrné maximální koncentrace 3 až 4 ng/ml. Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé aplikace transdermální náplasti. Poté se stálá koncentrace udržuje po dobu až 96 hodin. Rozdíl mezi AUC a Cmax oxybutyninu a jeho aktivního metabolitu N- desethyloxybutyninu po transdermální aplikaci přípravku Kentera v oblasti břicha, hýždí nebo kyčle není klinicky relevantní.

Distribuce

Po systémové absorpci je oxybutynin široce distribuován do tělesných tkání. Distribuční objem po intravenózním podání 5 mg hydrochloridu oxybutyninu byl odhadnut na 193 l.

Metabolismus

Perorálně podaný oxybutynin je primárně metabolizován enzymovými systémy cytochromu P450, zejména CYP3A4, který se nachází převážně v játrech a ve střevní stěně. Metabolity zahrnují kyselinu fenylcyklohexylglykolovou, která je farmakologicky neaktivní, a N-desethyloxybutynin, který je farmakologicky aktivní. Transdermální podání oxybutyninu se vyhýbá metabolismu prvního průchodu gastrointestinálním traktem a játry, a snižuje tak tvorbu N-desethylového metabolitu.

Exkrece

Oxybutynin je ve velké míře metabolizován v játrech, viz výše; do moči je v nezměněné podobě vylučováno méně než 0,1 % podané dávky. Rovněž méně než 0,1 % podané dávky je vylučováno jako metabolit N-desethyloxybutynin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě studií akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a lokální toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Při koncentraci 0,4 mg/kg/den oxybutyninu podávaného subkutánně dochází k významnému zvýšení výskytu orgánových anomálií, které je však pozorováno pouze v případě toxicity pro matku. Při aplikaci přípravku Kentera se absorbuje přibližně 0,08 mg/kg/den. Nicméně jelikož vztah mezi toxicitou pro matku a účinky na embryonální vývoj není znám, význam pro bezpečnost u člověka nelze stanovit. Ve studii fertility u potkanů při subkutánním podání byly u samic zaznamenány poruchy fertility, zatímco u samců nebyly hlášeny žádné účinky, a byla stanovena hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level , hladina, při níž nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky) 5 mg/kg.

Posouzení rizika pro životní prostředí Léčivá látka oxybutynin přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Podkladová fólie Polyesterová laminátová fólie (PET/EVA)

Střední vrstva Triacetin Adhezivní kopolymer ethylhexyl-akrylátu, vinylpyrolidonu a hexamethylenglykoldimethakrylátu.

Krycí fólie Silikonizovaná pegoterátová fólie 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Transdermální náplasti jsou baleny jednotlivě do sáčků vyrobených z LDPE/vrstveného papíru a dodávány v lékových krabičkách s kalendářem po 2, 8 nebo 24 náplastech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aplikujte bezprostředně po vyjmutí z ochranného sáčku. Po použití náplast stále obsahuje značné množství aktivních látek. Aktivní látky zbývající v náplasti mohou mít škodlivé účinky, pokud se dostanou do vodního prostředí. Proto se po odstranění musí použitá náplast přeložit na polovinu přilnavou stranou dovnitř, aby byla zakryta uvolňovací fólie, vložit do původního sáčku a odstranit mimo dosah dětí. Jakékoliv použité či nepoužité náplasti se musí zlikvidovat v souladu s místními požadavky anebo vrátit do lékárny. Použité náplasti nesplachujte do WC ani do zařízení pro čištění tekutých odpadů. Činnosti, které mohou vyvolávat nadměrné pocení a vést k vystavení vodě nebo extrémní teplotě mohou způsobit problémy s přilnavostí náplasti. Nevystavujte náplast působení slunečních paprsků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/270/001 8 transdermálních náplastí EU/1/03/270/002 24 transdermálních náplastí EU/1/03/270/003 2 transdermální náplasti

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15/06/2004 Datum posledního prodloužení: 30/04/2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kentera 90,7 mg/g gel v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček s 1 gramem gelu obsahuje 90,7 mg oxybutyninum (jako 100 mg oxybutynini hydrochloridum), což dodává nominální dávku přibližně 4 mg/den.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel v sáčku. Rychleschnoucí, čirý, jemný a bezbarvý hydroalkoholový gel bez zápachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavého nucení na močení vyskytujících se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jeden sáček aplikovaný jednou denně, což odpovídá dodané dávce přibližně 4 mg.

Starší populace

Na základě zkušeností z klinických hodnocení není u této populace úprava dávky pokládána za nutnou. Přípravek Kentera má však být používán s opatrností u starších pacientů, kteří mohou být citlivější k účinkům centrálně působících anticholinergik a u kterých se mohou vyskytovat rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Kentera pacientům s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Kentera pacientům s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kentera u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Používání přípravku Kentera se u pediatrické populace nedoporučuje. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Kentera se má aplikovat na suchou, neporušenou kůži břicha, nadloktí/ramen nebo stehen. Místa aplikace je třeba střídat. V po sobě následujících dnech by pro aplikaci nemělo být použito stejné místo.

Nekoupejte se, neplavte, nesprchujte se, necvičte a neponořujte místo aplikace do vody po dobu jedné hodiny po aplikaci (viz bod 4.4).

Po zaschnutí gelu se doporučuje místo aplikace zakrýt oděvem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Přípravek Kentera je kontraindikován u pacientů s retencí moči, těžkým gastrointestinálním onemocněním, myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a u pacientů, u kterých existuje riziko vzniku těchto onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jelikož faktorem omezujícím rychlost transdermálního dodání je stratum corneum, jakékoli jeho narušení by umožnilo přímý přístup k epidermis, což by mohlo zvýšit penetraci a usnadnit vstup léčivého přípravku do krevního oběhu. Proto se Kentera nemá aplikovat na čerstvě oholený nebo porušený povrch kůže.

Nekoupejte se, neplavte, nesprchujte se, necvičte a neponořujte místo aplikace do vody po dobu jedné hodiny po aplikaci.

Po zaschnutí přípravku Kentera se doporučuje místo aplikace zakrýt oděvem.

Vliv horečky, vystavení vnějším zdrojům tepla, opalování a sauny na parametry absorpce přípravku Kentera nebyl zkoumán.

Poruchy metabolismu

Přípravek Kentera by měl být používán opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Používání přípravku Kentera u pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat, jelikož oxybutynin je extenzivně metabolizován v játrech. Před léčbou přípravkem Kentera by měly být zváženy jiné příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Pokud je přítomna infekce močových cest, měla by být zahájena příslušná antibakteriální léčba.

Retence moči

Anticholinergní léčivé přípravky by měly být podávány opatrně pacientům s klinicky významnou obstrukcí výtoku z močového měchýře z důvodu rizika retence moči.

Perorální podávání oxybutyninu může vyžadovat následující upozornění, i když tyto příhody nebyly během klinických hodnocení s přípravkem Kentera pozorovány:

Gastrointestinální poruchy

Anticholinergní léčivé přípravky mohou snižovat gastrointestinální motilitu a měly by být používány opatrně u pacientů s gastrointestinální obstrukcí z důvodu rizika žaludeční retence a při onemocněních jako např. ulcerózní kolitida a střevní atonie. Anticholinergní léčivé přípravky by se měly používat opatrně u pacientů s hiátovou kýlou / gastroezofageálním refluxem a/nebo u pacientů současně

užívajících léčivé přípravky (jako např. bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo exacerbovat ezofagitidu.

Přípravek Kentera má být používán s opatrností u starších pacientů, kteří mohou být citlivější k účinkům centrálně působících anticholinergik a u kterých se mohou vyskytovat rozdíly ve farmakokinetice.

Účinkům přípravku Kentera bylo v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii a ve 14týdenní rozšířené studii bezpečnosti vystaveno celkem 496 pacientů. Z nich bylo 188 pacientů (38 %) ve věku 65 let a starších; u těchto pacientů nebyly ve srovnání s mladšími pacienty pozorovány žádné celkové rozdíly ve vztahu k bezpečnosti nebo účinnosti. Na základě současných klinických důkazů se tedy nepovažuje úprava dávky u starších pacientů za nutnou.

S používáním oxybutyninu, zvláště u starších pacientů, jsou spojeny psychiatrické účinky a anticholinergní účinky postihující CNS, jako jsou poruchy spánku (např. nespavost) a kognitivní poruchy. Při podávání oxybutyninu současně s jinými anticholinergiky je zapotřebí opatrnosti (viz rovněž bod 4.5). Jestliže pacient takové účinky zaznamená, má se zvážit přerušení podávání přípravku.

Během používání přípravku po jeho uvedení na trh byly hlášeny i další psychiatrické účinky naznačující anticholinergní mechanismus (viz bod 4.8).

Anticholinergní léčivé přípravky by se měly používat opatrně u pacientů s autonomní neuropatií, kognitivní poruchou nebo Parkinsonovou chorobou.

Pacienti by měli být informováni, že pokud jsou anticholinergika, jako je oxybutynin, používána v horkém prostředí, může nastat přehřátí (horečka a tepelný šok následkem sníženého pocení).

Oxybutynin může exacerbovat symptomy hypertyreózy, ischemické choroby srdeční, městnavého srdečního selhání, srdečních arytmií, tachykardie, hypertenze a hypertrofie prostaty.

Oxybutynin může vést k potlačení sekrece slin, což může navodit vznik zubního kazu, paradentózy nebo orální kandidózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné používání oxybutyninu s jinými anticholinergiky nebo s jinými léčivými látkami, které kompetují o metabolismus prostřednictvím enzymu CYP3A4, může zvýšit výskyt nebo závažnost sucha v ústech, zácpy a ospalosti. Protože je oxybutynin metabolizován izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450, nelze vyloučit interakce s léčivými přípravky, které tento izoenzym inhibují, nebo se známými induktory CYP3A4. To je třeba mít na paměti při současném podávání oxybutyninu a azolových antimykotik (např. ketokonazolu) nebo makrolidových antibiotik (např. erytromycinu). Na metabolismus oxybutyninu může mít také vliv pití grapefruitové šťávy.

Anticholinergní léčivé přípravky mohou potenciálně ovlivnit absorpci některých současně podávaných léčivých přípravků z důvodu anticholinergních účinků na gastrointestinální motilitu.

Anticholinergní aktivita oxybutyninu je zvýšena současným použitím jiných anticholinergik nebo léčivých přípravků s anticholinergní aktivitou, jako jsou amantadin a jiná anticholinergní antiparkinsonika (např. biperiden, levodopa), antihistaminika, antipsychotika (např. fenothiaziny, butyrofenony, klozapin), chinidin, tricyklická antidepresiva, atropin a příbuzné látky, jako atropinová spasmolytika, a dipyridamol.

Oxybutynin může vyvolat ospalost nebo rozmazané vidění. Ospalost může být zvýšena po požití alkoholu. Jelikož Kentera může vyvolat ospalost, somnolenci nebo rozmazané vidění, pacienty je třeba poučit, aby při řízení nebo obsluhování strojů postupovali opatrně (viz bod 4.7).

Oxybutynin může antagonizovat účinek prokinetik, jako např. cisapridu a metoklopramidu, a neměl by být podáván při snížené gastrointestinální motilitě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

U žen ve fertilním věku by měl být před zahájením léčby proveden těhotenský test a během léčby by měla být používána nějaká forma antikoncepce.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání oxybutyninu ve formě lokálního gelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly mírnou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Kentera by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Dostupné informace ukazují, že se oxybutynin vylučuje do mléka potkanů, avšak není známo, zda se oxybutynin vylučuje do lidského mateřského mléka. Podávání oxybutyninu během kojení se nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o možných účincích podávání oxybutyninu na mužskou a ženskou fertilitu nejsou k dispozici. Studie fertility u potkanů naznačují 6násobné bezpečnostní rozpětí u dospělých chovných samců i samic, pokud je přípravek Kentera podáván tak, jak je předepsáno (viz bod 5.3).

Pacienti léčení přípravkem Kentera by měli při styku s kojícími nebo těhotnými ženami nebo kojenci místa aplikace zakrýt oděvem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kentera má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož Kentera může vyvolat ospalost, somnolenci nebo rozmazané vidění, pacienty je třeba poučit, aby při řízení nebo obsluhování strojů postupovali opatrně (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Kentera byla hodnocena u pacientů s urgentní močovou inkontinencí v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami, která zahrnovala 789 pacientů (z nichž 389 pacientů dostávalo přípravek Kentera a 400 pacientů placebo).

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem bylo sucho v ústech (Kentera 6,9 %; placebo 2,8 %). Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly svědění v místě aplikace (Kentera 2,1 %; placebo 0,8 %), dermatitida v místě aplikace (Kentera 1,8 %; placebo 0,3 %), závrať (Kentera 1,5 %; placebo 0,5 %), bolest hlavy (Kentera 1,5 %; placebo 2,8 %), zácpa (Kentera 1,3 %; placebo 1,0 %) a svědění (Kentera 1,3 %; placebo 1,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky z klinických studií fáze 3 a 4, seřazené podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Zahrnuty jsou i nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh, které nebyly zaznamenány v klinických studiích.

Třída orgánových systémů

podle databáze MedDRA

Výskyt Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Méně časté Infekce močových cest Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hypokalemie Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost, zmatenost, nervozita, agitovanost, nespavost Vzácné Panická reakce#, delirium#, halucinace#, dezorientace# Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, závrať Méně časté Somnolence, dysgeuzie, snížená kvalita spánku, tremor Vzácné Poruchy paměti#, amnézie#, letargie#, poruchy pozornosti# Poruchy oka Méně časté Suchost oka Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo Srdeční poruchy Méně časté Fibrilace síní, flutter síní, sinusová arytmie Cévní poruchy Méně časté Zrudnutí Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Kašel, zvýšená sekrece horních cest dýchacích Gastrointestinální poruchy Časté Sucho v ústech, zácpa Méně časté Průjem, nauzea, dyspepsie, zvracení, hemoroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Pruritus Méně časté Vyrážka, suchá kůže, svědící vyrážka Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Dysurie, hematurie, renální bolest, retence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Pruritus v místě aplikace, dermatitida v místě aplikace Méně časté Únava, periferní edém, papuly v místě aplikace, anestezie v místě aplikace, erytém v místě aplikace, podráždění v místě aplikace, bolest v místě aplikace, pustuly v místě aplikace Vyšetření Méně časté Abnormální elektrokardiogram, změny na elektrokardiogramu, zvýšení hladiny chloridů v krvi

nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh zahrnuté pouze na základě hlášení po uvedení

přípravku na trh (nezaznamenané v klinických studiích), přičemž kategorie frekvence byla určena na základě údajů o bezpečnosti z klinických studií, hlášené v souvislosti s topickým používáním oxybutyninu (účinky třídy anticholinergik).

Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s terapií anticholinergiky obecně nebo které byly pozorovány při perorálním podávání oxybutyninu, zatím však nikoli u přípravku Kentera v klinických hodnoceních ani po jeho uvedení na trh, jsou anorexie, zvracení, refluxní ezofagitida, snížené pocení, tepelný šok, snížená produkce slz, mydriáza, tachykardie, arytmie, noční děsy, neklid, křeče, nitrooční hypertenze a rozvoj glaukomu, paranoia, fotosenzitivita, erektilní dysfunkce.

Pediatrická populace

Během používání přípravku po jeho uvedení na trh byly v souvislosti s oxybutyninem v této věkové skupině hlášeny případy halucinací (spojené s projevy úzkosti) a poruch spánku. Děti mohou být na

účinky přípravku citlivější, zejména z hlediska nežádoucích účinků na CNS a psychiatrických nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování oxybutyninem je spojováno s anticholinergními účinky včetně excitace CNS, návalů horka, horečky, dehydratace, srdeční arytmie, zvracení a retence moči. Pacienti by měli být sledováni až do vymizení symptomů. Plazmatické koncentrace oxybutyninu začínají klesat 24 hodin po aplikaci přípravku Kentera. Bylo hlášeno požití 100 mg perorálního oxybutyninu spolu s alkoholem u 13letého chlapce, u něhož došlo ke ztrátě paměti, a u 34leté ženy, u níž se objevil stupor s následnou dezorientací a agitovaností po probuzení, rozšířením zornic, suchostí kůže, srdeční arytmií a retencí moči. U obou pacientů došlo po symptomatické léčbě k úplnému zotavení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Urologika, močová spasmolytika, ATC kód: G04B D04.

Mechanismus účinku

Oxybutynin působí jako kompetitivní antagonista acetylcholinu na postgangliových muskarinových receptorech, což vede k relaxaci hladké svaloviny močového měchýře.

Farmakodynamické účinky

Cystometrické studie u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, charakterizovaným nestabilitou nebo hyperreflexií svalu detruzoru, prokázaly, že oxybutynin zvyšuje maximální kapacitu močového měchýře a zvyšuje objem dosažený před první kontrakcí detruzoru. Oxybutynin tak snižuje nucení na močení a frekvenci jak epizod inkontinence, tak i volního močení.

Oxybutynin je racemická směs (50:50) R- a S-izomerů. Antimuskarinový účinek má především R-izomer. R-izomer oxybutyninu vykazuje vyšší selektivitu k muskarinovým receptorům subtypu M1 a M3 (které převažují v detruzoru močového měchýře a příušní žláze) ve srovnání se subtypem M2 (převažujícím v srdeční tkáni). Aktivní metabolit, N-desethyloxybutynin, má farmakologické účinky na detruzor u člověka, které se podobají účinkům oxybutyninu ve studiích in vitro , avšak má vyšší vazebnou afinitu ke tkáni příušní žlázy než oxybutynin. Forma volné báze oxybutyninu je farmakologicky ekvivalentní hydrochloridu oxybutyninu.

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Kentera byly hodnoceny u pacientů s urgentní močovou inkontinencí v jedné studii fáze 3.

Tato studie fáze 3 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami, které se účastnilo 789 pacientů. Dvanáctitýdenní dvojitě zaslepená léčba sestávala z denních aplikací přípravku Kentera nebo odpovídajícího placebového gelu. Pacienti z podskupiny, která ukončila dvojitě zaslepené období, měli možnost účastnit se 14týdenní otevřené léčby. Většina pacientů byla bílé rasy (86,3 %) a ženského pohlaví (89,2 %), průměrný věk byl 59,4 roku (rozmezí:

18 až 88 let). Přibližně 75 % pacientů nepodstoupilo dříve žádnou farmakologickou léčbu inkontinence.

U pacientů léčených přípravkem Kentera bylo na konci léčby zaznamenáno statisticky vysoce významné snížení počtu epizod močové inkontinence za den oproti výchozím hodnotám (primární cílový parametr účinnosti) ve srovnání s placebem (p