Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok
Jeden ml přípravku Kaletra, perorální roztok obsahuje lopinavirum 80 mg spolu s ritonavirum 20 mg pro optimální farmakokinetiku.
Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 356,3 mg ethanolu (42,4 % v/v), 168,8 mg tekutého hydrolyzovaného kukuřičného škrobu, 152,7 mg propylenglykolu (15,3 %) (viz bod 4.3), 10,2 mg hydrogenricinomakrogolu 2000 a 4,1 mg draselné soli acesulfamu (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Perorální roztok
Světle žlutě až oranžově zbarvený roztok.
Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 14 dnů.
U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, má volba přípravku Kaletra vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze (viz body 4.4 a 5.1).
Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Dospělí a dospívající
Doporučená dávka přípravku Kaletra je 5 ml perorálního roztoku (400/100 mg) dvakrát denně současně s jídlem.
Pediatrická populace ve věku od 14 dnů
Pro co nejpřesnější dávkování u dětí na základě tělesného povrchu nebo tělesné hmotnosti je doporučenou možností přípravek ve formě perorálního roztoku. Avšak pokud se u dítěte s tělesnou hmotností do 40 kg nebo s BSA* (Body Surface Area, tělesný povrch) od 0,5 do 1,4 m2, které je schopno polykat tablety, jeví přechod na pevnou perorální formu jako nezbytný, lze použít přípravek Kaletra 100 mg/25 mghorak tablety. Dávku přípravku Kaletra pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně) mohou užívat děti s tělesnou hmotností od 40 kg nebo vyšší, nebo s BSA vyšší než 1,4 m2. Tablety přípravku Kaletra se užívají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Viz také Souhrn údajů o přípravku Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety.
Je třeba zvážit celkové množství alkoholu a propylenglykolu obsažené ve všech lécích, které mají být kojeným dětem podány, a to včetně přípravku Kaletra, perorální roztok, aby nedošlo k toxickému účinku vyvolanému těmito pomocnými látkami (viz bod 4.4).
Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 14 dnů do 6 měsíců
Pokyny pro dávkování u pediatrické populace Věk 2 týdny až 6 měsíců
Dle tělesné hmotnosti (mg/kg)
Dle tělesného povrchu (mg/m2)*
Frekvence
16/4 mg/kg (odpovídá 0,2 ml/kg) 300/75 mg/m2 (odpovídá 3,75 ml/m2) Dvakrát denně s jídlem
U pacientů mladších 6 měsíců se přípravek Kaletra nedoporučuje podávat v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.
Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let
Bez současného podávání efavirenzu nebo nevirapinu
Následující tabulka obsahuje pokyny pro dávkování přípravku Kaletra, perorální roztok založeném na tělesné hmotnosti a BSA.
Pokyny pro dávkování u pediatrické populace založené na tělesné hmotnosti* Věk > 6 měsíců až 18 let
Tělesná hmotnost (kg)
Dávka perorálního roztoku dvakrát denně
(dávka v mg/kg)
Objem perorálního roztoku dvakrát denně s jídlem
(80 mg lopinaviru/20 mg ritonaviru na ml)**
7 až 10 kg
10 až < 15 kg 12/3 mg/kg 1,25 ml 1,75 ml ≥ 15 až 40 kg
15 až 20 kg
20 až 25 kg 25 až 30 kg 30 až 35 kg 35 až 40 kg 10/2,5 mg/kg 2,25 ml 2,75 ml 3,50 ml 4,00 ml 4,75 ml ≥ 40 kg Viz doporučení dávkování pro dospělé.
- doporučení pro dávkování na základě tělesné hmotnosti je založeno na omezených údajích ** objem (ml) perorálního roztoku představuje průměrnou dávku pro dané rozmezí hmotnosti
Doporučené dávkování u dětí - dávka 230/57,5 mg/m2 Věk > 6 měsíců až < 18 let
Tělesný povrch* (m2)
Dávka perorálního roztoku dvakrát denně (dávka v mg) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,40 1,2 ml (96/24 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 0,80 2,3 ml (184/46 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,3 3,7 ml (299/74,8 mg) 1,4 4,0 ml (322/80,5 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,75 5 ml (402,5/100,6 mg)
Současná terapie: efavirenz nebo nevirapin
Dávka 230/57,5 mg/m2 může být u některých dětí nedostatečná, je-li podávána současně s nevirapinem nebo efavirenzem. U těchto pacientů je třeba dávku přípravku Kaletra zvýšit na 300/75 mg/m2. Nepřekračujte doporučenou dávku 533/133 mg nebo 6,5 ml dvakrát denně.
Děti mladší 14 dnů a nedonošení novorozenci
Přípravek Kaletra, perorální roztok nelze podat novorozencům před dosažením postmenstruačního věku (první den poslední menstruace matky před porodem plus doba po narození) 42 týdnů a postnatálního věku alespoň 14 dnů (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30 %. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Způsob podání
Přípravek Kaletra se podává perorálně a vždy by měl být podán spolu s jídlem (viz bod 5.2). Dávku je třeba podat pomocí kalibrované 2ml nebo 5ml stříkačky pro perorální dávkování nejlépe odpovídající předepsanému objemu. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Těžká jaterní insuficience.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:
Skupina léčivých přípravků
Léčivý přípravek ve skupině
Zdůvodnění
Zvýšení hladin současně užívaného léčivého přípravku Antagonisté alfa1- adrenoreceptorů Alfuzosin Zvýšení koncentrací alfuzosinu může vést k závažné hypotenzi. Současné podávání spolu s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Antianginózní přípravky Ranolazin Zvýšení plazmatických koncentrací ranolazinu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Antiarytmika Amiodaron, dronedaron Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu a dronedaronu. Z tohoto důvodu je zvýšeno riziko arytmií či jiných závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Antibiotika Kyselina fusidová Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové. Současné podávání s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v indikaci dermatologických infekcí (viz bod 4.5). Cytostatika Venetoklax Zvýšení plazmatických koncentrací venetoklaxu. Zvýšení rizika syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní titrační fáze (viz bod 4.5). Antiuratika Kolchicin Zvýšení plazmatických koncentrací kolchicinu. Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5) Antihistaminika Astemizol, terfenadin Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných arytmií u těchto přípravků (viz bod 4.5). Antipsychotika/neuroleptika Lurasidon Zvýšení plazmatických koncentrací lurasidonu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Pimozid Zvýšení plazmatických koncentrací pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných hematologických abnormalit nebo jiných závažných nežádoucích účinků tohoto přípravku (viz bod 4.5). Kvetiapin Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné užití s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergotamin Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vazospasmu a ischemie (viz bod 4.5). Prokinetika Cisaprid Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Z tohoto důvodu se zvyšuje
riziko závažných arytmií u tohoto přípravku (viz bod 4.5). Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C Elbasvir/grazoprevir Zvýšené riziko vzestupu hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (viz bod 4.5). Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir s nebo bez dasabuviru Zvýšení plazmatických koncentrací paritapreviru, z toho důvodu zvýšené riziko vzestupu hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (viz bod 4.5). Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin, simvastatin Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, z tohoto důvodu je zvýšeno riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5) Avanafil Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sildenafil
Užití sildenafilu je kontraindikováno pouze v případě, že je užit k léčbě arteriální plicní hypertenze. Dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá riziko možných nežádoucích účinků spojených s podáním sildenafilu (které zahrnují hypotenzi a synkopu). Pro informace o současném podávání se sildenafilem u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5. Vardenafil Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sedativa/hypnotika Perorálně podaný midazolam, triazolam Zvýšení plazmatických koncentrací perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko extrémní sedace a útlumu dýchání, spojené s těmito přípravky. Pro upozornění, týkající se parenterálně podaného midazolamu viz bod 4.5. Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru Rostlinné přípravky Třezalka tečkovaná U rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) existuje riziko snížení plazmatických koncentrací lopinaviru a ritonaviru, a tím i snížení jejich klinického účinku (viz bod 4.5).
Přípravek Kaletra, perorální roztok je kontraindikován u dětí mladších 14 dnů, těhotných žen, pacientů s hepatálním nebo renálním selháním a u pacientů léčených disulfiramem nebo metronidazolem vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4).
Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním
Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými prvotními poruchami jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající
antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.
Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.
Porucha funkce ledvin Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Hemofilie U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.
Pankreatitida U pacientů léčených přípravkem Kaletra, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.
Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu přípravkem Kaletra přerušit (viz bod 4.8).
Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní rekonstitucí byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Prodloužení PR intervalu Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1). Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Lékové interakce
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných s přípravkem Kaletra může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).
Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).
Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).
U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Kombinace přípravku Kaletra s:
Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).
PDE5 inhibitory
Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).
Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě přípravkem Kaletra a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin. Současné užívání těchto léků s přípravkem Kaletra může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání přípravku Kaletra. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky přípravku Kaletra vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).
Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s přípravkem Kaletra způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku ritonaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se současnému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5). Jiné Pacienti, kteří užívají perorální roztok, zejména ti s renálním postižením nebo se sníženou schopností metabolizovat propylenglykol (např. osoby asijského původu), mají být monitorováni z hlediska nežádoucích účinků, které mají potenciální souvislost s toxicitou propylenglykolu (např. křeče, stupor, tachykardie, hyperosmolarita, laktátová acidóza, nefrotoxicita, hemolýza) (viz bod 4.3).
Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.
Kromě propylenglykolu, jak bylo popsáno výše, přípravek Kaletra, perorální roztok obsahuje ethanol (42 % v/v), který je potenciálně škodlivý u pacientů s jaterním onemocněním, alkoholismem, epilepsií, po poranění mozku nebo s onemocněním mozku a rovněž u těhotných žen a dětí. Může měnit nebo zvyšovat účinky jiných léků. Kaletra, perorální roztok obsahuje až 0,8 g fruktózy v jedné dávce, pokud se užívá podle doporučeného dávkování. To může být nevhodné u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy. Kaletra, perorální roztok obsahuje až 0,3 g glycerolu v jedné dávce. Pouze po neúmyslném požití vysokých dávek může glycerol způsobit bolesti hlavy a gastrointestinální obtíže. Navíc hydrogenricinomakrogol 2000 a draslík, které obsahuje Kaletra, perorální roztok, mohou způsobit po neúmyslném požití velkých dávek gastrointestinální potíže. Pozornost musí být věnována pacientům s dietou s nízkým obsahem draslíku.
Obzvláštní riziko toxicity v souvislosti s množstvím alkoholu a propylenglykolu obsažených v přípravku Kaletra, perorální roztok
Zdravotničtí pracovníci si mají být vědomi toho, že přípravek Kaletra, perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje 42,2 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylenglykolu (w/v). Jeden ml přípravku Kaletra, perorální roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylenglykolu.
Obzvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Kaletra, pořadí předepisování léčivých přípravků, podávání informací a instrukcí k dávkování, aby se minimalizovalo riziko chyb v medikaci a předávkování. Toto je zejména důležité u kojenců a malých dětí.
Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažených ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami. U kojenců je třeba pečlivě sledovat možné toxické účinky spojené s přípravkem Kaletra, perorální roztok, které zahrnují hyperosmolaritu s nebo bez laktátové acidózy, renální toxicitu, depresi CNS (centrálního nervového systému) (včetně stuporu, kómatu a apnoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmie a změny na EKG a hemolýzu. V postmarketingovém období byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS a respiračních komplikací vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, jimž byl přípravek Kaletra, perorální roztok podáván (viz body 4.3 a 4.9).
Na základě nálezů z pediatrické klinické studie (kde pozorované expozice byly přibližně o 35 % u AUC12 a 75 % u Cmin nižší než u dospělých) by mladší děti ve věku od 14 dnů do 3 měsíců mohly mít suboptimální expozici s možným rizikem neadekvátní virologické suprese a nebezpečí vzniku rezistence (viz bod 5.2).
Protože přípravek Kaletra, perorální roztok obsahuje alkohol, jeho podávání polyuretanovými sondami se kvůli možné inkompatibilitě nedoporučuje.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450. Současné podávání přípravku Kaletra a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).
Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.
Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodu 4.3.
Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.
Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).
Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).
Souběžně podávané
léčivo podle terapeutických skupin
Vliv na hladiny léčiva
Geometrický průměr změny (%) u AUC, Cmax, Cmin
Mechanismus interakce
Klinické doporučení ohledně souběžného podávání s přípravkem Kaletra
Antiretrovirová léčiva Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)
Stavudin, lamivudin Lopinavir: ↔
Není nutná úprava dávky. Abakavir, zidovudin
Abakavir, zidovudin: koncentrace mohou být sníženy v důsledku zvýšení glukuronizace lopinavirem/ritonavirem. Klinický význam snížených koncentrací abakaviru a zidovudinu není znám. Tenofovir, 300 mg QD
Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%
Lopinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Vyšší koncentrace tenofoviru mohou znásobit nežádoucí účinky spojené s podáváním tenofoviru, včetně renálních poruch. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% Dávkování přípravku Kaletra tablety by měly být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s efavirenzem. Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) Lopinavir: ↔ (vztaženo na dávky 400/100 mg BID užívané samostatně) Nevirapin, 200 mg BID
Lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Dávkování přípravku Kaletra tablety by mělo být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s nevirapinem. Etravirin
(Lopinavir/ritonavir tablety 400/100 mg BID) Etravirin: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30%
Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Není nutná úprava dávkování. Rilpivirin
(Lopinavir/ritonavir tobolky 400/100 mg BID) Rilpivirin: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29%
Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔
(inhibice enzymů CYP3A) Současné užití přípravku Kaletra s rilpivirinem způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu, nicméně úprava dávkování není nutná. Antagonisté HIV CCR5
Maravirok Maravirok: Dávkování maraviroku má být
AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem sníženo na 150 mg dvakrát denně, pokud je užíván spolu s přípravkem Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Inhibitory integrázy
Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔ Úprava dávkování není nutná. Souběžné užívání s jinými inhibitory HIV proteázy (PI)
Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory obecně nedoporučuje. Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
nebo
Fosamprenavir (1400 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
Fosamprenavir: Koncentrace amprenaviru jsou signifikantně sníženy.
Souběžné podávání zvýšených dávek fosamprenaviru (1400 mg BID) spolu s přípravkem Kaletra (533/133 mg BID) pacientům, kteří již byli dříve proteázovými inhibitory léčeni, vedlo při tomto kombinovaném režimu, ve srovnání se standardními dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, k vyšší incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků a ke zvýšení hladin triacylglycerolů, aniž by zároveň byla zvýšena virologická účinnost. Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje. Indinavir, 600 mg BID
Indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5krát Cmax: ↓ (vztaženo k dávce indinaviru 800 mg TID užívané samostatně) Lopinavir: ↔ (vztaženo k historickému srovnání) Vhodné dávky, s ohledem na bezpečnost a účinnost, nebyly stanoveny. Sachinavir 1000 mg BID Sachinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) Lopinavir: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje. Antacida
Omeprazol (40 mg QD)
Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Ranitidin (150 mg jednorázová dávka) Ranitidin: ↔ Není nutná úprava dávky. Antagonisté alfa1 adrenoreceptorů
Alfuzosin Alfuzosin: Předpokládá se nárůst koncentrací alfuzosinu z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a alfuzosinu je kontraindikováno (viz bod 4.3), jelikož může dojít ke zvýšení toxicity navozené alfuzosinem, včetně hypotenze. Analgetika
Fentanyl Fentanyl: Zvýšené riziko nežádoucích účinků (útlum dýchání, sedace) z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Pokud je fentanyl podáván současně s přípravkem Kaletra, doporučuje se pečlivě sledovat nežádoucí účinky (zvláště útlum dýchání a též sedaci). Antianginózní přípravky
Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Antiarytmika
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: Možnost zvýšení koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra spolu s amiodaronem nebo dronedaronem je kontraindikováno (viz bod 4.3), jelikož může dojít ke zvýšení rizika arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků. Digoxin
Digoxin: Plazmatické koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice P- glykoproteinu lopinavirem/ritonavirem. Zvýšené hladiny digoxinu mohou časem klesat s tím, jak se vyvíjí indukce P-gp.
V případě souběžného podávání přípravku Kaletra a digoxinu je zapotřebí opatrnosti a, je-li to možné, je vhodné monitorovat terapeutické hladiny digoxinu. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Kaletra pacientům užívajícím digoxin, neboť zde lze díky akutnímu inhibičnímu efektu ritonaviru na P- gp očekávat signifikantní vzestup hladin digoxinu. Lze předpokládat, že zahájení léčby digoxinem u pacientů, kteří již přípravek Kaletra užívají, vede pravděpodobně k nižšímu vzestupu koncentrací digoxinu. Bepridil, systémově podaný lidokain a chinidin Bepridil, systémově podaný lidokain, chinidin: Koncentrace mohou být zvýšeny, pokud jsou užívány souběžně s lopinavirem/ritonavirem. Je zapotřebí opatrnosti a je-li to možné, doporučuje se i sledování terapeutických hladin léčiv. Antibiotika
Klarithromycin Klarithromycin: Mírný vzestup AUC klarithromycinu lze očekávat v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
U pacientů s renálním postižením (CrCL < 30 ml/min) je vhodné zvážit snížení dávek klarithromycinu (viz bod 4.4). Při současném podávání klarithromycinu a přípravku Kaletra pacientům s poruchou funkce ledvin a jater, je nutno postupovat s opatrností.
Antikancerogenní léčiva
Afatinib
(Ritonavir 200 mg dvakrát denně)
Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑
Rozsah zvýšení závisí na době podávání ritonaviru.
Vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein/ABCG2) a akutní inhibici P-gp lopinavirem/ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s přípravkem Kaletra. Doporučení pro úpravu viz SmPC pro afatinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu. Ceritinib
Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a P-gp lopinavirem/ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s přípravkem Kaletra. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu. Většina inhibitorů tyrosinkinázy, jako je dasatinib a nilotinib,vinkristin, vinblastin Většina inhibitorů tyrosinkinázy jako je dasatinib a nilotinib, také vinkristin a vinblastin: Riziko zvýšení výskytu nežádoucích účinků z důvodu vyšších sérových koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Je zapotřebí pečlivě sledovat snášenlivost těchto antikancerogenních léčiv. Ibrutinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání ibrutinibu a přípravku Kaletra může zvýšit expozici ibrutinibu, což může vést ke zvýšení rizika toxicity včetně rizika syndromu nádorového rozpadu. Je třeba se vyhnout současnému podávání ibrutinibu a přípravku Kaletra. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a přípravek Kaletra musí být použit, je třeba snížit dávku ibrutinibu na 140 mg a pečlivě pacienta sledovat kvůli toxicitě. Venetoklax V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní titrační fáze (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax).
U pacientů, kteří dokončili úvodní titrační fázi a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax). Pacienti mají být pečlivě sledováni pro příznaky související s toxicitou venetoklaxu.
Antikoagulancia
Warfarin
Warfarin: Koncentrace mohou být ovlivněny, pokud je užíván souběžně s lopinavirem/ritonavirem v důsledku indukce CYP2C9. Doporučuje se monitorovat INR (international normalised ratio).
Rivaroxaban
(Ritonavir v dávce 600 mg dvakrát denně) Rivaroxaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné užívání rivaroxabanu a přípravku Kaletra může zvýšit expozici rivaroxabanu, což může vést ke zvýšení rizika krvácení. Podávání rivaroxabanu se u pacientů, kteří současně užívají přípravek Kaletra, nedoporučuje (viz bod 4.4). Vorapaxar
Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Souběžné podávání vorapaxaru s přípravkem Kaletra se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro vorapaxar). Antikonvulsiva
Fenytoin
Fenytoin: Koncentrace v ustáleném stavu byly mírně sníženy v důsledku indukce CYP2C9 a CYP2C19 lopinavirem/ritonavirem.
Lopinavir: Koncentrace jsou sníženy v důsledku indukce CYP3A fenytoinem.
Opatrnosti je zapotřebí při podávání fenytoinu spolu s přípravkem Kaletra.
Je vhodné sledovat hladiny fenytoinu, je-li podáván spolu s přípravkem Kaletra.
Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s fenytoinem, dávky přípravku Kaletra může být nutné zvýšit. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi. Karbamazepin a fenobarbital Karbamazepin: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A karbamazepinem a fenobarbitalem.
Opatrnosti je zapotřebí při podávání karbamazepinu či fenobarbitalu souběžně s přípravkem Kaletra.
Je vhodné sledovat hladiny karbamazepinu a fenobarbitalu, pokud jsou podávány spolu s přípravkem Kaletra.
Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s karbamazepinem či fenobarbitalem, může být nutné zvýšit dávky přípravku Kaletra. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi. Lamotrigin a valproát Lamotrigin: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56%
Z důvodu indukce glukuronizace lamotriginu.
Valproát: ↓ U pacientů je třeba sledovat možný pokles účinku valproátu, pokud jsou přípravek Kaletra a kyselina valproová nebo valproát podávány současně.
Pacienti, kteří začínají nebo končí s léčbou přípravkem Kaletra, pokud současně užívají udržovací dávku lamotriginu: Dávky lamotriginu může být potřeba zvýšit, pokud je k léčbě přidán
přípravek Kaletra, nebo naopak snížit, pokud přípravek Kaletra vysazen. Z toho důvodu je třeba sledovat plazmatické hladiny lamotriginu, zejména před zahájením a v průběhu prvních 2 týdnů léčby přípravkem Kaletra, nebo naopak 2 týdny po jeho vysazení, aby bylo zřejmé, zda je úprava dávky lamotriginu potřebná.
Pacienti, kteří v současné době přípravek Kaletra užívají a začínají s léčbou lamotriginem: Úprava dávkování nad rámec doporučovaného postupného stupňování dávek lamotriginu není nutná. Antidepresiva a anxiolytika
Trazodon, jednorázová dávka
(Ritonavir, 200 mg BID)
Trazodon: AUC: ↑ 2,4krát
Po souběžném podání trazodonu a ritonaviru byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa. Není známo, zda kombinace přípravku Kaletra způsobuje podobné zvýšení expozice trazodonu. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, je také třeba zvážit snížení dávek trazodonu. Antimykotika
Ketokonazol a itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (> 200 mg/den) se nedoporučují. Vorikonazol Vorikonazol: Koncentrace mohou být sníženy.
Je vhodné vyhnout se souběžnému podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID), jež obsahuje přípravek Kaletra, pokud vyhodnocení poměru přínos/riziko u pacienta podání vorikonazolu neodůvodní. Léčiva k léčbě dny
Kolchicin, jednorázová dávka
(Ritonavir 200 mg dvakrát denně) Kolchicin: AUC: ↑ 3krát Cmax: ↑ 1,8krát Z důvodu inhibice P-gp a/nebo CYP3A4 ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kolchicinem u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je kontraindikováno z důvodu možného zvýšení neuromuskulární toxicity asociované s kolchicinem (včetně rhabdomyolýzy) (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater se doporučuje snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem, pokud je nutná léčba přípravkem Kaletra. Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin. Antihistaminika
Astemizol, terfenadin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a astemizolu a terfenadinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat riziko závažných arytmií
způsobených těmito látkami (viz bod 4.3). Antiinfektiva
Kyselina fusidová Kyselina fusidová: Koncentrace mohou být zvýšeny z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v dermatologických indikacích z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků asociovaných s kyselinou fusidovou, zejména rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud je užita u osteoartikulárních infekcí, kdy je současné podávání nezbytné, pak se důrazně doporučuje důkladné klinické sledování výskytu neuromuskulárních nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Antimykobakteriální léčiva
Bedachilin (jednorázová dávka)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, opakovaná dávka) Bedachilin: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔
Může být pozorován výraznější účinek na plazmatické expozice bedachilinu při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem.
Je to pravděpodobně způsobeno inhibicí CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci bedachilinu s přípravkem Kaletra. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s přípravkem Kaletra opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu). Delamanid (100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Delamanid: AUC: ↑ 22%
DM-6705 (aktivní metabolit delamanidu): AUC: ↑ 30%
Může být pozorován výraznější účinek na expozici DM-6705 při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem. Pokud je společné podávání delamanidu s přípravkem Kaletra považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz SmPC pro delamanid). Rifabutin, 150 mg QD
Rifabutin (mateřská látka a aktivní 25-O-desacetylový metabolit): AUC: ↑ 5,7krát Cmax: ↑ 3,5krát
Pokud je rifabutin podáván současně s přípravkem Kaletra, je doporučeno jej podávat v dávce 150 mg 3krát týdně v předem určených dnech (např. pondělí-středa-pátek). Doporučuje se se zvýšenou pozorností sledovat, zda nedochází k rozvoji nežádoucích účinků souvisejících s rifabutinem, včetně neutropenie a uveitidy, z důvodu očekávaného zvýšení expozice rifabutinu. U pacientů, kteří netolerují dávky 150 mg 3krát týdně, se doporučuje další snížení dávek rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně v předem určených dnech. Je třeba
vzít v úvahu, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zajistit optimální expozici rifabutinu, což s sebou nese riziko vzniku rezistence k rifamycinovým antibiotikům a riziko selhání léčby. U přípravku Kaletra není úprava dávek potřeba. Rifampicin Lopinavir: Může se dojít k výraznému snížení koncentrací lopinaviru v důsledku indukce CYP3A rifampicinem.
Souběžné podávání přípravku Kaletra s rifampicinem se nedoporučuje, neboť může dojít k výraznému poklesu koncentrací lopinaviru a tím i poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Upravené dávkování přípravku Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrát denně kompenzovalo indukční účinek rifampicinu na CYP 3A4. Takováto úprava dávkování však může být spojena se zvýšením ALT/AST a zvýšenou incidencí gastrointestinálních poruch. Z tohoto důvodu je potřeba se této kombinaci vyhnout, pokud to není nezbytně nutné. Jestliže je však souběžné podávání těchto látek považováno za nezbytné, lze dávku přípravku Kaletra, zvýšenou na 400 mg/400 mg dvakrát denně, podávat pouze za pečlivého sledování bezpečnosti a terapeutického účinku léčiva. Dávky přípravku Kaletra mohou být titrovány směrem vzhůru teprve poté, co byla léčba rifampicinem zahájena (viz bod 4.4). Antipsychotika
Lurasidon Kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací lurasidonu. Současné podávání s lurasidonem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pimozid V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrace pimozidu. Současné podávání přípravku Kaletra a pimozidu je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko závažných hematologických abnormalit nebo závažných nežádoucích účinků způsobených touto látkou (viz bod 4.3). Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání přípravku Kaletra a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem. Benzodiazepiny
Midazolam
Midazolam podaný perorálně: AUC: ↑ 13krát Midazolam podaný parenterálně: Přípravek Kaletra nesmí být podáván současně s perorálně podaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco
AUC: ↑ 4krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem
při současném podání přípravku Kaletra spolu s parenterálně podaným midazolamem je zapotřebí opatrnosti. Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s parenterálně podaným midazolamem, je zapotřebí takto učinit na jednotce intenzívní péče (JIP) nebo podobném zařízení, které zajistí důkladné klinické monitorování a vhodnou lékařskou péči v případě útlumu dýchání a/nebo prodloužení sedace. Je vhodné zvážit úpravu dávek midazolamu, zvláště tehdy, je-li podána více než jednorázová dávka midazolamu. Agonisté beta2 adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)
Salmeterol Salmeterol: Předpokládá se zvýšení koncentrací z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem Současné podání může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků asociovaných se salmeterolem, včetně prodloužení QT, palpitací a sinusové tachykardie. Z tohoto důvodu se současné podávání přípravku Kaletra spolu se salmeterolem nedoporučuje (viz bod 4.4). Blokátory kalciových kanálů
Felodipin, nifedipin, a nikardipin Felodipin, nifedipin, nikardipin: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Doporučuje se klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků, pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra. Kortikosteroidy
Dexamethason Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A dexamethasonem. Doporučuje se klinické sledování antivirového účinku, pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra. Inhalační, injekční nebo intranazální flutikason- propionát, budesonid, triamcinolon Flutikason-propionát, 50 mikrogramů intranazálně 4krát denně: Plazmatické koncentrace ↑ Hladiny kortisolu ↓ 86 %
Větší účinky lze očekávat, pokud je flutikason-propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese, byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranazálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou P450 3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Z tohoto důvodu se souběžné podávání přípravku Kaletra a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).
Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu a současně pečlivě sledovat místní a celkové účinky, nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku snižovat jen velmi pozvolna (po delší dobu než obvykle). Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID) Avanafil: AUC je zvýšena 13krát kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Užití avanafilu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Tadalafil
Tadalafil: AUC: ↑ 2krát V důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.
Užití při léčbě arteriální plicní hypertenze: Současné podávání přípravku Kaletra se sildenafilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Kaletra s tadalafilem se nedoporučuje.
Užití při léčbě erektilní dysfunkce: Zvláštní opatrnosti, zejména zvýšené sledování možných nežádoucích účinků včetně hypotenze, synkopy, zrakových poruch a prolongované erekce, je zapotřebí při předepisování sildenafilu nebo tadalafilu pacientům, kteří užívají přípravek Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra, nesmí dávky sildenafilu překročit 25 mg za 48 hodin a dávky tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Sildenafil
Sildenafil: AUC: ↑ 11krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
Vardenafil
Vardenafil: AUC: ↑ 49krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Užití vardenafilu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Námelové alkaloidy
Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a námelových alkaloidů je kontraindikováno, protože může vést k akutní námelové toxicitě, včetně vazospasmu a ischemie (viz bod 4.3). Prokinetika
Cisaprid Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a cisapridu je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko závažných arytmií způsobených touto látkou (viz bod 4.3). Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C
Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Současné podávání
(50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71krát Cmax: ↑ 1,87krát C24: ↑ 3,58krát
Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86krát Cmax: ↑ 6,31krát C24: ↑ 20,70krát
(kombinace mechanismů včetně inhibice CYP3A)
Lopinavir: ↔ elbasviru/grazopreviru s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir
(25/150/100 mg QD + 400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔
Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17krát Cmax: ↑ 2,04krát Ctrough: ↑ 2,36krát
(inhibice CYP3A/efluxních transportérů)
Dasabuvir: ↔
Lopinavir: ↔ Současné podávání je kontraindikováno.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD byly podávány s ombitasvirem/ paritaprevirem/ritonavirem s nebo bez dasabuviru. Účinek na DAA a lopinavir byl podobný tomu, který byl pozorován při podávání lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg BID (viz bod 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔
Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10krát Cmax: ↑ 4,76krát Ctrough: ↑ 12,33krát
(inhibice CYP3A/efluxních transportérů)
Lopinavir: ↔ Inhibitory HCV proteázy
Boceprevir v dávce 800 mg třikrát denně
Boceprevir: AUC: ↓ 45% Cmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57%
Lopinavir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43% Současné podávání přípravku Kaletra s boceprevirem se nedoporučuje. Simeprevir 200 mg denně (ritonavir 100 mg BID) Simeprevir: AUC: ↑ 7,2krát Cmax: ↑ 4,7krát Cmin: ↑ 14,4krát Současné podávání přípravku Kaletra a simepreviru se nedoporučuje. Telaprevir v dávce 750 mg třikrát denně Telaprevir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%
Lopinavir: ↔ Současné podávání přípravku Kaletra s telaprevirem se nedoporučuje.
Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A rostlinným přípravkem obsahujícím třezalku tečkovanou.
Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované se nesmí podávat v kombinaci s lopinavirem a ritonavirem. Pokud již pacient třezalku tečkovanou užívá, musí její užívání ukončit a pokud je možné, je vhodné zkontrolovat virové hladiny. Hladiny lopinaviru a ritonaviru mohou po vysazení třezalky tečkované stoupat. Může být potřeba upravit dávky přípravku Kaletra. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3). Z tohoto důvodu může být přípravek Kaletra bezpečně nasazen až po 2 týdnech od vysazení třezalky tečkované. Imunosupresiva
Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), a takrolimus Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Doporučuje se častější monitorování terapeutických koncentrací, dokud se plazmatické hladiny těchto léčiv nestabilizují. Přípravky snižující hladinu lipidů
Lovastatin a simvastatin Lovastatin, simvastatin: Výrazný vzestup plazmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Protože zvýšené koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy mohou způsobovat myopatii, včetně rhabdomyolýzy, kombinovat tyto léčivé přípravky s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin Atorvastatin: AUC: ↑ 5,9krát Cmax: ↑ 4,7krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Kombinovat přípravek Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud se podávání atorvastatinu jeví jako zcela nezbytné, mají být podávány nejnižší možné dávky atorvastatinu a pečlivě sledována bezpečnost léčby (viz bod 4.4). Rosuvastatin, 20 mg QD
Rosuvastatin: AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 5krát Ačkoli je rosuvastatin přes CYP3A4 metabolizován ve velmi malé míře, bylo pozorováno zvýšení jeho plazmatických koncentrací. Mechanismus této interakce může pramenit z inhibice transportních proteinů. Je zapotřebí opatrnosti a zvážit snížení dávek, pokud je přípravek Kaletra užíván současně s rosuvastatinem (viz bod 4.4).
Fluvastatin nebo pravastatin Fluvastatin, pravastatin: Neočekávají se klinicky významné interakce. Pravastatin není metabolizován CYP450. Fluvastatin je částečně metabolizován CYP2C9. Pokud je léčba HMG-CoA reduktázovými inhibitory indikována, doporučuje se fluvastatin nebo pravastatin. Opioidy
Buprenorfin, 16 mg QD Buprenorfin: ↔
Není nutná úprava dávky. Methadon
Methadon: ↓ Doporučuje se sledování plazmatických koncentrací methadonu. Perorální kontraceptiva
Ethinylestradiol Ethinylestradiol: ↓
V případě souběžného podávání přípravku Kaletra spolu s kontraceptivy s obsahem ethinylestradiolu (bez ohledu na lékovou formu kontracepce, např. perorální nebo náplast), musí být použity další, doplňkové, antikoncepční metody. Přípravky k odvykání kouření
Bupropion Buproprion a jeho aktivní metabolit, hydroxybupropion: AUC a Cmax ↓ ~50%
Tento účinek může být způsoben indukcí metabolismu bupropionu.
Pokud je současné podávání přípravku Kaletra spolu s bupropionem považováno za nevyhnutelné, je zapotřebí takto učinit pouze za klinického sledování účinku bupropionu a nepřekračovat doporučené dávkování, a to i přes pozorovanou indukci. Substituční léčba hormony štítné žlázy
Levothyroxin Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy naznačující možnou interakci mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem. U pacientů léčených levothyroxinem mají být monitorovány hladiny TSH minimálně první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem. Vazodilatancia
Bosentan Lopinavir/ritonavir: Plazmatické koncentrace lopinaviru/ritonaviru mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A4 bosentanem.
Bosentan: AUC: ↑ 5krát Cmax: ↑ 6krát Při zahájení léčby Cmin: ↑ u bosentanu přibližně 48krát. Důvodem je inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání přípravku Kaletra spolu s bosentanem. Pokud je přípravek Kaletra podáván současně s bosentanem, je třeba sledovat účinek anti-HIV terapie a pacienty je třeba úzce sledovat pro možnou toxicitu bosentanu, obzvláště v průběhu prvního týdne současného podávání. Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a P-gp lopinavirem/ritonavirem. Souběžné podávání riocigvátu s přípravkem Kaletra se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát). Jiné léčivé přípravky
Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.
Těhotenství Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.
Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.
Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejících z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoli trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.
Kojení Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.
Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod 4.8).
Kaletra, perorální roztok obsahuje přibližně 42 % v/v ethanolu.
a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti
Bezpečnost přípravku Kaletra byla zkoušena u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.
Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.
Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících přípravek Kaletra, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání přípravku Kaletra hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).
b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:
Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10, méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo”, byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona - cellulitis), folikulitidy a furunklu Poruchy krve a lymfatického systému Časté
Anémie, leukopenie, neutropenie, lymfadenopatie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému
Méně časté Imunurestituční zánětlivý syndrom Endokrinní poruchy Méně časté Hypogonadismus Poruchy metabolismu a výživy Časté Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu
Méně časté Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Úzkost
Méně časté Abnormální sny, snížení libida Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, nespavost
Méně časté Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie, ageusie, tremor Poruchy oka Méně časté Poruchy vizu Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus, vertigo Srdeční poruchy Méně časté Aterosklerotické komplikace jako je infarkt myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience trikuspidální chlopně Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Hluboká žilní trombóza Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea
Časté Pankreatitida1, zvracení, gastroesofageální refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida, bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence
Méně časté Gastrointestinální krvácení včetně gastrointestinálního vředu, duodenitida, gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a GGT
Méně časté Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida, hyperbilirubinémie
Není známo Žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky, dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické dermatitidy, noční pocení, pruritus
Méně časté Alopecie, kapilaritida, vaskulitida
Není známo Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy jako slabost a spasmy
Méně časté Rhabdomyolýza, osteonekróza Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Snížení clearance kreatininu, nefritida, hematurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace - amenorea, menoragie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava včetně astenie 1 Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).
Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
d. Pediatrické populace U dětí ve věku od 14 dnů je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem Kaletra.
Bylo hlášeno předávkování přípravkem Kaletra, perorální roztok (i s fatálním zakončením). Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s neúmyslným předávkováním u nedonošených novorozenců: kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.
Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.
Na léčbu předávkování přípravkem Kaletra neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem Kaletra spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.
Hemodialýzou je však v případě předávkování přípravkem Kaletra, perorální roztok možno odstranit jak alkohol, tak i propylenglykol.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10
Mechanismus účinku Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.
Projevy na elektrokardiogramu QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů,
užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).
Antivirová aktivita in vitro Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50 % lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.
Rezistence
In vitro selekce rezistentních kmenů In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby přípravkem Kaletra. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.
Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů
V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence k lopinaviru pozorován u dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.
Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI
Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi, nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2 na 43krát ve srovnání s divokým typem viru). Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0-3, 4-5, 6-7 a 8-10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra, a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu (opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.
Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.
Antivirová aktivita přípravku Kaletra u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy
Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu přípravkem Kaletra, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby přípravkem Kaletra, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientů, a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro . Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani přípravku Kaletra, ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali přípravek Kaletra.
Zkřížená rezistence Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu), nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.
Klinické výsledky V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk). Užití u dospělých osob
Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba přípravkem Kaletra (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).
Tabulka 1
Výsledky v týdnu 48: studie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA < 400 kopií/ml 75 % 63 % HIV RNA < 50 kopií/ml† 67 % 52 % Střední zvýšení počtu CD4+ T- buněk (buňky/mm3) oproti výchozí hodnotě 207 195
Tabulka 7
Výsledky v týdnu 24: studie P1060
Kohorta I Kohorta II
lopinavir/ritonavir (N=82)
nevirapin (N=82)
lopinavir/ritonavir (N=140)
nevirapin (N=147)
Virologické selhání* 21,7 % 39,6 % 19,3 % 40,8 %
Zkřížená rezistence Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu), nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.
Klinické výsledky
V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk). Užití u dospělých osob
Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).
Tabulka 1
Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA < 400 kopií/ml 75 % 63 % HIV RNA < 50 kopií/ml† 67 % 52 % Střední zvýšení počtu CD4+ T- buněk (buňky/mm3) oproti výchozí hodnotě 207 195
Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7 % hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.
Absorpce Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 12,3 ± 5,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2 ± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.
Účinek potravy na perorální absorpci Užití jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra tablety spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, 56 % z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v Cmax a AUCinf. Proto může být přípravek Kaletra tablety užíván společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s přípravkem Kaletra měkké tobolky vykazuje farmakokinetika přípravku Kaletra tablety daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.
Distribuce V ustáleném stavu je přibližně 98-99 % lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.
Biotransformace Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s 14C-značeným lopinavirem prokázala, že 89 % plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.
Vylučování Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3 % podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5 % ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2 % a ve stolici 19,8 % podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3 % dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.
Dávkování jednou denně: farmakokinetika přípravku Kaletra podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Přípravek Kaletra byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání přípravku Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n=16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 µg/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 µg/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24 hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50 %.
Zvláštní skupiny pacientů
Děti
U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika přípravku Kaletra perorální roztok, podávaného v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání přípravku Kaletra perorální roztok v dávce 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 μg.hod/ml, Cmax byla 8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání Kaletry v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 μg.hod/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m2 Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.
Pohlaví, rasa a věk
Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.
Těhotenství a poporodní období
V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů. Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.
V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4 - 6 týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.
Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2).
Tabulka 6
Střední (%CV) ustálené farmakokinetické parametry lopinaviru u HIV-pozitivních těhotných žen
Farmakokinetický parametr
3. trimestr n = 23
Po porodu n = 17**
AUC0-12 μg-hr/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cpredose μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.
Porucha funkce jater
Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30 %, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).
Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší, než jsou doporučované klinické dávky. U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku, než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoli však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoli však u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.
Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30 % nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50 % zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.
U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.
Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).
U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.
Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů. V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: kopovidon sorbitan-laurát koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý makrogol 400 hyprolosa mastek koloidní bezvodý oxid křemičitý makrogol 3350 žlutý oxid železitý (E 172) polysorbát 80 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřené uzávěrem z propylenu. Jedna lahvička obsahuje 120 tablet. K dostání jsou dvě velikosti balení:
Balení obsahující polyvinylchloridový (PVC) blistr s fluoropolymerovou fólií K dostání jsou dvě velikosti balení:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Žádné zvláštní požadavky.
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/005 EU/1/01/172/007 EU/1/01/172/008
Datum první registrace: 20. března 2001 Datum posledního prodloužení: 20. března 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY} Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lopinavirum 100 mg spolu s ritonavirum 25 mg pro optimální farmakokinetiku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Tablety světle žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KC“.
Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dětí starších 2 let, dospívajících a dospělých.
U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, by měla volba Kaletry vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze (viz body 4.4 a 5.1).
Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.
Tablety musí být polykány celé, bez kousání, půlení či drcení.
Dávkování
Dospělí a dospívající
Standardní doporučená dávka přípravku Kaletra tablety je dvě 400/100 mg (dvě 200/50 mg tablety) dvakrát denně užívané spolu s jídlem nebo bez jídla. U dospělých pacientů lze v případě, kdy se podávání jednou denně jeví jako nutné k zajištění dodržování léčby pacientem, užívat přípravek Kaletra v jedné denní dávce 800/200 mg (čtyři 200/50 mg tablety) spolu s jídlem nebo nalačno. Užívání přípravku v jedné denní dávce by mělo být vyhrazeno pro ty dospělé pacienty, u kterých bylo zjištěno pouze pár mutací spojených s užíváním inhibitoru proteázy (PI) (tj. s méně než třemi mutacemi způsobujícími rezistenci vůči inhibitorům proteázy, dle výsledků klinické studie, viz bod 5.1 pro celkový popis populace), přičemž je nutno vzít v úvahu riziko nižší schopnosti udržet virologickou supresi (viz bod 5.1) a vyšší riziko průjmů (viz bod 4.8) ve srovnání s doporučovaným standardním podáváním dvou denních dávek. Pro pacienty mající potíže s polykáním je k dispozici přípravek Kaletra perorální roztok. Pro instrukce o dávkování odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok. Děti (ve věku 2 let a starší) Dávka přípravku Kaletra tablety, která je určena pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně), může být použita u dětí s hmotností 40 kg a vyšší nebo s velikostí tělesného povrchu (BSA)* větší než 1,4 m2. Pro užití u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo velikostí tělesného povrchu v rozmezí 0,5 až
tabulkách. Pro použití u dětí, které nejsou schopny polykat tablety, odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok. Na základě aktuálně dostupných údajů, které jsou k dispozici, nemá být přípravek Kaletra v režimu jednou denně u pediatrických pacientů podáván (viz bod 5.1).
Dříve než předepíšete přípravek Kaletra 100/25 mg tablety, je třeba u malých a mladších dětí vyšetřit jejich schopnost polykat neporušené tablety. Pokud dítě není spolehlivě schopno tabletu přípravku Kaletra spolknout, měl by mu být předepsán přípravek Kaletra perorální roztok.
Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování přípravku Kaletra 100/25 mg tablety v závislosti na tělesné hmotnosti a tělesném povrchu.
Instrukce pro dávkování u dětí bez současného podávání efavirenzu nebo nevirapinu*
Tělesná hmotnost (kg) Tělesný povrch (m2) Doporučený počet tablet 100/25 mg v dávkování dvakrát denně 15 - 25 ≥ 0,5 až < 0,9 2 tablety (200/50 mg)
25 - 35 ≥ 0,9 až < 1,4 3 tablety (300/75 mg) 35 ≥ 1,4 4 tablety (400/100 mg)
- doporučení pro dávkování na základě hmotnosti je založeno na omezených údajích Pokud je to pro pacienta přijatelnější, mohou být, k dosažení doporučené dávky, tablety přípravku Kaletra 200/50 mg potahované tablety užívány samostatně nebo v kombinaci s tabletami přípravku Kaletra 100/25 mg potahované tablety.
Tělesný povrch (m2) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)
Děti mladší 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Současné užívání s jinými léčivými přípravky:
Efavirenz nebo nevirapin Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování přípravku Kaletra 100/25 mg tablety v závislosti na tělesném povrchu, je-li přípravek užíván v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.
Instrukce pro dávkování u dětí současně léčených efavirenzem nebo nevirapinem
Tělesný povrch (m2) Doporučený počet tablet 100/25 mg v dávkování dvakrát denně ≥ 0,5 až < 0,8 2 tablety (200/50 mg) ≥ 0,8 až < 1,2 3 tablety (300/75 mg) ≥ 1,2 až < 1,4 4 tablety (400/100 mg) ≥ 1,4 5 tablet (500/125 mg)
Pokud je to pro pacienta přijatelnější, mohou být, k dosažení doporučené dávky, tablety přípravku Kaletra 200/50 mg potahované tablety užívány samostatně nebo v kombinaci s tabletami přípravku Kaletra 100/25 mg potahované tablety.
Porucha funkce jater
U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30 %. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Těhotenství a poporodní období
Tablety přípravku Kaletra se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Přípravek Kaletra může být podán s jídlem nebo nalačno.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Těžká jaterní insuficience.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:
Skupina léčivých přípravků
Léčivý přípravek ve skupině
Zdůvodnění
Zvýšení hladin současně užívaného léčivého přípravku Antagonisté alfa1- adrenoreceptorů Alfuzosin Zvýšení koncentrací alfuzosinu může vést k závažné hypotenzi. Současné podávání spolu s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Antianginózní přípravky Ranolazin Zvýšení plazmatických koncentrací ranolazinu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Antiarytmika Amiodaron, dronedaron Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu a dronedaronu. Z tohoto důvodu je zvýšeno riziko arytmií či jiných závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Antibiotika Kyselina fusidová Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové. Současné podávání s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v indikaci dermatologických infekcí (viz bod 4.5). Cytostatika Venetoklax Zvýšení plazmatických koncentrací venetoklaxu. Zvýšení rizika syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní titrační fáze (viz bod 4.5).
Antiuratika Kolchicin Zvýšení plazmatických koncentrací kolchicinu. Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5) Antihistaminika Astemizol, terfenadin Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných arytmií u těchto přípravků (viz bod 4.5). Antipsychotika/neuroleptik a Lurasidon Zvýšení plazmatických koncentrací lurasidonu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Pimozid
Zvýšení plazmatických koncentrací pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných hematologických abnormalit nebo jiných závažných nežádoucích účinků tohoto přípravku (viz bod 4.5). Kvetiapin Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné užití s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergotamin Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vazospasmu a ischemie (viz bod 4.5). Prokinetika Cisaprid Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Z tohoto důvodu se zvyšuje riziko závažných arytmií u tohoto přípravku (viz bod 4.5). Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C Elbasvir/grazoprevir Zvýšené riziko vzestupu hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (viz bod 4.5). Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir s nebo bez dasabuviru Zvýšení plazmatických koncentrací paritapreviru, z toho důvodu zvýšené riziko vzestupu hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (viz bod 4.5). Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin, simvastatin Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, z tohoto důvodu je zvýšeno riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5) Avanafil
Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sildenafil
Užití sildenafilu je kontraindikováno pouze v případě, že je užit k léčbě arteriální plicní hypertenze. Dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá riziko možných nežádoucích účinků spojených s podáním sildenafilu (které zahrnují hypotenzi a synkopu). Pro informace o současném podávání se sildenafilem u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5. Vardenafil Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sedativa/hypnotika Perorálně podaný midazolam, triazolam Zvýšení plazmatických koncentrací perorálně podaného midazolamu a
triazolamu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko extrémní sedace a útlumu dýchání, spojené s těmito přípravky. Pro upozornění, týkající se parenterálně podaného midazolamu viz bod 4.5. Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru Rostlinné přípravky Třezalka tečkovaná U rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) existuje riziko snížení plazmatických koncentrací lopinaviru a ritonaviru, a tím i snížení jejich klinického účinku (viz bod 4.5).
Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním
Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými primárními poruchami funkce jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.
Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.
Porucha funkce ledvin Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Hemofilie U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení. Pankreatitida U pacientů léčených Kaletrou, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.
Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu Kaletrou přerušit (viz bod 4.8).
Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní rekonstitucíbyl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Prodloužení PR intervalu Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).
Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Lékové interakce
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných s Kaletrou může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).
Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).
Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno
během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).
U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Kombinace přípravku Kaletra s:
Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).
PDE5 inhibitory
Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).
Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě Kaletrou a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin. Současné užívání těchto léků s Kaletrou může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání Kaletry. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky Kaletry vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).
Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se současnému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5). Jiné Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. U osob užívajících Kaletru může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450. Současné podávání Kaletry a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).
Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.
Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou uvedeny v bodě 4.3. Veškeré interakční studie byly, není-li uvedeno jinak, provedeny s tobolkami přípravku Kaletra, u kterých dochází k přibližně o 20 % nižší expozici lopinaviru, než je tomu u 200/50 mg tablet.
Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.
Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).
Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).
Souběžně podávané léčivo podle terapeutických skupin
Vliv na hladiny léčiva
Geometrický průměr změny (%) u AUC, Cmax, Cmin
Mechanismus interakce
Klinické doporučení ohledně souběžného podávání s přípravkem Kaletra
Antiretrovirová léčiva Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)
Stavudin, lamivudin Lopinavir: ↔
Není nutná úprava dávky. Abakavir, zidovudin
Abakavir, zidovudin: koncentrace mohou být sníženy v důsledku zvýšení glukuronizace lopinavirem/ritonavirem. Klinický význam snížených koncentrací abakaviru a zidovudinu není znám. Tenofovir, 300 mg QD
Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%
Lopinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Vyšší koncentrace tenofoviru mohou znásobit nežádoucí účinky spojené s podáváním tenofoviru, včetně renálních poruch. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% Dávkování přípravku Kaletra tablety by měly být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s efavirenzem. Přípravek Kaletra nesmí být Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: ↔
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) (vztaženo na dávky 400/100 mg BID užívané samostatně) podáván jednou denně při kombinaci s efavirenzem. Nevirapin, 200 mg BID
Lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Dávkování přípravku Kaletra tablety by mělo být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s nevirapinem. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s nevirapinem. Etravirin
(Lopinavir/ritonavir tablety 400/100 mg BID) Etravirin: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30%
Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Není nutná úprava dávkování. Rilpivirin
(Lopinavir/ritonavir tobolky 400/100 mg BID) Rilpivirin: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29%
Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔
(inhibice enzymů CYP3A) Současné užití Kaletry s rilpivirinem způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu, nicméně úprava dávkování není nutná. Antagonisté HIV CCR5
Maravirok Maravirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Z důvodu inhibice CYP3A lovpinavirem/ritonavirem Dávkování maraviroku má být sníženo na 150 mg dvakrát denně, pokud je užíván spolu s přípravkem Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Inhibitory integrázy
Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔ Úprava dávkování není nutná. Souběžné užívání s jinými inhibitory HIV proteázy (PI)
Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory obecně nedoporučuje. Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
nebo
Fosamprenavir (1400 mg BID)
Fosamprenavir: Koncentrace amprenaviru jsou signifikantně sníženy.
Souběžné podávání zvýšených dávek fosamprenaviru (1400 mg BID) spolu s přípravkem Kaletra (533/133 mg BID) pacientům, kteří již byli dříve proteázovými inhibitory léčeni, vedlo při tomto kombinovaném režimu, ve srovnání se standardními dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, k vyšší incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků a ke zvýšení
(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
hladin triacylglycerolů, aniž by zároveň byla zvýšena virologická účinnost. Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s amprenavirem. Indinavir, 600 mg BID
Indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3.5-fold Cmax: ↓ (vztaženo k dávce indinaviru 800 mg TID užívané samostatně) Lopinavir: ↔ (vztaženo k historickému srovnání) Vhodné dávky, s ohledem na bezpečnost a účinnost, nebyly stanoveny. Sachinavir 1000 mg BID Sachinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) Lopinavir: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje. Antacida
Omeprazol (40 mg QD)
Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔ Není nutná úprava dávky. Ranitidin (150 mg jednorázová dávka) Ranitidin: ↔ Není nutná úprava dávky. Antagonisté alfa1 adrenoreceptorů
Alfuzosin Alfuzosin: Předpokládá se nárůst koncentrací alfuzosinu z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a alfuzosinu je kontraindikováno (viz bod 4.3) , jelikož může dojít ke zvýšení toxicity navozené alfuzosinem, včetně hypotenze. Analgetika
Fentanyl Fentanyl: Zvýšené riziko nežádoucích účinků (útlum dýchání, sedace) z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Pokud je fentanyl podáván současně s přípravkem Kaletra, doporučuje se pečlivě sledovat nežádoucí účinky (zvláště útlum dýchání a též sedaci). Antianginózní přípravky
Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Antiarytmika
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: Možnost zvýšení koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra spolu s amiodaronem nebo dronedaronem je kontraindikováno (viz bod 4.3), jelikož může dojít ke zvýšení rizika arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků.
Digoxin
Digoxin: Plazmatické koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice P- glykoproteinu lopinavirem/ritonavirem. Zvýšené hladiny digoxinu mohou časem klesat s tím, jak se vyvíjí indukce P-gp.
V případě souběžného podávání přípravku Kaletra a digoxinu je zapotřebí opatrnosti a, je-li to možné, je vhodné monitorovat terapeutické hladiny digoxinu. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Kaletra pacientům užívajícím digoxin, neboť zde lze díky akutnímu inhibičnímu efektu ritonaviru na P-gp očekávat signifikantní vzestup hladin digoxinu. Lze předpokládat, že zahájení léčby digoxinem u pacientů, kteří již přípravek Kaletra užívají, vede pravděpodobně k nižšímu vzestupu koncentrací digoxinu. Bepridil, systémově podaný lidokain a chinidin Bepridil, systémově podaný lidokain, chinidin: Koncentrace mohou být zvýšeny, pokud jsou užívány souběžně s lopinavirem/ritonavirem. Je zapotřebí opatrnosti a je-li to možné, doporučuje se i sledování terapeutických hladin léčiv. Antibiotika
Klarithromycin Klarithromycin: Mírný vzestup AUC klarithromycinu lze očekávat v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
U pacientů s renálním postižením (CrCL < 30 ml/min) je vhodné zvážit snížení dávek klarithromycinu (viz bod 4.4). Při současném podávání klarithromycinu a přípravku Kaletra pacientům s poruchou funkce ledvin a jater, je nutno postupovat s opatrností. Antikancerogenní léčiva
Afatinib
(Ritonavir 200 mg dvakrát denně)
Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑
Rozsah zvýšení závisí na době podávání ritonaviru.
Vzhledem k BCRP proteinu (Breast Cancer Resistance Protein/ABCG2) a akutní inhibici P-gp lopinavirem/ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s přípravkem Kaletra. Doporučení pro úpravu viz SmPC pro afatinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu. Ceritinib
Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a P-gp lopinavirem/ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s přípravkem Kaletra. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu.
Většina inhibitorů tyrosinkinázy, jako je dasatinib a nilotinib, vinkristin, vinblastin Většina inhibitorů tyrosinkinázy jako je dasatinib a nilotinib, také vinkristin a vinblastin: Riziko zvýšení výskytu nežádoucích účinků z důvodu vyšších sérových koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Je zapotřebí pečlivě sledovat snášenlivost těchto antikancerogenních léčiv. Ibrutinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání ibrutinibu a přípravku Kaletra může zvýšit expozici ibrutinibu, což může vést ke zvýšení rizika toxicity včetně rizika syndromu nádorového rozpadu. Je třeba se vyhnout současnému podávání ibrutinibu a přípravku Kaletra. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a přípravek Kaletra musí být použit, je třeba snížit dávku ibrutinibu na 140 mg a pečlivě pacienta sledovat kvůli toxicitě. Venetoklax V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní titrační fáze (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax).
U pacientů, kteří dokončili úvodní titrační fázi a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax). Pacienti mají být pečlivě sledováni pro příznaky související s toxicitou venetoklaxu. Antikoagulancia
Warfarin
Warfarin: Koncentrace mohou být ovlivněny, pokud je užíván souběžně s lopinavirem/ritonavirem v důsledku indukce CYP2C9. Doporučuje se monitorovat INR (international normalised ratio).
Rivaroxaban
(Ritonavir v dávce 600 mg dvakrát denně) Rivaroxaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné užívání rivaroxabanu a přípravku Kaletra může zvýšit expozici rivaroxabanu, což může vést ke zvýšení rizika krvácení. Podávání rivaroxabanu se u pacientů, kteří současně užívají přípravek Kaletra, nedoporučuje (viz bod 4.4). Vorapaxar
Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice Souběžné podávání vorapaxaru s přípravkem Kaletra se
CYP3A lopinavirem/ritonavirem. nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro vorapaxar). Antikonvulsiva
Fenytoin
Fenytoin: Koncentrace v ustáleném stavu byly mírně sníženy v důsledku indukce CYP2C9 a CYP2C19 lopinavirem/ritonavirem.
Lopinavir: Koncentrace jsou sníženy v důsledku indukce CYP3A fenytoinem.
Opatrnosti je zapotřebí při podávání fenytoinu spolu s přípravkem Kaletra.
Je vhodné sledovat hladiny fenytoinu, je-li podáván spolu s přípravkem Kaletra.
Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s fenytoinem, dávky přípravku Kaletra může být nutné zvýšit. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s fenytoinem. Karbamazepin a fenobarbital Karbamazepin: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A karbamazepinem a fenobarbitalem.
Opatrnosti je zapotřebí při podávání karbamazepinu či fenobarbitalu souběžně s přípravkem Kaletra.
Je vhodné sledovat hladiny karbamazepinu a fenobarbitalu, pokud jsou podávány spolu s přípravkem Kaletra.
Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s karbamazepinem či fenobarbitalem, může být nutné zvýšit dávky přípravku Kaletra. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s karbamazepinem a fenobarbitalem. Lamotrigin a valproát Lamotrigin: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56%
Z důvodu indukce glukuronizace lamotriginu.
Valproát: ↓ U pacientů je třeba sledovat možný pokles účinku valproátu, pokud jsou přípravek Kaletra a kyselina valproová nebo valproát podávány současně.
Pacienti, kteří začínají nebo končí s léčbou přípravkem Kaletra, pokud současně užívají udržovací dávku lamotriginu: Dávky lamotriginu může být potřeba zvýšit, pokud je k léčbě přidán přípravek Kaletra, nebo naopak snížit, pokud přípravek Kaletra vysazen. Z toho důvodu je třeba sledovat plazmatické hladiny lamotriginu, zejména před zahájením a v průběhu prvních 2 týdnů léčby přípravkem Kaletra,
nebo naopak 2 týdny po jeho vysazení, aby bylo zřejmé, zda je úprava dávky lamotriginu potřebná.
Pacienti, kteří v současné době přípravek Kaletra užívají a začínají s léčbou lamotriginem: Úprava dávkování nad rámec doporučovaného postupného stupňování dávek lamotriginu není nutná. Antidepresiva a anxiolytika
Trazodon, jednorázová dávka
(Ritonavir, 200 mg BID)
Trazodon: AUC: ↑ 2,4krát
Po souběžném podání trazodonu a ritonaviru byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa. Není známo, zda kombinace přípravku Kaletra způsobuje podobné zvýšení expozice trazodonu. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, je také třeba zvážit snížení dávek trazodonu. Antimykotika
Ketokonazol a itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (> 200 mg/den) se nedoporučují. Vorikonazol Vorikonazol: Koncentrace mohou být sníženy.
Je vhodné vyhnout se souběžnému podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID), jež obsahuje přípravek Kaletra, pokud vyhodnocení poměru přínos/riziko u pacienta podání vorikonazolu neodůvodní. Léčiva k léčbě dny
Kolchicin, jednorázová dávka
(Ritonavir 200 mg dvakrát denně) Kolchicin: AUC: ↑ 3krát Cmax: ↑ 1,8krát Z důvodu inhibice P-gp a/nebo CYP3A4 ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kolchicinem u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je kontraindikováno z důvodu možného zvýšení neuromuskulární toxicity asociované s kolchicinem (včetně rhabdomyolýzy) (viz body 4.3. a 4.4). U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater se doporučuje snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem, pokud je nutná léčba Kaletrou. Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin. Antihistaminika
Astemizol, terfenadin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a astemizolu a terfenadinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat riziko závažných arytmií způsobených těmito látkami (viz bod 4.3). Antiinfektiva
Kyselina fusidová Kyselina fusidová: Koncentrace mohou být zvýšeny Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kyselinou fusidovou
z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. je kontraindikováno v dermatologických indikacích z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků asociovaných s kyselinou fusidovou, zejména rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud je užita u osteoartikulárních infekcí, kdy je současné podávání nezbytné, pak se důrazně doporučuje důkladné klinické sledování výskytu neuromuskulárních nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Antimykobakteriální léčiva
Bedachilin (jednorázová dávka)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, opakovaná dávka) Bedachilin: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔
Může být pozorován výraznější účinek na plazmatické expozice bedachilinu při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem.
Je to pravděpodobně způsobeno inhibicí CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci bedachilinu s přípravkem Kaletra. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s přípravkem Kaletra opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu). Delamanid (100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Delamanid: AUC: ↑ 22%
DM-6705 (aktivní metabolit delamanidu): AUC: ↑ 30%
Může být pozorován výraznější účinek na expozici DM-6705 při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem. Pokud je společné podávání delamanidu s přípravkem Kaletra považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz SmPC pro delamanid). Rifabutin, 150 mg QD
Rifabutin (mateřská látka a aktivní 25-O-desacetylový metabolit): AUC: ↑ 5,7krát Cmax: ↑ 3,5krát
Pokud je rifabutin podáván současně s přípravkem Kaletra, je doporučeno jej podávat v dávce 150 mg 3krát týdně v předem určených dnech (např. pondělí-středa-pátek). Doporučuje se se zvýšenou pozorností sledovat, zda nedochází k rozvoji nežádoucích účinků souvisejících s rifabutinem, včetně neutropenie a uveitidy, z důvodu očekávaného zvýšení expozice rifabutinu. U pacientů, kteří netolerují dávky 150 mg 3krát týdně, se doporučuje další snížení dávek rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně v předem určených dnech. Je třeba vzít v úvahu, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zajistit optimální expozici rifabutinu, což s sebou nese riziko vzniku rezistence
k rifamycinovým antibiotikům a riziko selhání léčby. U přípravku Kaletra není úprava dávek potřeba. Rifampicin Lopinavir: Může se dojít k výraznému snížení koncentrací lopinaviru v důsledku indukce CYP3A rifampicinem.
Souběžné podávání přípravku Kaletra s rifampicinem se nedoporučuje, neboť může dojít k výraznému poklesu koncentrací lopinaviru a tím i poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Upravené dávkování přípravku Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrát denně kompenzovalo indukční účinek rifampicinu na CYP 3A4. Takováto úprava dávkování však může být spojena se zvýšením ALT/AST a zvýšenou incidencí gastrointestinálních poruch. Z tohoto důvodu je potřeba se této kombinaci vyhnout, pokud to není nezbytně nutné. Jestliže je však souběžné podávání těchto látek považováno za nezbytné, lze dávku přípravku Kaletra, zvýšenou na 400 mg/400 mg dvakrát denně, podávat pouze za pečlivého sledování bezpečnosti a terapeutického účinku léčiva. Dávky přípravku Kaletra mohou být titrovány směrem vzhůru teprve poté, co byla léčba rifampicinem zahájena (viz bod 4.4). Antipsychotika
Lurasidon Kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací lurasidonu. Současné podávání s lurasidonem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pimozid V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrace pimozidu. Současné podávání přípravku Kaletra a pimozidu je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko závažných hematologických abnormalit nebo závažných nežádoucích účinků způsobených touto látkou (viz bod 4.3).
Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání Kaletry a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem. Benzodiazepiny
Midazolam
Midazolam podaný perorálně: AUC: ↑ 13krát Midazolam podaný parenterálně: AUC: ↑ 4krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
Přípravek Kaletra nesmí být podáván současně s perorálně podaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při současném podání přípravku Kaletra spolu s parenterálně podaným midazolamem je zapotřebí opatrnosti. Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s parenterálně podaným midazolamem, je zapotřebí takto učinit na jednotce intenzívní péče (JIP) nebo podobném zařízení, které zajistí důkladné klinické monitorování a vhodnou lékařskou péči v případě útlumu dýchání a/nebo prodloužení sedace. Je vhodné zvážit úpravu dávek midazolamu, zvláště tehdy, je-li podána více než jednorázová dávka midazolamu. Agonisté beta2 adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)
Salmeterol Salmeterol: Předpokládá se zvýšení koncentrací z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem Současné podání může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků asociovaných se salmeterolem, včetně prodloužení QT, palpitací a sinusové tachykardie. Z tohoto důvodu se současné podávání přípravku Kaletra spolu se salmeterolem nedoporučuje (viz bod 4.4). Blokátory kalciových kanálů
Felodipin, nifedipin, a nikardipin Felodipin, nifedipin, nikardipin: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Doporučuje se klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků, pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra. Kortikosteroidy
Dexamethason Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A dexamethasonem. Doporučuje se klinické sledování antivirového účinku, pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra.
Inhalační, injekční nebo intranazální flutikason- propionát, budesonid, triamcinolon Flutikason-propionát, 50 mikrogramů intranazálně 4krát denně: Plazmatické koncentrace ↑ Hladiny kortisolu ↓ 86 %
Větší účinky lze očekávat, pokud je flutikason-propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese, byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranazálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou P450 3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Z tohoto důvodu se souběžné podávání přípravku Kaletra a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu a současně pečlivě sledovat místní a celkové účinky, nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku snižovat jen velmi pozvolna (po delší dobu než obvykle). Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID) Avanafil: AUC je zvýšena 13krát kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Užití avanafilu s Kaletrou je kontraindikováno (viz bod 4.3). Tadalafil
Tadalafil: AUC: ↑ 2krát V důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. Užití při léčbě arteriální plicní hypertenze: Současné podávání přípravku Kaletra se sildenafilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Kaletra s tadalafilem se nedoporučuje.
Užití při léčbě erektilní dysfunkce: Zvláštní opatrnosti, zejména zvýšené sledování možných nežádoucích účinků včetně hypotenze, synkopy, zrakových poruch a prolongované erekce, je zapotřebí při předepisování sildenafilu nebo tadalafilu pacientům, kteří užívají přípravek Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra, nesmí dávky sildenafilu překročit 25 mg za 48 hodin a dávky tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Sildenafil
Sildenafil: AUC: ↑ 11krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.
Vardenafil
Vardenafil: AUC: ↑ 49krát V důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Užití vardenafilu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Námelové alkaloidy
Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a námelových alkaloidů je kontraindikováno, protože může vést k akutní námelové toxicitě, včetně vazospasmu a ischemie (viz bod 4.3). Prokinetika
Cisaprid Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Současné podávání přípravku Kaletra a cisapridu je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko závažných arytmií způsobených touto látkou (viz bod 4.3). Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD) Elbasvir: AUC: ↑ 2,71krát Cmax: ↑ 1,87krát C24: ↑ 3,58krát
Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86krát Cmax: ↑ 6,31krát C24: ↑ 20,70krát
(kombinace mechanismů včetně inhibice CYP3A)
Lopinavir: ↔ Současné podávání elbasviru/grazopreviru s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir
(25/150/100 mg QD + 400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔
Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17krát Cmax: ↑ 2,04krát Ctrough: ↑ 2,36krát
(inhibice CYP3A/efluxních transportérů)
Dasabuvir: ↔
Lopinavir: ↔ Současné podávání je kontraindikováno.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD byly podávány s ombitasvirem/ paritaprevirem/ritonavirem s nebo bez dasabuviru. Účinek na DAA a lopinavir byl podobný tomu, který byl pozorován při podávání lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg BID (viz bod 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔
Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10krát Cmax: ↑ 4,76krát Ctrough: ↑ 12,33krát
(inhibice CYP3A/efluxních transportérů)
Lopinavir: ↔
Inhibitory HCV proteázy
Boceprevir v dávce 800 mg třikrát denně
Boceprevir: AUC: ↓ 45% Cmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57%
Lopinavir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43% Současné podávání přípravku Kaletra s boceprevirem se nedoporučuje. Simeprevir 200 mg denně (ritonavir 100 mg BID) Simeprevir: AUC: ↑ 7,2krát Cmax: ↑ 4,7krát Cmin: ↑ 14,4krát Současné podávání přípravku Kaletra a simepreviru se nedoporučuje. Telaprevir v dávce 750 mg třikrát denně Telaprevir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%
Lopinavir: ↔ Současné podávání přípravku Kaletra s telaprevirem se nedoporučuje. Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A rostlinným přípravkem obsahujícím třezalku tečkovanou.
Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované se nesmí podávat v kombinaci s lopinavirem a ritonavirem. Pokud již pacient třezalku tečkovanou užívá, musí její užívání ukončit a pokud je možné, je vhodné zkontrolovat virové hladiny. Hladiny lopinaviru a ritonaviru mohou po vysazení třezalky tečkované stoupat. Může být potřeba upravit dávky přípravku Kaletra. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3). Z tohoto důvodu může být přípravek Kaletra bezpečně nasazen až po 2 týdnech od vysazení třezalky tečkované. Imunosupresiva
Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), a takrolimus Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Doporučuje se častější monitorování terapeutických koncentrací, dokud se plazmatické hladiny těchto léčiv nestabilizují. Přípravky snižující hladinu lipidů
Lovastatin a simvastatin Lovastatin, simvastatin: Výrazný vzestup plazmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem. Protože zvýšené koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy mohou způsobovat myopatii, včetně rhabdomyolýzy, kombinovat tyto léčivé přípravky s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin Atorvastatin: AUC: ↑ 5,9krát Cmax: ↑ 4,7krát V důsledku inhibice CYP3A Kombinovat přípravek Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud se podávání atorvastatinu jeví jako zcela nezbytné, mají být
lopinavirem/ritonavirem. podávány nejnižší možné dávky atorvastatinu a pečlivě sledována bezpečnost léčby (viz bod 4.4). Rosuvastatin, 20 mg QD
Rosuvastatin: AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 5krát Ačkoli je rosuvastatin přes CYP3A4 metabolizován ve velmi malé míře, bylo pozorováno zvýšení jeho plazmatických koncentrací. Mechanismus této interakce může pramenit z inhibice transportních proteinů. Je zapotřebí opatrnosti a zvážit snížení dávek, pokud je přípravek Kaletra užíván současně s rosuvastatinem (viz bod 4.4). Fluvastatin nebo pravastatin Fluvastatin, pravastatin: Neočekávají se klinicky významné interakce. Pravastatin není metabolizován CYP450. Fluvastatin je částečně metabolizován CYP2C9. Pokud je léčba HMG-CoA reduktázovými inhibitory indikována, doporučuje se fluvastatin nebo pravastatin. Opioidy
Buprenorfin, 16 mg QD Buprenorfin: ↔
Není nutná úprava dávky. Methadon
Methadon: ↓ Doporučuje se sledování plazmatických koncentrací methadonu. Perorální kontraceptiva
Ethinylestradiol Ethinylestradiol: ↓
V případě souběžného podávání přípravku Kaletra spolu s kontraceptivy s obsahem ethinylestradiolu (bez ohledu na lékovou formu kontracepce, např. perorální nebo náplast), musí být použity další, doplňkové, antikoncepční metody. Přípravky k odvykání kouření
Bupropion Buproprion a jeho aktivní metabolit, hydroxybupropion: AUC a Cmax ↓ ~50%
Tento účinek může být způsoben indukcí metabolismu bupropionu.
Pokud je současné podávání přípravku Kaletra spolu s bupropionem považováno za nevyhnutelné, je zapotřebí takto učinit pouze za klinického sledování účinku bupropionu a nepřekračovat doporučené dávkování, a to i přes pozorovanou indukci. Substituční léčba hormony štítné žlázy
Levothyroxin Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy naznačující možnou interakci mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem. U pacientů léčených levothyroxinem mají být monitorovány hladiny TSH minimálně první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem. Vazodilatancia
Bosentan Lopinavir/ritonavir: Plazmatické koncentrace lopinaviru/ritonaviru mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A4 bosentanem.
Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání přípravku Kaletra spolu s bosentanem. Pokud je přípravek Kaletra podáván současně s bosentanem, je třeba sledovat účinek anti-HIV terapie a
Bosentan: AUC: ↑ 5krát Cmax: ↑ 6krát Při zahájení léčby Cmin: ↑ u bosentanu přibližně 48krát. Důvodem je inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem. pacienty je třeba úzce sledovat pro možnou toxicitu bosentanu, obzvláště v průběhu prvního týdne současného podávání. Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a P-gp lopinavirem/ritonavirem. Souběžné podávání riocigvátu s přípravkem Kaletra se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát). Jiné léčivé přípravky
Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.
Těhotenství Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.
Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.
Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejících z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterékoli trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.
Kojení Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.
Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti Bezpečnost Kaletry byla zkoumána u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.
Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Riziko vzniku průjmů může být při podávání přípravku Kaletra v jedné denní dávce vyšší. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.
Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících Kaletru, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání Kaletry hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4). b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:
Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo”, byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona - cellulitis), folikulitidy a furunklu Poruchy krve a lymfatického systému Časté
Anémie, leukopenie, neutropenie, lymfadenopatie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému
Méně časté Imunurestituční zánětlivý syndrom Endokrinní poruchy Méně časté Hypogonadismus Poruchy metabolismu a výživy Časté Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu
Méně časté Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Úzkost
Méně časté Abnormální sny, snížení libida Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, nespavost
Méně časté Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie, ageusie, tremor Poruchy oka Méně časté Poruchy vizu Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus, vertigo Srdeční poruchy Méně časté Aterosklerotické komplikace jako je infarkt myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience trikuspidální chlopně Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Hluboká žilní trombóza Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea
Časté Pankreatitida1, zvracení, gastroesofageální refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida, bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence
Méně časté Gastrointestinální krvácení včetně gastrointestinálního vředu, duodenitida, gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a GGT
Méně časté Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida, hyperbilirubinémie
Není známo Žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky, dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické dermatitidy, noční pocení, pruritus
Méně časté Alopecie, kapilaritida, vaskulitida
Není známo Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy jako slabost a spasmy
Méně časté Rhabdomyolýza, osteonekróza Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Snížení clearance kreatininu, nefritida, hematurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace - amenorea, menoragie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava včetně astenie 1Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů c. Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).
Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapie (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
d. Pediatričtí pacienti
U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním Kaletrou.
Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.
Na léčbu předávkování Kaletrou neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování Kaletrou spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10
Mechanismus účinku Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.
Projevy na elektrokardiogramu QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).
Antivirová aktivita in vitro Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50 % lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.
Rezistence
In vitro selekce rezistentních kmenů In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby Kaletrou. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sakvinavir a nelfinavir.
Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů
V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.
Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI
Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi, nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci
s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2 na 43krát ve srovnání s divokým typem viru). Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra, a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu (opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.
Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.
Antivirová aktivita Kaletry u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy
Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu Kaletrou, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby Kaletrou, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientů, a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro . Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani Kaletře, ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali Kaletru.
Zkřížená rezistence Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu), nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sakvinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.
Klinické výsledky
V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk). Užití u dospělých osob
Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).
Tabulka 1
Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA < 400 kopií/ml 75 % 63 % HIV RNA < 50 kopií/ml† 67 % 52 % Střední zvýšení počtu CD4+ T- buněk (buňky/mm3) oproti výchozí hodnotě 207 195
Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7 % hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.
Absorpce Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 3-4 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 9,6 ± 4,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 5,5 ± 4,0 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 82,8 ± 44,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.
Účinek potravy na perorální absorpci Užití jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra tablety spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, 56 % z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v Cmax a AUCinf. Proto může být přípravek Kaletra tablety užíván společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s přípravkem Kaletra měkké tobolky vykazuje farmakokinetika přípravku Kaletra tablety daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.
Distribuce V ustáleném stavu je přibližně 98-99 % lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.
Biotransformace Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s 14C-značeným lopinavirem prokázala, že 89 % plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten
však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.
Vylučování Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3 % podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5 % ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2 % a ve stolici 19,8 % podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3 % dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.
Dávkování jednou denně: farmakokinetika přípravku Kaletra podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Přípravek Kaletra byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání přípravku Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n=16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 µg/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 µg/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24 hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50 %. Zvláštní skupiny pacientů
Děti
U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetika přípravku Kaletra 100/25 mg tablety při dávkování dvakrát denně založeném na tělesné hmotnosti bez nevirapinu byla studována u celkem 53 dětských pacientů. Střední ± standardní odchylky hodnot AUC, Cmax a C12 lopinaviru v ustáleném stavu byly 112,5 ± 37,1 μg.h/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml a 5,71 ± 2,99 µg/ml. Při dávkování dvakrát denně založeném na tělesné hmotnosti bez nevirapinu byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.
Pohlaví, rasa a věk
Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.
Těhotenství a poporodní období
V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů. Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.
V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4 - 6
týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.
Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2).
Tabulka 6
Střední (%CV) ustálené farmakokinetické parametry lopinaviru u HIV-pozitivních těhotných žen
Farmakokinetický parametr
3. trimestr n = 23
Po porodu n = 17**
AUC0-12 μg-hr/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cpredose μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.
Porucha funkce jater
Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30 %, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).
Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší, než jsou doporučované klinické dávky. U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku, než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoli však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoli však u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.
Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30 % nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50 % zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.
U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.
Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).
U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.
Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů. V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: kopovidon sorbitan-laurát koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva: polyvinylalkohol oxid titaničitý mastek makrogol 3350 žlutý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřené uzávěrem z propylenu. Lahvička obsahující 60 potahovaných tablet.
Žádné zvláštní požadavky.
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
EU/1/01/172/006
Datum první registrace: 20. března 2001 Datum posledního prodloužení: 20. března 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY}
Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Kaletra perorální roztok: Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Velká Británie AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Holandsko AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety a Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety: Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co.Cork, Irsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v článku 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Perorální roztok - Krabička obsahující 300 ml (5 lahviček po 60 ml) perorálního roztoku
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok (lopinavirum + ritonavirum) Pro dospělé a děti s tělesnou hmotností vyšší než 15 kg.
Jeden ml obsahuje: lopinavirum 80 mg a ritonavirum 20 mg.
Obsahuje: ethanol, tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob, propylenglykol, glycerol, hydrogenricinomakrogol 2000, draslík (jako draselná sůl acesulfamu).
300 ml (5 lahviček po 60 ml) perorálního roztoku s pěti 5ml stříkačkami pro perorální dávkování.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Pro objemy větší než 2 ml. Pro přípravu dávky použijte 5ml stříkačku pro perorální dávkování.
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte v chladničce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/003
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Perorální roztok - Krabička obsahující 120 ml (2 lahvičky po 60 ml) perorálního roztoku
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok (lopinavirum + ritonavirum) Pro děti ve věku od 2 týdnů a s tělesnou hmotností do 15 kg.
Jeden ml obsahuje: lopinavirum 80 mg a ritonavirum 20 mg.
Obsahuje: ethanol, tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob, propylenglykol, glycerol, hydrogenricinomakrogol 2000, draslík (jako draselná sůl acesulfamu).
120 ml (2 lahvičky po 60 ml) perorálního roztoku se dvěma 2ml stříkačkami pro perorální dávkování.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Pro objemy do 2 ml. Pro přípravu dávky použijte 2ml stříkačku pro perorální dávkování.
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte v chladničce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/009
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Perorální roztok - Štítek na lahvičce
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok (lopinavirum + ritonavirum)
Jeden ml obsahuje lopinavirum 80 mg a ritonavirum 20 mg.
Obsahuje: ethanol (42 % v/v viz příbalová informace), tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob, propylenglykol, glycerol, hydrogenricinomakrogol 2000, draslík (jako draselná sůl acesulfamu).
60 ml perorálního roztoku
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Důležité: zde odlepte Ujistěte se, že máte správnou stříkačku pro podání dávky.
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávání během užívání léku: pokud není přípravek uchováván v chladničce, uchovává se při teplotě do 25 °C. Nespotřebovaný zbytek po 42 dnech (6 týdnech) zlikvidujte. Doporučujeme, abyste si na obal léku napsal(a) datum, kdy byl přípravek vyndán z chladničky.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie (logo)
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
200 mg/50 mg tablety - Krabička s 1 lahvičkou
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.
120 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Kaletra 200 mg/50 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
200 mg/50 mg Tablety - Krabička vícenásobného balení obsahujícího 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet - včetně blue boxu
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.
Vícenásobné balení: 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet 3-měsíční balení
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/007
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Kaletra 200 mg/50 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
200 mg/50 mg tablety - Štítek na lahvičce
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.
120 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/007
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička vícenásobného balení obsahující 120 tablet (3 krabičky po 40 potahovaných tabletách)
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.
Vícenásobné balení: 120 (3 balení po 40) potahovaných tablet 120 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/005 - vícenásobné balení: 120 (3 balení po 40) potahovaných tablet EU/1/01/172/008 - krabička se 120 potahovanými tabletami
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Kaletra 200 mg/50 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Vnitřní krabička vícenásobného balení obsahujícího 120 (3 krabičky po 40) 200 mg/50 mg potahovaných tablet - bez blue boxu
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.
40 potahovaných tablet. Součást vícenásobného balení, nelze prodávat samostatně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/005
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Kaletra 200 mg/50 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
200 mg/50 mg tablety - Blistr po 8 potahovaných tabletách nebo blistr po 12 potahovaných tabletách
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
AbbVie (logo)
EXP
Č. šarže
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
100 mg / 25 mg tablety - Krabička s 1 lahvičkou
Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 100 mg a ritonavirum 25 mg pro optimální farmakokinetiku.
60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Kaletra 100 mg/25 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
100 mg / 25 mg tablety - Štítek na lahvičce
Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety lopinavirum/ritonavirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje: lopinavirum 100 mg a ritonavirum 25 mg pro optimální farmakokinetiku.
60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/01/172/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok
(lopinavirum + ritonavirum)
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci:
Neužívejte přípravek Kaletra, jestliže:
);
);
Pro informace o určitých dalších léčivých přípravcích, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnost, si přečtěte seznam léčiv uvedený níže v bodě „Další léčivé přípravky a Kaletra“.
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby provedl nezbytné změny v léčbě Vašich dalších onemocnění, nebo upravil Vaši antiretrovirovou léčbu.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Kaletra se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytuje/vyskytoval(a)
Oznamte svému lékaři, pokud Vy nebo Vaše dítě zaznamenáte
Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující zdolávat infekce, které mohly být bez viditelných příznaků v těle přítomné. Vedle oportunních infekcí se po zahájení užívání léčiv k potlačení infekce HIV u Vás mohou objevit také autoimunitní onemocnění (stav, kdy imunitní systém organismu napadá vlastní zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytovat v období mnoha měsíců po zahájení léčby přípravkem. Pokud zaznamenáte některý z příznaků infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivitu, prosím, oznamte to svému lékaři co nejdříve, aby Vám vybral vhodnou léčbu.
Další léčivé přípravky a Kaletra
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat:
Pro informace o léčivých přípravcích, které nesmíte současně s přípravkem Kaletra užívat, si přečtěte výše uvedený seznam léčiv v bodě „Neužívejte přípravek Kaletra s jakýmkoli z následujících léků“ .
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
Antikoncepční přípravky
Těhotenství a kojení
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U přípravku Kaletra nebyly speciálně ověřovány jeho případné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte auto ani neobsluhujte stroje, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek (např. nevolnost), který může ovlivnit Vaši schopnost vykonávat tyto funkce bezpečně. Namísto toho se poraďte se svým lékařem.
Kaletra obsahuje 42 % alkoholu v/v. Množství alkoholu v tomto přípravku může ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a může ovlivnit Vaše posuzovací schopnosti a dobu reakce.
Důležité informace o některých složkách přípravku Kaletra
Kaletra obsahuje 42 % alkoholu v/v a 15 % propylenglykolu w/v. Jeden ml přípravku Kaletra, perorální roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylenglykolu. Alkohol a propylenglykol mohou případně uškodit nemocným s postižením jater či ledvin, trpícím alkoholismem, epilepsií, poraněním nebo chorobou mozku a rovněž těhotným ženám a dětem. Mohou změnit nebo zvýšit účinek jiných léků.
Při dávce tohoto přípravku doporučené pro dospělé je odhadovaná hladina alkoholu ve Vaší krvi přibližně 0,002-0,01 g/dl. Je to podobné, jako kdyby dospělý vypil 4-22 ml piva nebo 1-4 ml vína.
Ostatní léky také mohou obsahovat alkohol a alkohol se může zkonzumovat v jídle a pití. Spojené účinky mohou vést ke zvýšení hladin alkoholu v krvi a zvýšení nežádoucích účinků alkoholu.
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné dávce až 0,8 g fruktosy, pokud je užíván dle doporučeného dávkování. Je nevhodný pro osoby s vrozenou nesnášenlivostí fruktosy. Vzhledem k tomu, že toto onemocnění nemusí být u dítěte dosud odhaleno, měl by být přípravek podáván malým i větším dětem pouze po poradě s lékařem.
Kaletra obsahuje glycerol, který je ve vysokých dávkách škodlivý. Může způsobit bolesti hlavy, podráždění žaludku a průjem. Kaletra obsahuje hydrogenricinomakrogol 2000, který může ve vysokých dávkách vyvolat pocit na zvracení, zvracení, koliku a těžký průjem. Přípravek by neměl být užíván při střevní obstrukci (překážce ve střevě).
Kaletra obsahuje draslík jako draselnou sůl acesulfamu, který může být škodlivý pro osoby s dietou s nízkým obsahem draslíku. Vysoký obsah draslíku v krvi může vyvolat podráždění žaludku a průjem.
Kaletra obsahuje sodík jako sodnou sůl sacharinu, chlorid sodný a citronan sodný, které mohou být škodlivé pro osoby s dietou s nízkým obsahem sodíku.
Přípravek Kaletra je určen pro děti ve věku od 14 dnů, infikovaných virem HIV. Při odměřování dávek dětem buďte opatrní. Dávky pro děti vážící méně než 40 kg by měly být menší než 5 ml dvakrát denně. Pokud Vy nebo Vaše dítě můžete polykat tablety, přípravek Kaletra je k dispozici i ve formě potahovaných tablet obsahujících 200 mg lopinaviru a 50 mg ritonaviru a potahovaných tablet obsahujících 100 mg lopinaviru a 25 mg ritonaviru. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), jak svůj lék užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
V jakém množství se má přípravek Kaletra užívat a kdy?
Pro děti ve věku od 14 dnů a s tělesnou hmotností do 15 kg
Použití u dospělých
Jak změřím správnou dávku?
Ověřte si u svého lékárníka, že máte správnou velikost stříkačky. Pokud si nejste jistý(á), jak stříkačku pro perorální dávkování použít, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Řeknou Vám, jak stříkačku správně použít.
Lahvičku neprotřepávejte - mohou se vytvořit vzduchové bubliny, které ovlivní správné odměření dávky. Uzávěr opatřený ochranným mechanismem proti otevření dětmi otevřete tak, že ho stlačíte dlaní a otočíte ho proti směru hodinových ručiček nebo ve směru šipky vyznačené na víčku. Pokud máte obtíže s otevřením lahvičky, sdělte to svému lékárníkovi.
Použití 2ml stříkačky pro perorální dávkování pro dávky nepřesahující 2 ml
Stříkačka se skládá ze dvou hlavních částí, „pístu“ a „těla“. Na tomto obrázku jsme píst vytáhli ven, a tak jasně vidíte obě části.
Hrdlo Píst Tělo Špička
Značka “ml“
Použití 5ml stříkačky pro perorální dávkování pro dávky vyšší než 2 ml
Stříkačka se skládá ze dvou hlavních částí, „pístu“ a „těla“. Na tomto obrázku jsme píst vytáhli ven, a tak jasně vidíte obě části.
stříkačky.
Rukojeť Černý „O“ kroužek Špička Tělo Píst Značka „ml“
Po každé dávce uzavřete lahvičku víčkem.
Po každé dávce přípravku Kaletra vyjměte píst ze stříkačky a co nejdříve oba díly umyjte v horké vodě s mycím prostředkem na nádobí; můžete je také máčet 15 minut v mýdlové vodě. Stříkačku a píst pak opláchněte čistou vodou, složte je dohromady a několikrát stříkačku propláchněte nasátím a vytlačením vody. Před dalším použitím nechte stříkačku dokonale uschnout.
Stříkačky dodané s přípravkem Kaletra, perorální roztok nepoužívejte k podávání žádných jiných léků, které Vy nebo Vaše dítě užíváte.
Jestliže jste užil(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Kaletra, než jste měl(a)
Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Kaletra
Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Kaletra
Podobně jako všechny léky může mít i Kaletra nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je velmi obtížné odlišit nežádoucí účinky přípravku Kaletra od nežádoucích účinků ostatních léků, které užíváte, nebo od komplikací způsobených infekcí HIV.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v souvislosti s užíváním tohoto přípravku.
O těchto nebo jakýchkoli jiných příznacích byste měl(a) ihned informovat svého lékaře. Pokud tento stav přetrvává nebo se zhoršuje, vyhledejte lékařskou pomoc.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Časté:
mohou postihnout až 1 z 10 osob
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 osob
Nežádoucí účinky s neznámou četností:
Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s přípravkem Kaletra:
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Jak mám uchovávat přípravek Kaletra a jak dlouho?
Jak mám naložit s nespotřebovaným přípravkem Kaletra?
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Kaletra obsahuje
Léčivými látkami jsou lopinavirum a ritonavirum. Jeden ml přípravku Kaletra, perorální roztok obsahuje lopinavirum 80 mg a ritonavirum 20 mg.
Pomocnými látkami jsou: Bezvodý ethanol, tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob, propylenglykol, čištěná voda, glycerol, povidon, glycyrrhizové korigens chuti (směs amonium-glycyrrhizátu a glycerolu), vanilkové aroma (obsahuje kyselinu parahydroxybenzoovou, parahydroxybenzaldehyd, kyselinu vanilovou, vanilin, piperonal, ethylvanilin), hydrogenricinomakrogol 2000, aroma cukrové vaty (obsahuje ethylmaltol, ethylvanilin, acetoin, dihydrokumarin, propylenglykol), draselná sůl acesulfamu, sodná sůl sacharinu, chlorid sodný, silice máty peprné, natrium-citrát, kyselina citronová, levomenthol.
Jak přípravek Kaletra vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kaletra, perorální roztok se dodává ve vícedávkové lahvičce jantarové barvy o objemu 60 ml. Jeden ml přípravku Kaletra obsahuje 80 mg lopinaviru a 20 mg ritonaviru.
K dispozici jsou dvě velikosti balení:
Držitel rozhodnutí o registraci:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Výrobce:
Aesica Queenborough Ltd., Queenborough, Kent ME11 5EL, Velká Británie AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Holandsko AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety
lopinavirum/ritonavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci:
Neužívejte přípravek Kaletra, jestliže:
);
Pro informace o určitých dalších léčivých přípravcích, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnost, si přečtěte seznam léčiv uvedený níže v bodě „Další léčivé přípravky a Kaletra“.
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby provedl nezbytné změny v léčbě Vašich dalších onemocnění, nebo upravil Vaši antiretrovirovou léčbu.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Kaletra se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytuje/vyskytoval(a)
Oznamte svému lékaři, pokud Vy nebo Vaše dítě zaznamenáte
Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující zdolávat infekce, které mohly být bez viditelných příznaků v těle přítomné. Vedle oportunních infekcí se po zahájení užívání léčiv k potlačení infekce HIV u Vás mohou objevit také autoimunitní onemocnění (stav, kdy imunitní systém organismu napadá vlastní zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytovat v období mnoha měsíců po zahájení léčby přípravkem. Pokud zaznamenáte některý z příznaků infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu nebo zbytku těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivitu, prosím, oznamte to svému lékaři co nejdříve, aby Vám vybral vhodnou léčbu.
Další léčivé přípravky a Kaletra
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat:
Pro informace o léčivých přípravcích, které nesmíte současně s přípravkem Kaletra užívat, si přečtěte výše uvedený seznam léčiv v bodě „Neužívejte přípravek Kaletra s jakýmkoli z následujících léků“ .
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil) - Neužívejte přípravek Kaletra,
jestliže v současné době užíváte avanafil nebo vardenafil.
Antikoncepční přípravky
Těhotenství a kojení
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U přípravku Kaletra nebyly speciálně ověřovány jeho případné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte auto ani neobsluhujte stroje, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek (např. nevolnost), který může ovlivnit Vaši schopnost vykonávat tyto funkce bezpečně. Namísto toho se poraďte se svým lékařem.
Je důležité, aby tablety přípravku Kaletra byly polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), jak svůj lék užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
V jakém množství se má přípravek Kaletra užívat a kdy?
Užití u dospělých
Užití u dětí
Přípravek Kaletra je také k dostání jako potahované tablety 100 mg/25 mg. Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety, je k dispozici přípravek Kaletra perorální roztok.
Jestliže jste užil(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Kaletra, než jste měl(a)
Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Kaletra
Pokud užíváte přípravek Kaletra dvakrát denně
Pokud užíváte přípravek Kaletra jednou denně
Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Kaletra
Obdobně jako všechny léky, může mít i Kaletra nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je velmi obtížné odlišit nežádoucí účinky přípravku Kaletra od nežádoucích účinků ostatních léků, které užíváte, nebo od komplikací způsobených infekcí HIV.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v souvislosti s užíváním tohoto přípravku.
O těchto nebo jakýchkoli jiných příznacích byste měl(a) ihned informovat svého lékaře. Pokud tento stav přetrvává nebo se zhoršuje, vyhledejte lékařskou pomoc.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Časté:
mohou postihnout až 1 z 10 osob
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 osob
Nežádoucí účinky s neznámou četností:
Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s přípravkem Kaletra:
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Jak mám naložit s nespotřebovaným přípravkem Kaletra?
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Kaletra obsahuje
Léčivými látkami jsou lopinavirum a ritonavirum. Jedna tableta přípravku Kaletra obsahuje lopinavirum 200 mg a ritonavirum 50 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Tableta
Kopovidon, sorbitan-laurát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-stearyl-fumarát.
Potahová vrstva tablet
Hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 400, hyprolosa, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, makrogol 3350, žlutý oxid železitý (E 172), polysorbát 80.
Jak přípravek Kaletra vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kaletra potahované tablety jsou tablety žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KA“.
Přípravek Kaletra potahované tablety se dodává v balení obsahujícím 120 tablet (1 plastiková lahvička po 120 tabletách) a ve vícenásobném balení skládajícím se ze 3 plastikových lahviček po 120 tabletách (360 tablet). K dispozici jsou také vícenásobná balení s blistry obsahující 120 tablet (1 balení po 120 tabletách nebo 3 balení po 40 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Výrobce:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co.Cork, Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety
lopinavirum/ritonavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci:
Neužívejte přípravek Kaletra, jestliže:
);
Pro informace o určitých dalších léčivých přípravcích, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnost, si přečtěte seznam léčiv uvedený níže v bodě „Další léčivé přípravky a Kaletra“.
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby provedl nezbytné změny v léčbě Vašich dalších onemocnění, nebo upravil Vaši antiretrovirovou léčbu.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Kaletra se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytuje/vyskytoval(a)
Oznamte svému lékaři, pokud Vy nebo Vaše dítě zaznamenáte
Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující zdolávat infekce, které mohly být bez viditelných příznaků v těle přítomné.
Další léčivé přípravky a Kaletra
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat:
Pro informace o léčivých přípravcích, které nesmíte současně s přípravkem Kaletra užívat, si přečtěte výše uvedený seznam léčiv v bodě „Neužívejte přípravek Kaletra s jakýmkoli z následujících léků“ .
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)
Antikoncepční přípravky
Těhotenství a kojení
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U přípravku Kaletra nebyly speciálně ověřovány jeho případné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte auto ani neobsluhujte stroje, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek (např. nevolnost), který může ovlivnit Vaši schopnost vykonávat tyto funkce bezpečně. Namísto toho se poraďte se svým lékařem.
Je důležité, aby tablety přípravku Kaletra byly polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), jak svůj lék užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
V jakém množství se má přípravek Kaletra užívat a kdy?
Užití u dospělých
Přípravek Kaletra je také k dostání jako potahované tablety 200 mg/50 mg. Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety, je k dispozici přípravek Kaletra, perorální roztok.
Jestliže jste užil(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Kaletra, než jste měl(a)
Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Kaletra
Pokud užíváte přípravek Kaletra dvakrát denně
Pokud užíváte přípravek Kaletra jednou denně
Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Kaletra
Obdobně jako všechny léky, může mít i Kaletra nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je velmi obtížné odlišit nežádoucí účinky přípravku Kaletra od nežádoucích účinků ostatních léků, které užíváte, nebo od komplikací způsobených infekcí HIV.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v souvislosti s užíváním tohoto přípravku.
O těchto nebo jakýchkoli jiných příznacích byste měl(a) ihned informovat svého lékaře. Pokud tento stav přetrvává nebo se zhoršuje, vyhledejte lékařskou pomoc.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 osob
Nežádoucí účinky s neznámou četností:
Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s přípravkem Kaletra:
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Jak mám naložit s nespotřebovaným přípravkem Kaletra?
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Kaletra obsahuje
Léčivými látkami jsou lopinavirum a ritonavirum. Jedna tableta přípravku Kaletra obsahuje lopinavirum 100 mg a ritonavirum 25 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Tableta
Koloidní bezvodý oxid křemičitý, kopovidon, natrium-stearyl-fumarát, sorbitan-laurát.
Potahová vrstva tablet
Polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý, makrogol 3350, žlutý oxid železitý (E 172).
Jak přípravek Kaletra vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kaletra potahované tablety jsou tablety světle žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KC“. Přípravek Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety se dodává v plastikových lahvičkách obsahujících 60 tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci:
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Výrobce
: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Abyste na našich stránkách rychle našli to, co hledáte, ušetřili spoustu klikání a nezobrazovaly se vám reklamy na věci, které vás nezajímají, potřebujeme od Vás souhlas se zpracováním souborů cookies, tj. malých souborů, které se ukládají ve vašem prohlížeči.
Podle cookies vás na našich stránkách poznáme a zobrazíme vám je tak, aby fungovaly správně a dle vašich preferencí.
Pokud nesouhlasíte, můžete
povolit pouze nezbytné
soubory cookies. Projděte si podrobný
přehled cookies a podmínky jejich užívání.
Zde máte možnost přizpůsobit soubory cookie podle kategorií, v souladu s vlastními preferencemi.
Tyto cookies jsou nezbytné kvůli správnému fungování, bezpečnosti, řádnému zobrazování na počítači nebo na mobilu, uchovávání produktů v košíku, fungujícímu vyplňování i odesílání formulářů a podobně. Technické cookies není možné vypnout, bez nich by naše stránky nefungovaly správně.
Zobrazit více Zobrazit méněČím víc lidí má statistické cookies zapnuté, tím lépe můžeme naše stránky vyladit. Třeba tak, že hojně navštěvované části stránek přesuneme hned na hlavní stránku a ušetříme tak hledání našim návštěvníkům. Díky nim jsme schopni zjistit odkud k nám lidé přicházejí, na co klikají, jak dlouho u nás zůstávají apod. Všechny informace, které soubory cookie shromažďují, jsou souhrnné a anonymní. Zpracování statistických cookies je našim oprávněným zájmem. Proti tomuto zpracování zde můžete uplatnit námitku a zastavit jejich zpracování.
Zobrazit více Zobrazit méněDíky marketingovým cookies třetích stran vám můžeme připomenout nabídky, které jste si prohlíželi na našich stránkách, i jinde na internetu: na Facebooku, na Googlu nebo třeba na Seznamu. Když tyto cookies zakážete, reklam bude pořád stejně. Ovšem na věci, které vás nezajímají. Pro dosažení tohoto účelu může docházet k profilování. Tyto cookies zpracováváme na základě vašeho souhlasu.
Zobrazit více Zobrazit méněPro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
