Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

INVIRASE 500 MG 120X500MG Potahované tablety - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 34298

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - INVIRASE 500 MG 120X500MG Potahované tablety

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

INVIRASE 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka přípravku Invirase obsahuje saquinaviri mesilas v množství odpovídajícím saquinavirum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktosa: 63,3 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Světle hnědá a zelená, matná tvrdá tobolka s označením “ROCHE” a kódem “0245” na každé polovině obalu tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Invirase je určen k léčbě dospělých pacientů s HIV-1 infekcí. Přípravek Invirase musí být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem a dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Léčbu přípravkem Invirase musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

V kombinaci s ritonavirem

Doporučené dávkování přípravku Invirase je 1000 mg (5 x 200 mg tobolek) dvakrát denně společně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky. U dříve neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu přípravkem Invirase/ritonavir, je doporučená úvodní dávka přípravku Invirase 500 mg (1 x 500 mg potahovaná tableta) dvakrát denně spolu se 100 mg ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky po dobu prvních 7 dní léčby (viz Souhrn údajů o přípravku Invirase 500 mg potahované tablety). Po 7 dnech je doporučená dávka přípravku Invirase 1000 mg dvakrát denně spolu se 100 mg ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky. Pacienti, kteří přecházejí přímo bez wash-out intervalu z léčby jiným inhibitorem proteázy užívaným spolu s ritonavirem nebo z režimu založeném na nenukleosidovém inhibitoru reverzní transkriptázy, však zahajují i pokračují v léčbě přípravkem Invirase v obvyklé doporučené dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se 100 mg ritonaviru dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba věnovat zvláštní pozornost (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: U HIV-infikovaných pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Na základě omezených údajů se zdá, že úprava dávky není nutná u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Z důvodu zvýšené variability expozice u této skupiny pacientů je doporučeno pečlivé sledování bezpečnosti (včetně známek srdeční arytmie) a virologické odpovědi. Invirase/ritonavir je kontraindikován u pacientů s dekompenzovanou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace: Nebyla stanovena bezpečnost a aktivita sachinaviru posíleného ritonavirem u pacientů infikovaných HIV mladších než 2 roky. Pro pediatrické pacienty ve věku ≥ 2 roky nemohly být stanoveny doporučené dávky, které jsou nejen spolehlivě účinné, ale také pod hranicí související s prodloužením QT a PR intervalu.

Dospělí starší 60 let: Zkušenosti s podáváním přípravku Invirase dospělým starším 60 let jsou omezené.

Způsob podání Tobolky Invirase mají být polykány celé a ve stejnou dobu jako ritonavir s jídlem nebo po jídle (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Invirase je kontraindikován u pacientů s:

  • hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
  • dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.4)
  • vrozeným nebo prokázaným získaným prodloužením QT intervalu
    • elektrolytovou poruchou, zejména nekorigovanou hypokalémií
    • klinicky významnou bradykardií
    • klinicky významným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory
  • anamnézou symptomatických arytmií
    • současnou léčbou jakýmkoli z následujících přípravků, u kterých může v důsledku vzájemných interakcí dojít k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům (viz body 4.4, 4.5 a 4.8):
  • léky, které prodlužují QT a/nebo PR interval (viz body 4.4 a 4.5)
  • midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu, viz bod 4.5) triazolam (možnost zvýšení nebo prodloužení sedativních účinků, útlum dýchání)
  • simvastatin a lovastatin (zvýšené riziko myopatií včetně rhabdomyolýzy)
  • námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin a metylergonovin) (rizikové z důvodu akutní toxicity námelu)
  • rifampicin (rizikový z důvodu vážné hepatocelulární toxicity) (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).
  • kvetiapin (riziko kómatu, viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Co je třeba vzít v úvahu před zahájením terapie přípravkem Invirase: Invirase nemá být podáván jako jediný inhibitor proteázy. Invirase by má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem (viz bod 4.2). Použití přípravku Invirase v kombinaci s kobicistatem se nedoporučuje, doporučené dávkování nebylo pro tuto kombinaci stanoveno.

Pacienti by měli být informování o tom, že užívání sachinaviru nevede k vyléčení infekce HIV a proto u nich může nadále docházet k propuknutí jiných onemocnění spojených s rozvojem HIV infekce, včetně oportunních infekcí. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Pacienty je nutné upozornit na možnost výskytu nežádoucích účinků v důsledku současného užívání jiných léků.

Abnormality vedení srdečního vzruchu a repolarizace: U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali přípravek Invirase posílený ritonavirem, bylo pozorováno na dávce závislé prodloužení QT a PR intervalů (viz bod 5.1). Společné užití přípravku Invirase posíleného ritonavirem s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT a/nebo PR interval, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Vzhledem k tomu, že velikost prodloužení QT a PR intervalů stoupá se zvyšováním koncentrací sachinaviru, neměla by být doporučená dávka přípravku Invirase posíleného ritonavirem překročena. Přípravek Invirase v dávce 2000 mg jednou denně posílený ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně nebyl dosud hodnocen s ohledem na riziko prodloužení QT intervalu, a proto se nedoporučuje. Další léčivé přípravky, u kterých je známo, že zvyšují plazmatické koncentrace přípravku Invirase posíleného ritonavirem, je třeba používat pouze s opatrností.

Ženy a starší pacienti mohou být citlivější k účinkům léků na QT a/nebo PR interval.

  • Klinický postup:

Je třeba zvážit provedení vstupního i následných EKG vyšetření po zahájení léčby, např. u pacientů užívajících současně léčivé přípravky, u kterých je známo, že zvyšují expozici sachinaviru (viz bod 4.5). Objeví-li se subjektivní nebo objektivní příznaky, které naznačují vznik srdeční arytmie, je třeba provádět kontinuální EKG monitorování. Pokud se prokáže arytmie nebo pokud se objeví prodloužení QT nebo PR intervalu, je třeba přípravek Invirase posílený ritonavirem vysadit.

Pacienti, kteří zahajují léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem:

  • EKG vyšetření je třeba provést u všech pacientů před zahájením léčby: pacienti s QT intervalem > 450 ms nesmí přípravek Invirase posílený ritonavirem užívat. U pacientů s QT intervalem < 450 ms je doporučeno provést vyšetření EKG v průběhu léčby.
  • U dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir v dávce 500/100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dnů léčby s následným podáváním přípravku Invirase 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně po 7 dnech, a kteří mají QT interval < 450 ms v úvodu léčby, je vhodné provést EKG vyšetření po přibližně 10 dnech léčby.
  • Pacienti, u kterých se projevuje následné prodloužení QT intervalu na > 480 ms nebo prodloužení o > 20 ms v porovnání s hodnotami před léčbou, je třeba léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem ukončit.

Pacienti, kteří jsou stabilizovaní na léčbě přípravkem Invirase posíleným ritonavirem a kteří vyžadují souběžnou medikaci, o které je známo, že může zvyšovat expozici sachinaviru, nebo pacienti léčení přípravky, které mohou zvyšovat expozici sachinaviru, a kteří vyžadují souběžnou léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem a zároveň u nich není možnost jiné alternativní léčby a prospěch z léčby převažuje její možná rizika:

  • EKG vyšetření je třeba provést před zahájením souběžné léčby: u pacientů s QT intervalem > 450 ms nesmí být souběžná léčba zahájena (viz bod 4.5).
  • U pacientů s QT intervalem < 450 ms před zahájením léčby je třeba provést EKG vyšetření v průběhu léčby. U pacientů, u kterých dochází k následnému prodloužení QT intervalu na > 480 ms, nebo u kterých dojde ke zvýšení o > 20 ms po zahájení souběžné léčby, musí lékař velmi pečlivě zvážit, zda ukončit léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem, souběžnou léčbu, nebo zda je nutné ukončit léčby obě.
  • Základní informace pro pacienty:

Lékař, který předepisuje léčivý přípravek, musí zajistit, aby byl pacient plně informován o následujících poznatcích týkajících se abnormalit vedení srdečního vzruchu a repolarizace:

  • Pacienty, kteří zahajují léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem, je třeba poučit o možném riziku vzniku arytmie souvisejícím s prodloužením QT a PR intervalů a o nutnosti hlásit svému lékaři všechny subjektivní nebo objektivní příznaky, které by mohly nasvědčovat srdeční arytmii (např. palpitace, synkopa, presynkopa).
  • Lékař by měl pátrat po všech známých případech náhlého úmrtí v mladém věku, které se objevily v jejich rodinné anamnéze, protože by mohly poukazovat na možné kongenitální prodloužení QT intervalu.
  • Pacienty je třeba poučit o nutnosti nepřekračovat doporučené dávky.
  • Každého pacienta (nebo jeho pečovatele) je třeba upozornit, aby si přečetl příbalovou informaci pro pacienta, která je uvnitř balení přípravku Invirase.

Onemocnění jater: Bezpečnost a účinnost sachinaviru/ritonaviru nebyla stanovena u pacientů s významnou primární poruchou funkce jater, proto by měl být těmto pacientům sachinavir/ritonavir podáván s velkou opatrností. Invirase/ritonavir je kontraindikován u pacientů s vážným poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, léčených kombinací antiretrovirových přípravků, je zvýšené riziko závažných hepatálních nežádoucích účinků, které mohou být fatální. V případě konkomitantní antivirové léčby hepatitidy B nebo hepatitidy C, vezměte prosím v úvahu příslušné informace o jednotlivých léčivých přípravcích.

U pacientů s poruchami jaterních funkcí v anamnéze, včetně chronické aktivní hepatitidy, je zvýšená frekvence výskytu abnormalit jaterních funkcí v průběhu kombinované antiretrovirové léčby, a tito pacienti by měli být pravidelně monitorováni v souladu se standardními postupy. V případě náznaku dalšího zhoršení jaterního onemocnění by mělo být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Na základě omezených údajů se zdá, že úprava dávky není nutná u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Z důvodu zvýšené variability expozice u této skupiny pacientů je doporučeno pečlivé sledování bezpečnosti (včetně známek srdeční arytmie) a virologické odpovědi (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s hepatitidou B nebo C, cirhózou a jinými onemocněními jater v anamnéze byly zaznamenány případy exacerbace chronických jaterních dysfunkcí včetně portální hypertenze.

Poruchy renálních funkcí: Sachinavir je ledvinami vylučován pouze v malé míře a většina metabolizmu a vylučování sachinaviru probíhá v játrech. Proto u pacientů s poruchami renálních funkcí není zapotřebí upravovat počáteční dávkování. U pacientů s těžším stupněm renálního selhání však dosud nebyly prováděny příslušné studie, a proto je u této populace nutná zvýšená opatrnost při předepisování sachinaviru.

Pacienti s chronickým průjmem nebo poruchami vstřebávání: K dispozici jsou jen omezené informace o účinnosti a bezpečnosti sachinaviru u pacientů s chronickým průjmem nebo poruchami vstřebávání. Není známo, zda u těchto pacientů vzhledem k jejich onemocnění nedochází k podávání subterapeutických dávek léku.

Pediatrická populace: Nebyla stanovena bezpečnost a aktivita sachinaviru posíleného ritonavirem u pacientů infikovaných HIV mladších než 2 roky. Pro pediatrické pacienty ve věku ≥ 2 roky nemohly být stanoveny doporučené dávky, které jsou nejen spolehlivě účinné, ale také pod hranicí související s prodloužením QT a PR intervalu. Z tohoto důvodu použití není doporučeno u této populace.

Dospělí starší 60 let: Zkušenosti s podáváním přípravku Invirase dospělým starším 60 let jsou omezené. Starší pacienti mohou být vnímavější k účinku léku na prodloužení QT a/nebo PR intervalu spojeného s podáním přípravku.

Laktosová intolerance: Invirase 200 mg tobolky obsahuje laktosu. Pacienti s vzácnými dědičnými poruchami snášení galaktosy, deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovým malabsorbčním syndromem by tento lék neměli užívat.

Pacienti s hemofilií: U pacientů s hemofilií A a B léčených proteázovými inhibitory byla pozorována zvýšená krvácivost včetně spontánní tvorby kožních hematomů a krvácení do kloubů. U některých z těchto pacientů bylo třeba podat faktor VIII. Ve více než polovině těchto případů však bylo v léčbě proteázovými inhibitory dále pokračováno, či byla tato léčba po přerušení opět zahájena. Příčinný vztah mezi zvýšenou krvácivostí a terapií proteázovými inhibitory nelze vyloučit, ale mechanizmus účinku je dosud nejasný. V každém případě je nutné pacienty s hemofilií upozornit na riziko zvýšeného krvácení. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Interakce CYP3A4 : Sachinavir může interagovat s ostatními léčivy, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo P-gp a může pozměnit jejich farmakokinetiku, a proto je třeba ho užívat s opatrností. Naopak ostatní léčiva, která indukují CYP3A4, mohou také redukovat plazmatické koncentrace sachinaviru. Může být indikováno sledování plazmatických koncentrací sachinaviru. Monitorování léčiva se známým a/nebo možným potenciálem interakce se sachinavirem a zvláštní doporučení jsou uvedena v tabulce 1, bod 4.5.

Interakce s ritonavirem: Doporučená dávka Invirase v kombinaci s ritonavirem je 1000 mg Invirase a 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Současné podávání sachinaviru s ritonavirem vedlo ke vzniku závažných nežádoucích účinků

  • především diabetické ketoacidózy a jaterních poruch, a to zejména u pacientů s jaterním onemocněním v anamnéze.

Interakce s tipranavirem: Současné užití potencovaného sachinaviru a tipranaviru, podávaného společně s nízkými dávkami ritonaviru v dvojitě potencovaném režimu, mělo za následek výrazné snížení plazmatických koncentrací sachinaviru (viz bod 4.5). Z tohoto důvodu současné podávání potencovaného sachinaviru a tipranaviru spolu s nízkými dávkami ritonaviru není doporučováno. Interakce s inhibitory HMG-CoA reduktázy: Při použití Invirase/ritonaviru současně s atorvastatinem, který je v menší míře metabolizován cestou CYP3A4, je nutné postupovat se zvýšenou opatrností. V této situaci je třeba zvážit snížení dávek atorvastatinu. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG- CoA reduktázy, doporučuje se při použití pravastatinu nebo fluvastatinu pečlivé sledování (viz bod 4.5).

Perorální antikoncepce: Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke snížení koncentrace ethynil estradiolu. Při současném podávání orálních antikoncepčních látek na bázi estrogenu by měla být použitá jiná nebo přídatná forma antikoncepce (viz bod 4.5).

Glukokortikoidy: Souběžné podávání sachinaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Interakce s efavirenzem: Podávání kombinace sachinaviru a ritonaviru s efavirenzem bylo spojeno se zvýšením rizika jaterní toxicity. Pokud jsou sachinavir a ritonavir podávány společně s efavirenzem, je třeba monitorovat jaterní funkce. Žádné klinicky významné změny koncentrací sachinaviru ani efavirenzu nebyly ve studiích se zdravými dobrovolníky nebo HIV pozitivními pacienty zaznamenány (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Většina studií lékových interakcí byla prováděna s přípravkem Invirase nebo se sachinavirem ve formě měkkých tobolek. Pro sachinavir ve formě Invirase nebo měkké tobolky v kombinaci s ritonavirem byl dokončen omezený počet studií.

Výsledky získané při provádění studií lékových interakcí sachinaviru nemusí být typicky pozorovány při terapii se sachinavir/ritonavirem, navíc z výsledků pro Fortovase nelze usuzovat na rozsah těchto interakcí s Invirase a naopak.

Metabolizmus sachinaviru je zprostředkován cytochromem P450, účinkem specifického izoenzymu CYP3A4, který je zodpovědný za 90 % jaterního metabolizmu. Mimo to bylo v in vitro studiích prokázáno, že sachinavir je substrátem a inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), proto všechny ostatní léky, které jsou buď rovněž metabolizovány touto cestou, nebo které ovlivňují aktivitu izoenzymu CYP3A4 a/nebo P-gp, (viz "Další možné interakce" ) mohou ovlivňovat farmakokinetiku sachinaviru. Podobně sachinavir může ovlivňovat farmakokinetiku léčiv, které jsou substrátem CYP3A4 nebo P-gp.

Ritonavir, který je silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, může ovlivňovat farmakokinetiku dalších léků. V případech, kdy je sachinavir podáván v kombinaci s ritonavirem, je proto třeba brát v úvahu možný účinek ritonaviru na další léky (viz Souhrn údajů o přípravku Norvir).

Na základě nálezů na dávce závislých prodloužení QT a PR intervalů u zdravých dobrovolníků užívajících přípravek Invirase/ritonavir (viz body 4.3, 4.4 a 5.1) lze očekávat další účinky na prodloužení QT a PR intervalů. Proto je současné užívání přípravku Invirase posíleného ritonavirem s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT a/nebo PR interval, kontraindikováno. Kombinovaná léčba přípravkem Invirase/ritonavir s léky, o kterých je známo, že zvyšují expozici sachinaviru, není doporučena a je třeba se jí vyvarovat, je-li dostupná jiná možnost léčby. Je-li současné užití nezbytné z důvodu převážení možného prospěchu z léčby pro pacienta nad jejími riziky, je třeba takové léčbě věnovat zvláštní pozornost (viz bod 4.4, pro další informace o jednotlivých lécích viz tabulka 1).

Tabulka 1: Interakce a dávková doporučení s dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Antiretrovirové látky Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

  • Zalcitabin a/nebo zidovudin
  • Žádné farmakokinetické interakční studie nebyly dokončeny.
  • U dospělých bylo zkoumáno použití neposíleného sachinaviru se zalcitabinem a/nebo zidovudinem. Absorpce, distribuce a eliminace jednotlivých léčiv jsou při současném použití beze změn.

Interakce se zalcitabinem je vzhledem k odlišným drahám metabolismu i exkrece nepravděpodobná. Pro zidovudin (200 mg každých 8 hodin) bylo pozorováno 25 % snížení hodnot AUC, pokud byl kombinován s ritonavirem (300 mg každých 6 hodin). Farmakokinetika ritonaviru zůstala nezměněná.

  • Není nutná úprava dávkování. Didanosin 400 mg jednotlivá dávka (sachinavir/ritonavir 1600/100 mg 1x denně) AUC sachinaviru ↓ 30 % Cmax sachinaviru ↓ 25 % Cmin sachinaviru ↔ Není nutná úprava dávkování. Tenofovir-disoproxyl- fumarát 300 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↓ 1 % Cmax sachinaviru ↓ 7 % Cmin sachinaviru ↔ Není nutná úprava dávkování. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs) - Delavirdin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly studovány.
  • Delavirdin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↑ 348 %. V současné době není dostatek údajů o bezpečnosti a nejsou žádné informace o účinnosti této kombinace. V menší předběžné studii byl při současném podávání sachinaviru a delavirdinu během několika týdnů od zahájení léčby pozorován vzestup jaterních enzymů u 13 % jedinců (u 6 % až do stupně 3 nebo 4).
  • Pokud je předepsána tato kombinace, měly by být často monitorovány hepatocelulární změny. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Efavirenz 600 mg denně (sachinavir/ritonavir 1600/200 mg 1x denně, nebo sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně, nebo sachinavir/ritonavir 1200/100 mg 1x denně) Sachinavir ↔ Efavirenz ↔ Není nutná úprava dávkování. Je třeba monitorovat jaterní funkce (viz bod 4.4).

  • Nevirapin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly dosud hodnoceny
  • Nevirapin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↓ 24 % AUC nevirapinu ↔
  • Není nutná úprava dávkování.

Inhibitory proteáz viru HIV (PIs) Atazanavir 300 mg denně (sachinavir/ritonavir 1600/100 mg 1x denně) AUC sachinaviru ↑ 60 % Cmax sachinaviru ↑ 42 % AUC ritonaviru ↑ 41 % Cmax ritonaviru ↑ 34 % Atazanavir ↔ Pro kombinaci sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně a atazanavir nejsou dostupné žádné klinické údaje. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).

Fosamprenavir 700 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↓ 15 % Cmax sachinaviru ↓ 9 % Cmin sachinaviru ↓ 24 % (zůstává nad cílovou prahovou hodnotou pro efektivní terapii.) Pro Invirase/ritonavir není nutná žádná úprava dávkování.

  • Indinavir (sachinavir/ritonavir)
  • Nízká dávka ritonaviru zvyšuje koncentraci indinaviru. Zvýšené koncentrace indinaviru mohou způsobit nefrolithiázu.
  • Indinavir 800 mg 3x denně (sachinavir 600- 1200 mg jednotlivá dávka)
  • AUC sachinaviru ↑ 4,6-7,2- násobně Indinavir ↔ V současné době nejsou pro tuto kombinaci k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Vhodné dávky pro kombinaci nebyly stanoveny.

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x denně (sachinavir 1000 mg 2x denně v kombinaci s 2 nebo 3 NRTIs) Sachinavir ↔ Ritonavir ↓ (účinnost jako posilující látky nebyla ovlivněna). Lopinavir ↔ (založeno na dřívějším porovnání s neposíleným lopinavirem) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

  • Nelfinavir 1250 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)
  • Sachinavir AUC ↑ 13 % (90 % CI: 27↓ - 74↑) Sachinavir Cmax ↑ 9 % (90 % CI: 27↓ - 61↑ ) Nelfinavir AUC ↓ 6 % (90 % CI: 28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5 % (90 % CI: 23↓ - 16↑)
  • Kombinace není doporučena.

Ritonavir 100 mg 2x denně (sachinavir 1000 mg 2x denně) Sachinavir ↑ Ritonavir ↔ Invirase, nebo sachinavir měkké tobolky v kombinaci s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně u HIV-infikovaných pacientů zajistil více jak 24- hodinovou systémovou expozici sachinaviru podobnou, nebo vyšší, než které bylo dosaženo se sachinavirem měkké tobolky 1200 mg 3x denně (viz bod 5.2). Toto je schválený režim kombinací. Žádná úprava dávkování není nutná. Tipranavir/ritonavir (sachinavir/ritonavir) Cmin sachinaviru ↓ 78% Kombinovaná léčba se dvěma inhibitory proteázy u již mnohonásobně léčených HIV- pozitivních dospělých pacientů. Současné podávání tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru a sachinaviru/ritonaviru se nedoporučuje. Pokud je léčba takovou kombinací považována za nutnou, důrazně se doporučuje sledování plazmatických hladin sachinaviru (viz bod 4.4). Inhibitory fúze HIV Enfuvirtid (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) Sachinavir ↔ Enfuvirtid ↔ Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce. Úprava dávkování není nutná.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antagonista CCR5 HIV Maravirok 100 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) Maravirok AUC12 ↑ 8,77 Maravirok Cmax: ↑ 3,78 Koncentrace sachinaviru/ritonaviru neměřeny, neočekává se žádný vliv. Úprava dávkování sachinaviru/ritonaviru není nutná. Dávka maraviroku má být snížena na 150 mg 2x denně a pacient má být sledován. Léčivé přípravky obsahující kobicistat Kobicistat Interakce s přípravkem Invirase/ritonavirem nebyla studována. Kobicistat se nedoporučuje v kombinaci s režimy obsahujícími ritonavir kvůli podobnému účinku kobicistatu a ritonaviru na CYP3A. Společné podání přípravku Invirase/ritonaviru s léky obsahující kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Další léčivé přípravky Antagonista alfa-1 adrenergních receptorů Alfuzosin Při společném užití alfuzosinu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny alfuzosinu. Kontraindikován v kombinaci s přípravkem Invirase/ritonavir vzhledem k možnému zvýšení koncentrace alfuzosinu, které může vést k hypotenzi. Antiarytmika Bepridil Lidokain (systémově) Chinidin Hydrochinidin (sachinavir/ritonavir) Koncentrace bepridilu, systémového lidokainu, chinidinu nebo hydrochinidinu může být při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšena. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Amiodaron flekainid propafenon (sachinavir/ritonavir) Koncentrace amiodaronu, flekainidu nebo propafenonu může být při podávání s Invirase/ritonavirem zvýšena.

Z důvodu možného výskytu život ohrožující srdeční arytmie je současné podávání se sachinavirem/ritonavirem kontraindikováno (viz bod 4.3). Dofetilid (sachinavir/ritonavir) Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Ibutilid Sotalol (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antikoagulační látky Warfarin (sachinavir/ritonavir) Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Invirase/ritonavirem. Je doporučeno monitorovat hodnoty INR ("international normalized ratio"). Antikonvulziva - Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin (sachinavir/ritonavir)

  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyla dosud studována. Tyto léčivé přípravky indukují CYP3A4 a mohou vyvolat snížení koncentrace sachinaviru. Postupovat s opatrností.

Je doporučeno monitorovat plazmatické koncentrace sachinaviru (viz bod 4.4).

Antidepresiva Tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin, imipramin, klomipramin) (sachinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir může zvyšovat koncentrace tricyklických antidepresiv. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Maprotilin Zdá se, že metabolizmus maprotilinu probíhá prostřednictvím isozymů CYP2D6 a CYP1A2 cytochromu P450. Je spojeno s prodloužením QTc intervalu. Kontraindikace v kombinaci s přípravkem Invirase/ritonavirem kvůli potenciálně život ohrožující srdeční arytmii (viz body 4.3 a 4.4).

  • Nefazodon (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce se sachinavir/ritonavirem nebyly dosud stanoveny.
  • Nefazodon inhibuje CYP3A4. Koncentrace sachinaviru mohou být zvýšené. Kombinace není doporučena. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4). Trazodon (sachinavir/ritonavir) Může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací trazodonu. Po současném podání trazodonu a ritonaviru byly pozorovány nežádoucí účinky jako nausea, závratě, nízký krevní tlak a mdloby. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Přípravek k léčbě dny Kolchicin Při společném užití kolchicinu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny kolchicinu z důvodu P-gp a/nebo CYP3A4 inhibice proteázovým inhibitorem. Z důvodu možného zvýšení toxicity způsobené kolchicinem (neuromuskulární příhody včetně rabdomyolýzy) není společné užití kolchicinu a sachinaviru/ritonaviru doporučeno, zvláště v případě poškození renálních nebo jaterních funkcí (viz bod 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antihistaminika Terfenadin Astemizol (sachinavir/ritonavir)

AUC terfenadinu↑, spolu s prodloužením QTc intervalu. Podobné interakce s astemizolem jsou pravděpodobné. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Mizolastin (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Antiinfektiva - Klarithromycin (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Klarithromycin je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu.

  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).
  • Klarithromycin 500 mg 2x denně (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↑ 177 % Cmax sachinaviru ↑ 187 % AUC klarithromycinu ↑ 40 % Cmax klarithromycinu ↑ 40 %
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).
  • Erythromycin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Erythromycin je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu.
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).
  • Erythromycin 250 mg 4x denně (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↑ 99 % Cmax sachinaviru ↑ 106 %
    • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Kyselina fusidová (sachinavir/ritonavir)
  • Nebylo hodnoceno. Společné podávání kyseliny fusidové s Invirase/ritonavirem může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak sachinaviru/ritonaviru.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

  • Streptograminová antibiotika (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Streptograminová antibiotika, jako je kvinupristin/dalfopristin inhibují CYP3A4. Koncentrace sachinaviru mohou být zvýšené. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).
  • Halofantrin Pentamidin Sparfloxacin (sachinavir/ritonavir)
    • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Antimykotika Ketokonazol 200 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↔ Cmax sachinaviru ↔ AUC ritonaviru ↔ Cmax ritonaviru ↔ AUC ketokonazolu ↑ 168% (90 % CI 146 %-193 %) Cmax ketokonazolu ↑ 45 % (90 % CI 32 %-59 %) Pokud je sachinavir/ritonavir kombinován s ketokonazolem v denní dávce 200 mg nebo nižší, není nutná úprava dávkování. Vyšší dávky ketokonazolu (> 200 mg/den) nejsou doporučeny.
  • Itrakonazol (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
    • Itrakonazol je středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A4 a je tedy možný výskyt interakcí. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).

Flukonazol/mikonazol (sachinavir/ritonavir) Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Obě léčiva jsou inhibitory CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace sachinaviru. Postupovat s opatrností kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).

Antimykobakteriální látky Rifampicin 600 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) V klinické studii došlo po 1 až 5 dnech současného podávání u 11 ze 17 (65 %) zdravých dobrovolníků k rozvoji těžké hepatocelulární toxicity s > 20- násobným zvýšením hladin transamináz oproti horní hranici normálu. Rifampicin je kontraindikován v kombinaci s Invirase/ritonavirem (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Rifabutin 150 mg každý třetí den (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) u zdravých dobrovolníků Sachinavir AUC0-12 ↓ 13 % (90 % CI: 31↓ - 9↑) Sachinavir Cmax ↓ 15 % (90 % CI: 32↓ - 7↑) Ritonavir AUC0-12 ↔ (90 % CI: 10↓ - 9↑) Ritonavir Cmax ↔ (90 % CI: 8↓ - 7↑)

Rifabutin účinná složka AUC0-72 ↑ 134 % (90 % CI 109 %-162 %) Rifabutin účinná složka Cmax ↑ 130 % (90 % CI 98 %-167 %) Rifabutin AUC0-72 ↑ 53 % (90 % CI 36 %-73 %) Rifabutin Cmax ↑ 86 % (90 % CI 57 %-119 %)

  • Celkové množství rifabutinu + metabolit 25-O- desacetylrifabutin. K prevenci možného rozvoje rezistence na rifabutin u pacientů koinfikovaných TBC a HIV se doporučuje podávat rifabutin v dávce 150 mg obden nebo třikrát týdně s nezměněnou dávkou sachinaviru/ritonaviru (1000/100 mg 2x denně).

Z důvodu očekávaného zvýšení expozice rifabutinu se doporučuje sledování neutropenie a hladin jaterních enzymů. Antipsychotika Kvetiapin Z důvodu inhibice CYP3A sachinavir/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Společné podávání přípravku Invirase a kvetiapinu je kontraindikováno, neboť může zvyšovat toxicitu kvetiapinu. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu mohou vést ke kómatu (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Benzodiazepiny Midazolam 7,5 mg jednotlivá dávka (perorálně) (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC midazolamu↑ 12,4-násobně Cmax midazolamu ↑ 4,3-násobně t1/2 midazolamu ↑ od 4,7 h do 14,9 h Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se společného užití ritonavirem potencovaného sachinaviru s intravenózně podaným midazolamem. Studie s dalšími CYP3A modulátory a i.v. podaným midazolamem naznačují možnost 3-4 násobného zvýšení plazmatických hladin midazolamu. Společné podávání Invirase/ritonaviru s perorálně podávaným midazolamem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pozornost by měla být věnována společnému podávání Invirase s parenterálně podaným midazolamem. Společné podávání Invirase a parenterálního midazolamu by mělo být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo podobném typu pracoviště, kde je zajištěno pečlivé klinické sledování a je poskytnuta odpovídající lékařská péče v případě vzniku dechové tísně a/nebo prodloužené sedace. Měla by být zvážena úprava dávky, především v případech, je-li podávána více než jedna dávka midazolamu. Alprazolam Klorazepát Diazepam Flurazepam (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace těchto látek.

Vzhledem k sedativním účinkům se doporučuje pacienta sledovat a v případě potřeby snížit dávkování benzodiazepinu. Triazolam (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace triazolamu. Podávání se sachinavirem/ritonavirem je kontraindikováno z důvodu možného zvýšení nebo prodloužení sedativních účinků a útlumu dýchání (viz bod 4.3). Blokátory vápníkových kanálů Felodipin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, nimodipin, verapamil, amlodipin, nisoldipin, isradipin (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace těchto látek. Doporučuje se zvýšená opatrnost a klinické sledování pacientů.

Kortikosteroidy - Dexamethason (sachinavir/ritonavir)

  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Dexamethason indukuje CYP3A4 a může snižovat koncentrace sachinaviru.

Postupovat s opatrností. Je doporučeno monitorovat plazmatické koncentrace sachinaviru (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Flutikason-propionát 50 μg 4x denně, intranazálně (ritonavir 100 mg 2x denně) Flutikason-propionát ↑ Vnitřní hladina kortizolu ↓ 86 % (90 % CI 82 %-89 %) Větší účinky mohou být očekávány, pokud je flutikason- propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese, byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou P450 3A, např. budesonidem. Účinky vysoké systémové expozice flutikason-propionátu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou ještě známé. Současné podávání posíleného sachinaviru a flutikason- propionátu, a jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A (např. budesonidu) není doporučeno, pokud možný prospěch léčby nepřeváží riziko systémových kortikosteroidních účinků (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). V případě vysazení glukokortikoidů může být nutné postupné snižování jejich dávky po delší dobu. Antagonista endotelinových receptorů Bosentan Nebyl hodnocen. Společné užití bosentanu a sachinaviru/ritonaviru může zvyšovat plazmatické hladiny bosentanu a může snižovat plazmatické hladiny sachinaviru/ritonaviru. Může být nutná úprava dávky bosentanu. Pokud je bosentan podáván společně se sachinavirem/ritonavirem, má být sledována pacientova snášenlivost bosentanu. Také se u pacienta doporučuje sledování léčby HIV. Léčivé přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu Digitalisové glykosidy Digoxin 0,5 mg jednotlivá dávka (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC0-72 digoxinu ↑ 49 % Cmax digoxinu ↑ 27 % Hladiny digoxinu se mohou v průběhu času lišit a může být očekáváno jejich velké zvýšení, pokud je sachinavir v kombinaci s ritonavirem poprvé podán pacientům, kteří jsou již digoxinem léčeni Při současném podávání Invirase/Ritonaviru a digoxinu je třeba postupovat opatrně. Koncentrace digoxinu v séru by měly být sledovány a v případě nutnosti by mělo být zváženo snížení dávky digoxinu. Antagonisté H2-receptoru pro histamin - Ranitidin (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.

  • Ranitidin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↑ 67 %
  • Zvýšení není považováno za klinicky významné a úprava dávky sachinaviru se proto nedoporučuje

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Inhibitory HMG-CoA reduktázy Pravastatin Fluvastatin (sachinavir/ritonavir) Interakce nebyla studována. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A4. Interakce prostřednictvím účinků na transportní proteiny nemohou být vyloučeny. Interakce neznámá. Pokud není k dispozici alternativní léčba, je třeba podávání pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin Lovastatin (sachinavir/ritonavir) Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plazmatické koncentrace jsou silně závislé na metabolismu cestou CYP3A4. Zvýšené koncentrace simvastatinu a lovastatinu byly spojeny s rhabdomyolýzou. Jejich použití v kombinaci s Invirase/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin (sachinavir/ritonavir) Atorvastatin je z metabolického hlediska na CYP3A4 méně závislý.

Pokud se podává současně s přípravkem Invirase/ritonavir, je nutné podat nejnižší účinnou dávku atorvastatinu a u pacienta by měly být pečlivě sledovány projevy/příznaky myopatie (svalová slabost, bolest svalů, vzestup kreatinkinázy v plazmě, viz bod 4.4). Imunosupresiva Takrolimus Takrolimus je substrátem CYP3A4 a P-glykoproteinu. Při současném použití takrolimu se sachinavirem/ritonavirem se očekává zvýšení plazmatických hladin takrolimu. Takrolimus může být spojen s torsades de pointes. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Cyklosporin

Rapamycin (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem dochází k několikanásobnému zvýšení koncentrace těchto látek.

Je nezbytné pečlivé monitorování terapeutických koncentrací těchto imunosupresiv, pokud jsou podávána společně s kombinací Invirase/ritonavir. Dlouhodobě účinkující agonista beta2-adrenergních receptorů Salmeterol Při společném užití salmeterolu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny salmeterolu. Tato kombinace se nedoporučuje, protože může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků souvisejících se salmeterolem, včetně prodloužení QT intervalu, palpitací a sinusové tachykardie (viz bod 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Narkotická analgetika Methadon 60-120 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC methadonu ↓ 19 % (90 % CI 9 % to 29 %) Žádný z 12 pacientů neudával přítomnost abstinenčních symptomů. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Neuroleptika Pimozid (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace pimozidu. Pimozid je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu.

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Klozapin Haloperidol Chlorpromazin Mesoridazin Fenothiaziny Sertindol Sultoprid Thioridazin Ziprasidon (sachinavir/ritonavir)

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Perorální antikoncepční přípravky Ethinylestradiol (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke snížení koncentrace ethinylestradiolu.

Při současném podávání perorálních antikoncepčních látek na bázi estrogenu by měla být použitá jiná nebo přídatná forma antikoncepce (viz bod 4.4). Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) - Sildenafil (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.

  • Sildenafil 100 mg (jednotlivá dávka) (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • Sachinavir ↔ Cmax sildenafilu ↑ 140 % AUC sildenafilu ↑ 210 %
  • Sildenafil je substrátem CYP3A4.
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Vardenafil (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace vardenafilu. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Tadalafil (sachinavir/ritonavir)

Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace tadalafilu.

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Inhibitory protonové pumpy Omeprazol 40 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)

AUC sachinaviru ↑ 82 % (90 % CI 44-131 %) Cmax sachinaviru ↑ 75 % (90 % CI 38-123 %) Ritonavir ↔

Kombinace není doporučena.

Ostatní inhibitory protonové pumpy (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se společného podávání Invirase/ritonavir a ostatních inhibitorů protonové pumpy. Kombinace není doporučena. Ostatní Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin) (sachinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir může zvyšovat expozici námelovým alkaloidům a současně tak zvyšovat jejich potenciální akutní toxicitu. Souběžné podávání Invirase/ritonaviru a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

  • Grapefruitová šťáva (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Grapefruitová šťáva (jednotlivá dávka) (neposílený sachinavir)
  • Sachinavir ↑ 50 % (nekoncentrovaná grapefruitová šťáva)
  • Sachinavir ↑ 100 % (dvojnásobně koncentrovaná grapefruitová šťáva)
  • Zvýšení není považováno za klinicky významné a není tedy požadována žádná úprava dávkování.
  • Česnekové tobolky (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Česnekové tobolky (dávka přibližně odpovídající dvěma 4g stroužkům česneku denně) (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↓ 51 % Cmin sachinaviru ↓ 49 % (8 hodin po podání) Cmax sachinaviru ↓ 54 %.
  • Pacienti léčení sachinavirem nesmějí užívat česnekové tobolky vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací, ztráty virologické odpovědi a možnému riziku vzniku rezistence na jednu nebo více složek antiretrovirové léčby. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

  • Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum ) (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum ) (neposílený sachinavir)
  • Plazmatické koncentrace neposíleného sachinaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků z třezalky tečkované (Hypericum perforatum ). Tento účinek je projevem indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů v důsledku požití třezalky tečkované.
  • Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou nesmí být užívány současně s Invirase. V případě, že pacient již užívá přípravek z třezalky tečkované, je nezbytné tuto léčbu okamžitě ukončit, zkontrolovat hladiny viru a koncentrace sachinaviru. Koncentrace sachinaviru se mohou zvýšit v okamžiku vysazení třezalky tečkované, a proto může být nutné upravit dávku sachinaviru. Indukční účinek třezalky tečkované může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů od ukončení jejího podávání. Další možné interakce Léčiva, která jsou substrátem CYP3A4 např. dapson, disopyramid, chinin, fentanyl a alfentanyl Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Gastroenterologická léčiva Metoklopramid Není známo, zda léčiva, která zvyšují gastrointestinální motilitu, mohou snižovat plazmatické koncentrace sachinaviru.

Cisaprid (sachinavir/ritonavir) Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Difemanil (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Vasodilatancia (periferní)

Vinkamin i.v. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Klíč:

↓ pokles, ↑ vzestup, ↔ nezměněno, ↑↑ významný vzestup

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Z výsledků studií na zvířatech nevyplynulo žádné nebezpečí přímého nebo nepřímého ohrožení vývoje embrya či plodu, průběhu těhotenství a peri- a postnatálního období. Klinické zkušenosti s podáváním těhotným ženám jsou omezené. Vrozené malformace, porodní defekty a další poruchy (bez vrozených malformací) byly vzácně hlášeny u těhotných žen, které užívaly sachinavir v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Nicméně údaje, které jsou v současné době k dispozici, nejsou dostatečné k určení specifických rizik pro nenarozené dítě. Sachinavir může být během těhotenství užíván, pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika pro plod (viz bod 5.3).

Kojení : Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování sachinaviru do mateřské mléka kojících žen či mléka laboratorních zvířat. Míru rizika nežádoucích účinků sachinaviru u kojených dětí nelze v současné době stanovit a proto má být kojení vždy ukončeno před zahájením léčby sachinavirem. Ženám infikovaným virem HIV se za žádných okolností nedoporučuje kojit, aby nedošlo k přenosu HIV na dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Invirase může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravkem Invirase byly hlášeny závratě, únava a postižení zraku. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

K dispozici jsou omezené údaje ze dvou klinických studií, kde byla u 311 pacientů hodnocena bezpečnost měkkých tobolek sachinaviru (1000 mg dvakrát denně) užívaných v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 48 týdnů.

Nejčastěji byly hlášeny následující nežádoucí příhody mající přinejmenším možnou souvislost s podáním ritonavirem potencovaného sachinaviru (tj. nežádoucí účinky): nevolnost, průjem, únava, zvracení, plynatost a bolest břicha.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny s nejvyšší závažností (stupně 3 a 4): anémie, diabetes mellitus, průjem, nauzea, zvracení a únava.

Kompletní doporučení týkající se úpravy dávkování a nežádoucích účinků spojených s podáváním ritonaviru a dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci se sachinavirem jsou lékařům k dispozici pro každý jednotlivý léčivý přípravek v příslušných Souhrnech údajů o přípravku. b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které se vyskytly ve dvou klíčových studiích se sachinavirem ve formě měkkých tobolek (1000 mg dvakrát denně) užívaným v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denně) po dobu alespoň 48 týdnů, jsou shrnuty v tabulce 2. Zahrnuty jsou rovněž závažné i nezávažné nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh, u kterých nelze vyloučit kauzální vztah k sachinaviru.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle MedDRA. Četnost výskytu dle MedDRA konvence je následující: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Incidence nežádoucích účinků a laboratorních odchylek zjištěných u dospělých pacientů v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Tělesný systém Četnost výskytu Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté Snížení počtu trombocytů Časté Anémie, snížení hemoglobinu, snížení počtu lymfocytů, snížení počtu leukocytů Méně časté Neutropenie Poruchy oka

Méně časté Porucha zraku Poruchy imunitního systému

Časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté Zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi Časté Diabetes mellitus, anorexie, zvýšení chuti k jídlu Méně časté Snížení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy

Časté Pokles libida, poruchy spánku Poruchy nervového systému Časté Parestezie, periferní neuropatie, závratě, dysgeuzie, bolest hlavy Méně časté Somnolence, křeče Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea Časté Zvracení, břišní distenze, bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, říhání, flatulence, suché rty, řídká stolice Méně časté Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartát aminotransferázy, zvýšení lipoproteinů s nízkou hustotou Časté Zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení amylázy v krvi Méně časté Hepatitida, žloutenka Poruchy ledvin a močových cest

Časté Zvýšení kreatininu v krvi Méně časté Porucha funkce ledvin Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Alopecie, suchá kůže, ekzém, lipoatrofie, pruritus, vyrážka Méně časté Stevens-Johnsonův syndrom, bulózní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté Svalové spasmy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Astenie, únava, zvýšení tělesného tuku, malátnost Méně časté Ulcerace sliznice

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi (viz bod 4.4). U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteáz byly zaznamenány případy zvýšené krvácivosti, včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz (viz bod 4.4).

Při léčbě inhibitory proteáz bylo hlášeno zvýšení hladin CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza, zejména při kombinaci s nukleosidovými analogy.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

d. Pediatrická populace Omezené údaje o bezpečnosti jsou dostupné z pediatrické studie (NV20911, n=18), ve které byla bezpečnost sachinaviru ve formě tvrdých tobolek (50 mg/kg dvakrát denně, ne více než 1000 mg dvakrát denně) užívaných v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru ve formě perorálního roztoku (3 mg/kg dvakrát denně pro tělesnou hmotnost od 5 do 40 kg) hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 4 měsíců do 6 let.

U čtyř pacientů v této studii se objevilo pět nežádoucích příhod, které byly považovány za související se studijní léčbou. Tyto příhody byly zvracení (3 pacienti), bolest břicha (1 pacient) a průjem (1 pacient). V této studii nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí příhody.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se předávkování sachinavirem. Akutní ani chronické předávkování sachinavirem samotným nezpůsobilo závažnější komplikace, avšak v kombinaci s jinými inhibitory proteázy byly pozorovány příznaky a projevy předávkování, jako je celková slabost, únava, průjem, nausea, zvracení, vypadávání vlasů, sucho v ústech, hyponatrémie, úbytek hmotnosti a ortostatická hypotenze. Při předávkování sachinavirem není známo specifické antidotum. Léčba předávkování sachinavirem by měla obsahovat obecná podpůrná opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a EKG a pozorování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech je třeba uvážit prevenci další absorpce. Dialýza pravděpodobně nemá významný příznivý účinek při odstraňování aktivní látky, protože sachinavir je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika, ATC kód: J05A E01.

Mechanismus účinku: HIV proteáza je základní virový enzym nezbytný ke specifickému štěpení virových gag a gag-pol polyproteinů. Sachinavir selektivně inhibuje HIV proteázu, čímž zabraňuje tvorbě vyzrálých virových částic.

Prodloužení QT a PR intervalu na elektrokardiogramu: Účinky přípravku Invirase s ritonavirem v terapeutické (1000/100 mg 2x denně) i supraterapeutické dávce (1500/100 mg 2x denně) na QT interval byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované studii s překříženým uspořádáním 4 skupin u zdravých dobrovolníků (mužů i žen) ve věku 18 až 55 let (N=59). V Den 3 se provádělo hodnocení EKG (po dobu 20 hodin). Den 3 byl pro měření stanovených hodnot určen na základě zjištěné maximální farmakokinetické expozice v tomto dni v průběhu předchozí 14-denní farmakokinetické studie násobné dávky. V Den 3 byly hodnoty střední Cmax při podávání terapeutických dávek přibližně 3násobně vyšší a při podávání supraterapeutických dávek pak přibližně 4násobně vyšší v porovnání se střední Cmax pozorované v rovnovážném stavu při podávání terapeutických dávek HIV pacientům. V Den 3 byl horní 1-stranný 95% interval spolehlivosti maximálního středního rozdílu u QTcS korigovaného podle původních hodnot před podáním dávky (studie QT korigovaného podle specifické srdeční frekvence) mezi ramenem s účinnou látkou a placebem > 10 ms v obou skupinách léčených přípravkem Invirase spolu s ritonavirem (výsledky viz tabulka 3). Zdá se, že supraterapeutické dávky přípravku Invirase s ritonavirem mají větší vliv na QT interval než terapeutické dávky přípravku Invirase s ritonavirem, ale není jisté, zda byl pozorován maximální účinek obou dávek. QTcS interval mezi 450 a 480 ms mělo v terapeutickém rameni léčby 11 % subjektů a v supraterapeutickém rameni pak 18 % subjektů. V této studii nebylo pozorováno prodloužení QT intervalu nad 500 ms ani torsade de points (viz rovněž bod 4.4).

Tabulka 3: Maximální průměrný ddQTcS† (ms) v Den 3 při terapeutické dávce přípravku Invirase s ritonavirem, supraterapeutické dávce přípravku Invirase s ritonavirem a u aktivních kontrol s moxifloxacinem u zdravých dobrovolníků v podrobné studii (TQT) QT intervalu Léčba Doba po podání dávky

Střední ddQTcS

Standardní chyba

Horní 95% CI ddQTcS

Invirase/ritonavir 1000/100 mg 2xd 12 hodin 18,86 1,91 22,01 Invirase/ritonavir 1500/100 mg 2xd 20 hodin 30,22 1,91 33,36 Moxifloxacin^ 4 hodiny 12,18 1,93 15,36

Odvozený rozdíl QTcS korigovaného podle původních hodnot před podáním dávky mezi ramenem s aktivní léčbou a placebem ^ 400 mg bylo podáváno pouze v Den 3 Poznámka: V této studii byl QTcS u mužů QT/RR0.319 a u žen QT/RR0.337, což je podobné Fridericiově korekci (QTcF=QT/RR0.333).

V této studii (v Den 3) byl rovněž pozorován PR interval > 200 ms u 40 % subjektů dostávajících přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a 47 % subjektů dostávajících přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně. PR interval > 200 ms byl pozorován u 3 % subjektů ve skupině s aktivní léčbou (moxifloxacin) a u 5 % subjektů v rameni s placebem. Maximální změny středního PR intervalu v porovnání s výchozími hodnotami před podáním dávky byly 25 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a 34 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně (viz též bod 4.4).

Případy synkopy/presynkopy se objevovaly častěji, než se předpokládalo, a byly pozorovány častěji při léčbě sachinavirem (11 ze 13). Klinický význam těchto nálezů ve studii se zdravými dobrovolníky vzhledem k užívání Invirase/ritonavir u HIV pacientů je nejasný, avšak neměla by se podávat dávka převyšující 1000/100 mg Invirase/ritonavir 2x denně.

Účinek zahájení léčby dávkovacím režimem Invirase/ritonavir 500/100 mg dvakrát denně v kombinaci s 2 NRTI po dobu prvních 7 dnů léčby, následovaným režimem Invirase/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně v kombinaci s 2 NRTI v následujících 7 dnech na QT interval, farmakokinetiku a virovou nálož byl hodnocen v otevřené 2týdenní observační studii u 23 HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir. EKG a měření farmakokinetického profilu byly provedeny 3., 4., 7., 10. a 14. den léčby upravenou terapií Invirase/ritonavir. Primární proměnnou studie byla maximální změna od výchozí hodnoty QTcF (ΔQTcFdense) před podáním dávky. Upravený režim Invirase/ritonavir snížil průměrné maximum ΔQTcFdense v prvním týdnu léčby v porovnání se stejnými hodnotami získanými 3. den u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván standardní dávkovací režim Invirase/ritonavir v podrobné studii QT intervalu, (tabulka 4) na základě porovnání napříč studiemi u různých populací. Pouze 2/21 (9 %) pacientů v rámci všech studijních dnů dosáhli maxima změny QTcF od výchozí hodnoty před podáním dávky ≥ 30 ms po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir HIV-1 infikovaným dosud neléčeným pacientům; průměrná maximální změna od výchozí hodnoty QTcF před podáním dávky byla < 10 ms v rámci všech studijních dnů. Tyto výsledky naznačují, že pravděpodobnost změn QTc se snižuje při modifikaci dávkovacího režimu Invirase/ritonavir, na základě srovnání napříč studiemi u různých populací (tabulka 4). Poměr pacientů s hlášeným prodloužením PR intervalu > 200 ms v této studii se pohyboval v rozmezí od 3/22 (14 %) (3. den) do 8/21 (38 %) (14. den).

Po úpravě režimu Invirase/ritonavir, stoupala expozice sachinaviru v průběhu prvního týdne s maximem 3. den a klesala na nejnižší expozici 7. den s indukčním efektem ritonaviru, zatímco se 14. den farmakokinetické parametry sachinaviru (po podání plných dávek kombinace Invirase/ritonavir v druhém týdnu) přiblížily rozmezí anamnestických středních hodnot sachinaviru v ustáleném stavu u HIV-1 infikovaných pacientů (tabulka 9). Průměrné Cmax u přípravku Invirase při upraveném režimu Invirase/ritonavir bylo přibližně o 53-83 % nižší v rámci všech studijních dnů u HIV-1 infikovaných pacientů v porovnání s průměrem Cmax dosaženým 3. den u zdravých dobrovolníků v podrobné studii QT intervalu. Byl pozorován kontinuální pokles HIV-RNA u všech dosud neléčených pacientů, kteří dostávali upravený dávkovací režim Invirase/ritonavir v průběhu 2týdenní léčby, což svědčí o supresi viru HIV během studie. Nebyla stanovena dlouhodobá účinnost u upraveného režimu.

Tabulka 4: Shrnutí parametrů elektrokardiogramu po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir při léčbě HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir Parametr Den 3 500/100 mg (n=22)

Den 4 500/100 mg (n=21)

Den 7 500/100 mg (n=21)

Den 10 1000/100 mg (n=21)

Den 14 1000/100 mg (n=21)

Studie QT intervalu Den 3* (n=57)

Průměrná maximální ΔQTcF dense ms (SD) 3,26 ± 7,01 0,52 ± 9,25 7,13 ± 7,36 11,97 ± 11,55 7,48 ± 8,46 32,2 ± 13,4 Pacienti s maximální ΔQTcF dense ≥ 30 ms (%) 0 0 0 2/21 (9 %) 0 29/57 (51 %) *Anamnestické údaje z podrobné studie QT intervalu provedené u zdravých dobrovolníků

Antivirová aktivita in vitro: Sachinavir vykazuje antivirovou aktivitu proti panelu laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV-1 s reprezentativními hodnotami EC50 v rozmezí 1-10 nmol a EC90 v rozmezí 5-50 nmol, bez zjevného rozdílu mezi subtypy B a „non-clade“ B. Sérové upravené (50 % lidské sérum) efektivní koncentrace EC50 se pohybují v rozmezí 25-250 nmol. Klinické izoláty HIV-2 vykazují hodnoty EC50 v rozmezí 0,3-2,4 nmol. Rezistence

Antivirová aktivita podle výchozího genotypu a fenotypu:

Genotypové a fenotypové limity predikující klinickou účinnost sachinaviru potencovaného ritonavirem byly odvozeny z retrospektivních analýz klinických studií RESIST 1 a 2 a z analýzy velkého souboru nemocničních pacientů (Marcelin a kol. 2007).

Výchozí fenotyp sachinaviru (shift v citlivosti v porovnání k referenčním hodnotám, PhenoSense Assay) se ukázal jako prediktivní faktor virologického výsledku. Virologická odpověď jako první poklesla, pokud násobek shiftu přesáhl hodnotu 2,3; pokud shift přesáhl 12-ti násobek, nebyl pozorován již žádný virologický prospěch.

Marcelin a kol. (2007) identifikoval devět proteázových kodonů (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), které byly spojené s poklesem virologické odpovědi na sachinavir/ritonavir (1000/100 mg 2x denně) u 138 pacientů dříve neléčených sachinavirem. Přítomnost 3 a více mutací byla spojena s poklesem odpovědi na sachinavir/ritonavir. Asociace mezi počtem těchto sachinavir-asociovaných mutací rezistence a virologickou odpovědí byla potvrzená v nezávislé klinické studii (RESIST 1 a 2) zahrnující populaci pacientů, kteří již prošli intenzivnější léčbou, včetně 54 %, kteří dostávali sachinavir již dříve (p=0,0133, viz Tabulka 5). Mutace G48V, již dříve in vitro identifikovaná jako mutace příznačná pro sachinavir, byla na počátku přítomná u virů od tří pacientů, z nichž nikdo na terapii nereagoval.

Tabulka 5: Virologická odpověď na sachinariv/ritonavir rozčleněná podle počtu výchozích sachinavir- asociovaných mutací rezistence

Marcelin a kol. (2007) RESIST 1 & 2 sachinavirem dříve neléčení

pacienti sachinavirem dříve neléčení/již

léčení pacienti

Počet výchozích sachinavir- asociovaných mutací rezistence N=138

Změna ve výchozích plazmatických hodnotách

HIV-1 RNA ve 12.-20. týdnu

N=114

Změna ve výchozích plazmatických hodnotách

HIV-1 RNA ve 4. týdnu

0 35 -2,24 2 -2,04

1 29 -1,88 3 -1,69 2 24 -1,43 14 -1,57 3 30 -0,52 28 -1,41 4 9 -0,18 40 -0,75 5 6 -0,11 17 -0,44 6 5 -0,30 9 0,08 7 0 - 1 0,24 * Mutace v mutačním skóre sachinaviru: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Klinické výsledky ze studií léčby zatím neléčených a již léčených pacientů Ve studii MaxCmin 1 byla u více než 300 pacientů (léčených i neléčených proteázovými inhibitory) srovnána bezpečnost a účinnost kombinace sachinavir měkké tobolky/ritonavir 1000/100 mg podané dvakrát denně v kombinaci se dvěma inhibitory reverzní transkriptázy (nukleosidový typ inhibitorů (NRTIs)/nenukleosidový typ inhibitorů (NNRTIs)) s kombinací indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrát denně v kombinaci s dvěma NRTIs/NNRTIs. Kombinace sachinaviru a ritonaviru prokázala vyšší virologickou aktivitu ve srovnání s kombinací indinaviru a ritonaviru v případech, kdy změna předepsané léčby byla považována za virologické selhání léčby.

Ve studii MaxCmin 2 byla ve skupině 324 jedinců (léčených i neléčených proteázovými inhibitory) srovnávána bezpečnost a účinnost Fortovase/ritonaviru při podávání 1000/100 mg dvakrát denně plus 2 NRTIs/NNRTIs s lopinavirem/ritonavirem v dávkování 400/100 mg dvakrát denně plus 2 NRTIs/NNRTIs. Žádný z jedinců, kterým byla aplikována kombinace lopinavir/ritonavir, nebyl před randomizací léčen lopinavirem, zatímco ve skupině léčené sachinavirem/ritonavirem bylo 16 jedinců již dříve vystaveno účinkům sachinaviru.

Tabulka 6: Demografické údaje subjektů studie MaxCmin1 a MaxCmin2†

MaxCmin1 MaxCmin2 SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r N=148 N=158 N=161 N=163 Pohlaví Muž

82 %

74 %

81 %

76 % Rasa (Bílá/Černá/Asijská) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2 Věk, průměr, roky 39 40 40 40 CDC kategorie C (%) 32 % 28 % 32 % 31 % Ti, kterým nebyla dříve podána antiretrovirotika (%) 28 % 22 % 31 % 34 % Ti, kterým nebyly dříve podány PI (%) 41 % 38 % 48 % 48 % Medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA, log10 kopií/ml (IQR) 4,0 (1,7-5,1) 3,9 (1,7-5,2) 4,4 (3,1-5,1) 4,6 (3,5-5,3) Medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk, buňky/mm3 (IQR) 272 (135-420) 280 (139-453) 241 (86-400) 239 (95-420) † údaje z hlášení klinické studie

Tabulka 7: Výsledky MaxCmin1 a MaxCmin2† ve 48. týdnu Výsledky MaxCmin1 MaxCmin2

SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r Zahájená přidělená léčba n (%) 148 (94 %) 158 (99 %) 161 (94 %) 163 (98 %) Přerušená přidělená léčba, n (%) 40 (27 %) 64 (41 %) 48 (30 %) 23 (14 %) P=0,01 P=0,001 Virologické selhání ITT/e* # 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %) P=0,76

P=0,002 Poměr s VL < 50 kopií/ml ve 48. týdnu, ITT/e# 97/144 (67 %) 106/154 (69 %) 90/158 (57 %) 106/162 (65 %) P >0,05‡

P=0,12

Poměr s VL < 50 kopií/ml ve 48. týdnu, při léčbě 82/104 (79 %) 73/93 (78 %) 84/113 (74 %) 97/138 (70 %) P>0,05‡

P=0,48

Medián zvýšení počtu CD4 buněk ve 48. týdnu (buňky/mm3) 85 73 110 106

  • Pro obě studie: Pro pacienty zařazené do studie s VL < 200 kopií/ml, VF definované jako

    200 kopií/ml. MaxCmin1: Pro zařazené s VL > 200 kopií/ml, VF definované jako každé zvýšení > 0,5 log a/nebo VL > 50 000 kopií/ml ve 4. týdnu, > 5 000 kopií/ml ve 12. týdnu, nebo 200 kopií/ml ve 24. týdnu nebo později. MaxCmin2: každé zvýšení > 0,5 log při zvláštní prohlídce; snížení < 0,5 log, pokud VL > 200 kopií/ml ve 4. týdnu; snížení < 1,0 log z výchozí hodnoty, pokud VL > 200 kopií/ml ve 12. týdnu; a VL > 200 kopií/ml ve 24. týdnu.

    ITT/e = Záměr léčit/vlastní léčba

    † Údaje z hlášení klinické studie ‡ Údaje z publikace MaxCmin1 Klinické výsledky z pediatrických studií

Farmakokinetika, bezpečnost a aktivita sachinaviru byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 18 dětí ve věku od 4 měsíců do méně než 6 let, ve které byl sachinavir (50 mg/kg 2x denně až do dávky používané u dospělých pacientů 1000 mg 2x denně) podáván v kombinaci s ritonavirem perorální roztok (3 mg/kg 2x denně pro tělesnou hmotnost od 5 do 40 kg) plus ≥2 další základní antiretrovirové přípravky. Kojenci a malé děti byli rozděleni do 2 skupin: skupina A „Skupina nízkého věku“, děti ve věku od 4 měsíců do méně než 2 let (n=5) a skupina B „Skupina vyššího věku“, děti ve věku od 2 do méně než 6 let (n=13).

Ve „Skupině vyššího věku“ počet pacientů s virovou náloží 20 ms v porovnání s hodnotami před léčbou, je třeba léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem ukončit.

Pacienti, kteří jsou stabilizovaní na léčbě přípravkem Invirase posíleným ritonavirem a kteří vyžadují souběžnou medikaci, o které je známo, že může zvyšovat expozici sachinaviru, nebo pacienti léčení přípravky, které mohou zvyšovat expozici sachinaviru, a kteří vyžadují souběžnou léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem a zároveň u nich není možnost jiné alternativní léčby a prospěch z léčby převažuje její možná rizika:

  • EKG vyšetření je třeba provést před zahájením souběžné léčby: u pacientů s QT intervalem > 450 ms nesmí být souběžná léčba zahájena (viz bod 4.5).
  • U pacientů s QT intervalem < 450 ms před zahájením léčby je třeba provést EKG vyšetření v průběhu léčby. U pacientů, u kterých dochází k následnému prodloužení QT intervalu na > 480 ms, nebo u kterých dojde ke zvýšení o > 20 ms po zahájení souběžné léčby, musí lékař velmi pečlivě zvážit, zda ukončit léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem, souběžnou léčbu, nebo zda je nutné ukončit léčby obě.
  • Základní informace pro pacienty:

Lékař, který předepisuje léčivý přípravek, musí zajistit, aby byl pacient plně informován o následujících poznatcích týkajících se abnormalit vedení srdečního vzruchu a repolarizace:

  • Pacienty, kteří zahajují léčbu přípravkem Invirase posíleným ritonavirem, je třeba poučit o možném riziku vzniku arytmie souvisejícím s prodloužením QT a PR intervalů a o nutnosti hlásit svému lékaři všechny subjektivní nebo objektivní příznaky, které by mohly nasvědčovat srdeční arytmii (např. palpitace, synkopa, presynkopa).
  • Lékař by měl pátrat po všech známých případech náhlého úmrtí v mladém věku, které se objevily v jejich rodinné anamnéze, protože by mohly poukazovat na možné kongenitální prodloužení QT intervalu.
  • Pacienty je třeba poučit o nutnosti nepřekračovat doporučené dávky.
  • Každého pacienta (nebo jeho pečovatele) je třeba upozornit, aby si přečetl příbalovou informaci pro pacienta, která je uvnitř balení přípravku Invirase.

Onemocnění jater: Bezpečnost a účinnost sachinaviru/ritonaviru nebyla stanovena u pacientů s významnou primární poruchou funkce jater,, proto by měl být těmto pacientům sachinavir/ritonavir podáván s velkou opatrností. Invirase/ritonavir je kontraindikován u pacientů s vážným poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, léčených kombinací antiretrovirových přípravků, je zvýšené riziko závažných hepatálních nežádoucích účinků, které mohou být fatální. V případě konkomitantní antivirové léčby hepatitidy B nebo hepatitidy C, vezměte prosím v úvahu příslušné informace o jednotlivých léčivých přípravcích.

U pacientů s poruchami jaterních funkcí v anamnéze, včetně chronické aktivní hepatitidy, je zvýšená frekvence výskytu abnormalit jaterních funkcí v průběhu kombinované antiretrovirové léčby, a tito pacienti by měli být pravidelně monitorováni v souladu se standardními postupy. V případě náznaku dalšího zhoršení jaterního onemocnění by mělo být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Na základě omezených údajů se zdá, že úprava dávky není nutná u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Z důvodu zvýšené variability expozice u této skupiny pacientů je doporučeno pečlivé sledování bezpečnosti (včetně známek srdeční arytmie) a virologické odpovědi (viz body 4.2 a 5.2).U pacientů s hepatitidou B nebo C, cirhózou a jinými onemocněními jater v anamnéze byly zaznamenány případy exacerbace chronických jaterních dysfunkcí včetně portální hypertenze.

Poruchy renálních funkcí: Sachinavir je ledvinami vylučován pouze v malé míře a většina metabolizmu a vylučování sachinaviru probíhá v játrech. Proto u pacientů s poruchami renálních funkcí není zapotřebí upravovat počáteční dávkování. U pacientů s těžším stupněm renálního selhání však dosud nebyly prováděny příslušné studie, a proto je u této populace nutná zvýšená opatrnost při předepisování sachinaviru.

Pacienti s chronickým průjmem nebo poruchami vstřebávání: K dispozici jsou jen omezené informace o účinnosti a bezpečnosti sachinaviru u pacientů s chronickým průjmem nebo poruchami vstřebávání. Není známo, zda u těchto pacientů vzhledem k jejich onemocnění nedochází k podávání subterapeutických dávek sachinaviru.

Pediatrická populace: Nebyla stanovena bezpečnost a aktivita sachinaviru posíleného ritonavirem u pacientů infikovaných HIV mladších než 2 roky. Pro pediatrické pacienty ve věku ≥ 2 roky nemohly být stanoveny doporučené dávky, které jsou nejen spolehlivě účinné, ale také pod hranicí související s prodloužením QT a PR intervalu. Z tohoto důvodu použití není doporučeno u této populace.

Dospělí starší 60 let: Zkušenosti s podáváním přípravku Invirase dospělým starším 60 let jsou omezené. Starší pacienti mohou být vnímavější k účinku léku na prodloužení QT a/nebo PR intervalu spojeného s podáním přípravku.

Laktosová intolerance: Invirase 500 mg potahované tablety obsahují laktosu. Pacienti s vzácnými dědičnými poruchami snášení galaktosy, deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovým malabsorbčním syndromem by tento lék neměli užívat.

Pacienti s hemofilií: U pacientů s hemofilií A a B léčených proteázovými inhibitory byla pozorována zvýšená krvácivost včetně spontánní tvorby kožních hematomů a krvácení do kloubů. U některých z těchto pacientů bylo třeba podat faktor VIII. Ve více než polovině těchto případů však bylo v léčbě proteázovými inhibitory dále pokračováno, či byla tato léčba po přerušení opět zahájena. Příčinný vztah mezi zvýšenou krvácivostí a terapií proteázovými inhibitory nelze vyloučit, ale mechanizmus účinku je dosud nejasný. V každém případě je nutné pacienty s hemofilií upozornit na riziko zvýšeného krvácení. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii . Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Interakce CYP3A4: Sachinavir může interagovat s ostatními léčivy, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo P-gp a může pozměnit jejich farmakokinetiku, a proto je třeba ho užívat s opatrností. Naopak ostatní léčiva, která indukují CYP3A4, mohou také redukovat plazmatické koncentrace sachinaviru. Může být indikováno sledování plazmatických koncentrací sachinaviru. Monitorování léčiva se známým a/nebo možným potenciálem interakce se sachinavirem a zvláštní doporučení jsou uvedena v tabulce 1, bod 4.5.

Interakce s ritonavirem: Doporučená dávka Invirase v kombinaci s ritonavirem je 1000 mg Invirase a 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Současné podávání sachinaviru s ritonavirem vedlo ke vzniku závažných nežádoucích účinků

  • především diabetické ketoacidózy a jaterních poruch, a to zejména u pacientů s jaterním onemocněním v anamnéze.

Interakce s tipranavirem: Současné užití potencovaného sachinaviru a tipranaviru, podávaného společně s nízkými dávkami ritonaviru v dvojitě potencovaném režimu, mělo za následek výrazné snížení plazmatických koncentrací sachinaviru (viz bod 4.5). Z tohoto důvodu současné podávání potencovaného sachinaviru a tipranaviru spolu s nízkými dávkami ritonaviru není doporučováno. Interakce s inhibitory HMG-CoA reduktázy: Při použití Invirase/ritonaviru současně s atorvastatinem, který je v menší míře metabolizován cestou CYP3A4, je nutné postupovat se zvýšenou opatrností. V této situaci je třeba zvážit snížení dávek atorvastatinu. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG- CoA reduktázy, doporučuje se při použití pravastatinu nebo fluvastatinu pečlivé sledování (viz bod 4.5).

Perorální antikoncepce: Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke snížení koncentrace ethynil estradiolu. Při současném podávání orálních antikoncepčních látek na bázi estrogenu by měla být použitá jiná nebo přídatná forma antikoncepce (viz bod 4.5).

Glukokortikoidy: Souběžné podávání sachinaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Interakce s efavirenzem: Podávání kombinace sachinaviru a ritonaviru s efavirenzem bylo spojeno se zvýšením rizika jaterní toxicity. Pokud jsou sachinavir a ritonavir podávány společně s efavirenzem, je třeba monitorovat jaterní funkce. Žádné klinicky významné změny koncentrací sachinaviru ani efavirenzu nebyly ve studiích se zdravými dobrovolníky nebo HIV pozitivními pacienty zaznamenány (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Většina studií lékových interakcí byla prováděna s přípravkem Invirase nebo se sachinavirem ve formě měkkých tobolek. Pro sachinavir ve formě Invirase nebo měkké tobolky v kombinaci s ritonavirem byl dokončen omezený počet studií.

Výsledky získané při provádění studií lékových interakcí sachinaviru nemusí být typicky pozorovány při terapii se sachinavir/ritonavirem, navíc z výsledků pro Fortovase nelze usuzovat na rozsah těchto interakcí s Invirase a naopak.

Metabolizmus sachinaviru je zprostředkován cytochromem P450, účinkem specifického izoenzymu CYP3A4, který je zodpovědný za 90 % jaterního metabolizmu. Mimo to bylo v in vitro studiích prokázáno, že sachinavir je substrátem a inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), proto všechny ostatní léčivé přípravky, které jsou buď rovněž metabolizovány touto cestou, nebo které ovlivňují aktivitu izoenzymu CYP3A4 a/nebo P-gp (viz "Další možné interakce" ), mohou ovlivňovat farmakokinetiku sachinaviru. Podobně sachinavir může ovlivňovat farmakokinetiku jiných léčivých přípravků, které jsou substrátem CYP3A4 nebo P-gp.

Ritonavir, který je silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, může ovlivňovat farmakokinetiku dalších léčivých přípravků. V případech, kdy je sachinavir podáván v kombinaci s ritonavirem, je proto třeba brát v úvahu možný účinek ritonaviru na další léčivé přípravky (viz Souhrn údajů o přípravku Norvir).

Na základě nálezů na dávce závislých prodloužení QT a PR intervalů u zdravých dobrovolníků užívajících přípravek Invirase/ritonavir (viz body 4.3, 4.4 a 5.1) lze očekávat další účinky na prodloužení QT a PR intervalů. Proto je současné užívání přípravku Invirase posíleného ritonavirem s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT a/nebo PR interval, kontraindikováno. Kombinovaná léčba přípravkem Invirase/ritonavir s léky, o kterých je známo, že zvyšují expozici sachinaviru, není doporučena a je třeba se jí vyvarovat, je-li dostupná jiná možnost léčby. Je-li současné užití nezbytné z důvodu převážení možného prospěchu z léčby pro pacienta nad jejími riziky, je třeba takové léčbě věnovat zvláštní pozornost (viz bod 4.4, pro další informace o jednotlivých lécích viz tabulka 1).

Tabulka 1: Interakce a dávková doporučení s dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Antiretrovirové látky Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs) - Zalcitabin a/nebo zidovudin

  • Žádné farmakokinetické interakční studie nebyly dokončeny.
  • U dospělých bylo zkoumáno použití neposíleného sachinaviru se zalcitabinem a/nebo zidovudinem. Absorpce, distribuce a eliminace jednotlivých léčiv jsou při současném použití beze změn.
  • Interakce se zalcitabinem je vzhledem k odlišným drahám metabolismu i exkrece nepravděpodobná. Pro zidovudin (200 mg každých 8 hodin) bylo pozorováno 25 % snížení hodnot AUC, pokud byl kombinován s ritonavirem (300 mg každých 6 hodin). Farmakokinetika ritonaviru zůstala nezměněná.
  • Není nutná úprava dávkování. Didanosin 400 mg jednotlivá dávka (sachinavir/ritonavir 1600/100 mg 1x denně) AUC sachinaviru ↓ 30 % Cmax sachinaviru ↓ 25 % Cmin sachinaviru ↔ Není nutná úprava dávkování. Tenofovir-disoproxyl- fumarát 300 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↓ 1 % Cmax sachinaviru ↓ 7 % Cmin sachinaviru ↔ Není nutná úprava dávkování. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs) - Delavirdin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly studovány.
  • Delavirdin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↑ 348 %. V současné době není dostatek údajů o bezpečnosti a nejsou žádné informace o účinnosti této kombinace. V menší předběžné studii byl při současném podávání sachinaviru a delavirdinu během několika týdnů od zahájení léčby pozorován vzestup jaterních enzymů u 13 % jedinců (u 6 % až do stupně 3 nebo 4).
  • Pokud je předepsána tato kombinace, měly by být často monitorovány hepatocelulární změny. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Efavirenz 600 mg denně (sachinavir/ritonavir 1600/200 mg 1x denně, nebo

sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně, nebo

sachinavir/ritonavir 1200/100 mg 1x denně) Sachinavir ↔ Efavirenz ↔ Není nutná úprava dávkování. Je třeba monitorovat jaterní funkce (viz bod 4.4).

  • Nevirapin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly dosud hodnoceny.
  • Nevirapin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↓ 24 % AUC nevirapinu ↔
  • Není nutná úprava dávkování.

Inhibitory proteáz viru HIV (PIs) Atazanavir 300 mg denně (sachinavir/ritonavir 1600/100 mg 1x denně) AUC sachinaviru ↑ 60 % Cmax sachinaviru ↑ 42 % AUC ritonaviru ↑ 41 % Cmax ritonaviru ↑ 34 % Atazanavir ↔ Pro kombinaci sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně a atazanavir nejsou dostupné žádné klinické údaje. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Fosamprenavir 700 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↓ 15 % Cmax sachinaviru ↓ 9 % Cmin sachinaviru ↓ 24 % (zůstává nad cílovou prahovou hodnotou pro efektivní terapii.) Pro Invirase/ritonavir není nutná žádná úprava dávkování.

  • Indinavir (sachinavir/ritonavir)
  • Nízká dávka ritonaviru zvyšuje koncentraci indinaviru. Zvýšené koncentrace indinaviru mohou způsobit nefrolithiázu.
  • Indinavir 800 mg 3x denně (sachinavir 600- 1200 mg jednotlivá dávka)
  • AUC sachinaviru ↑ 4,6-7,2- násobně Indinavir ↔ V současné době nejsou pro tuto kombinaci k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Vhodné dávky pro kombinaci nebyly stanoveny.

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x denně (sachinavir 1000 mg 2x denně v kombinaci s 2 nebo 3 NRTIs) Sachinavir ↔ Ritonavir ↓ (účinnost jako posilující látky nebyla ovlivněna). Lopinavir ↔ (založeno na dřívějším porovnání s neposíleným lopinavirem) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

  • Nelfinavir 1250 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)
  • Sachinavir AUC ↑ 13 % (90 % CI: 27↓ - 74↑) Sachinavir Cmax ↑ 9 % (90 % CI: 27↓ - 61↑ ) Nelfinavir AUC ↓ 6 % (90 % CI: 28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5 % (90 % CI: 23↓ - 16↑)
  • Kombinace není doporučena.

Ritonavir 100 mg 2x denně (sachinavir 1000 mg 2x denně) Sachinavir ↑ Ritonavir ↔ Invirase, nebo sachinavir měkké tobolky v kombinaci s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně u HIV-infikovaných pacientů zajistil více jak 24- hodinovou systémovou expozici sachinaviru podobnou, nebo vyšší, než které bylo dosaženo se sachinavirem měkké tobolky 1200 mg 3x denně (viz bod 5.2). Toto je schválený režim kombinací. Žádná úprava dávkování není nutná. Tipranavir/ritonavir (sachinavir/ritonavir) Cmin sachinaviru ↓ 78 % Kombinovaná léčba se dvěma inhibitory proteázy u již mnohonásobně léčených HIV- pozitivních dospělých pacientů. Současné podávání tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru a sachinaviru/ritonaviru se nedoporučuje. Pokud je léčba takovou kombinací považována za nutnou, důrazně se doporučuje sledování plazmatických hladin sachinaviru (viz bod 4.4). Inhibitory fúze HIV Enfuvirtid (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) Sachinavir ↔ Enfuvirtid ↔ Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce. Úprava dávkování není nutná. Antagonista CCR5 HIV Maravirok 100 mg 2x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) Maravirok AUC12 ↑ 8,77 Maravirok Cmax: ↑ 3,78 Koncentrace sachinaviru/ritonaviru neměřeny, neočekává se žádný vliv. Úprava dávkování sachinaviru/ritonaviru není nutná. Dávka maraviroku má být snížena na 150 mg 2x denně a pacient má být sledován. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Léčivé přípravky obsahující kobicistat Kobicistat Interakce s přípravkem Invirase/ritonavirem nebyla studována. Kobicistat se nedoporučuje v kombinaci s režimy obsahujícími ritonavir kvůli podobnému účinku kobicistatu a ritonaviru na CYP3A. Společné podání přípravku Invirase/ritonaviru s léky obsahující kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Další léčivé přípravky Antagonista alfa-1 adrenergních receptorů Alfuzosin Při společném užití alfuzosinu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny alfuzosinu. Kontraindikován v kombinaci s přípravkem Invirase/ritonavir vzhledem k možnému zvýšení koncentrace alfuzosinu, které může vést k hypotenzi. Antiarytmika Bepridil Lidokain (systémově) Chinidin Hydrochinidin (sachinavir/ritonavir) Koncentrace bepridilu, systémového lidokainu, chinidinu nebo hydrochinidinu může být při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšena. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Amiodaron flekainid propafenon (sachinavir/ritonavir) Koncentrace amiodaronu, flekainidu nebo propafenonu může být při podávání s Invirase/ritonavirem zvýšena.

Z důvodu možného výskytu život ohrožující srdeční arytmie je současné podávání se sachinavirem/ritonavirem kontraindikováno (viz bod 4.3). Dofetilid (sachinavir/ritonavir) Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Ibutilid Sotalol (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Antikoagulační látky Warfarin (sachinavir/ritonavir) Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Invirase/ritonavirem. Je doporučeno monitorovat hodnoty INR ("international normalized ratio"). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antikonvulziva - Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin (sachinavir/ritonavir)

  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyla dosud studována.
  • Tyto léčivé přípravky indukují CYP3A4 a mohou vyvolat snížení koncentrace sachinaviru. Postupovat s opatrností.

Je doporučeno monitorovat plazmatické koncentrace sachinaviru (viz bod 4.4). Antidepresiva Tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin, imipramin, klomipramin) (sachinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir může zvyšovat koncentrace tricyklických antidepresiv. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Maprotilin Zdá se, že metabolizmus maprotilinu probíhá prostřednictvím isozymů CYP2D6 a CYP1A2 cytochromu P450. Je spojeno s prodloužením QTc intervalu. Kontraindikace v kombinaci s přípravkem Invirase/ritonavirem kvůli potenciálně život ohrožující srdeční arytmii (viz body 4.3 a 4.4).

  • Nefazodon (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce se sachinavir/ritonavirem nebyly dosud stanoveny.
  • Nefazodon inhibuje CYP3A4. Koncentrace sachinaviru mohou být zvýšené. Kombinace není doporučena. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).

Trazodon (sachinavir/ritonavir) Může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací trazodonu. Po současném podání trazodonu a ritonaviru byly pozorovány nežádoucí účinky jako nausea, závratě, nízký krevní tlak a mdloby. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Přípravek k léčbě dny Kolchicin Při společném užití kolchicinu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny kolchicinu z důvodu P-gp a/nebo CYP3A4 inhibice proteázovým inhibitorem. Z důvodu možného zvýšení toxicity způsobené kolchicinem (neuromuskulární příhody včetně rabdomyolýzy) není společné užití kolchicinu a sachinaviru/ritonaviru doporučeno, zvláště v případě poškození renálních nebo jaterních funkcí (viz bod 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antihistaminika Terfenadin Astemizol (sachinavir/ritonavir)

AUC terfenadinu↑, spolu s prodloužením QTc intervalu. Podobné interakce s astemizolem jsou pravděpodobné. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Mizolastin (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Antiinfektiva - Klarithromycin (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Klarithromycin je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).

  • Klarithromycin 500 mg 2x denně (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↑ 177 % Cmax sachinaviru ↑ 187 % AUC klarithromycinu ↑ 40 % Cmax klarithromycinu ↑ 40 %
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).
  • Erythromycin (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Erythromycin je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu.
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4).
  • Erythromycin 250 mg 4x denně (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↑ 99 % Cmax sachinaviru ↑ 106 %
    • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Kyselina fusidová (sachinavir/ritonavir)
  • Nebylo hodnoceno. Společné podávání kyseliny fusidové s Invirase/ritonavirem může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak sachinaviru/ritonaviru.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

  • Streptograminová antibiotika (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Streptograminová antibiotika, jako je kvinupristin/dalfopristin inhibují CYP3A4. Koncentrace sachinaviru mohou být zvýšené. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).
  • Halofantrin Pentamidin Sparfloxacin (sachinavir/ritonavir)
    • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Antimykotika Ketokonazol 200 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC sachinaviru ↔ Cmax sachinaviru ↔ AUC ritonaviru ↔ Cmax ritonaviru ↔ AUC ketokonazolu ↑ 168 % (90 % CI 146 %-193 %) Cmax ketokonazolu ↑ 45 % (90 % CI 32 %-59 %) Pokud je sachinavir/ritonavir kombinován s ketokonazolem v denní dávce 200 mg nebo nižší, není nutná úprava dávkování. Vyšší dávky ketokonazolu (> 200 mg/den) nejsou doporučeny.
  • Itrakonazol (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
    • Itrakonazol je středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A4 a je tedy možný výskyt interakcí. Postupovat s opatrností, kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4).

Flukonazol/mikonazol (sachinavir/ritonavir) Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny. Obě léčiva jsou inhibitory CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace sachinaviru. Postupovat s opatrností kvůli možným srdečním arytmiím. Je doporučeno monitorovat toxicitu sachinaviru (viz bod 4.4). Antimykobakteriální látky Rifampicin 600 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) V klinické studii došlo po 1 až 5 dnech současného podávání u 11 ze 17 (65 %) zdravých dobrovolníků k rozvoji těžké hepatocelulární toxicity s > 20- násobným zvýšením hladin transamináz oproti horní hranici normálu. Rifampicin je kontraindikován v kombinaci s Invirase/ritonavirem (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce Doporučení týkající se současného užívání

Rifabutin 150 mg každý třetí den (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) u zdravých dobrovolníků Sachinavir AUC0-12 ↓ 13 % (90 % CI: 31↓ - 9↑) Sachinavir Cmax ↓ 15 % (90 % CI: 32↓ - 7↑) Ritonavir AUC0-12 ↔ (90 % CI: 10↓ - 9↑) Ritonavir Cmax ↔ (90 % CI: 8↓ - 7↑)

Rifabutin účinná složka AUC0-72 ↑ 134 % (90 % CI 109 %-162 %) Rifabutin účinná složka Cmax ↑ 130 % (90 % CI 98 %-167 %) Rifabutin AUC0-72 ↑ 53 % (90 % CI 36 %-73 %) Rifabutin Cmax ↑ 86 % (90 % CI 57 %-119 %)

  • Celkové množství rifabutinu + metabolit 25-O- desacetylrifabutin. K prevenci možného rozvoje rezistence na rifabutin u pacientů koinfikovaných TBC a HIV se doporučuje podávat rifabutin v dávce 150 mg obden nebo třikrát týdně s nezměněnou dávkou sachinaviru/ritonaviru (1000/100 mg 2x denně).

Z důvodu očekávaného zvýšení expozice rifabutinu se doporučuje sledování neutropenie a hladin jaterních enzymů. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Antipsychotika Kvetiapin Z důvodu inhibice CYP3A sachinavir/ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Společné podávání přípravku Invirase a kvetiapinu je kontraindikováno, neboť může zvyšovat toxicitu kvetiapinu. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu mohou vést ke kómatu (viz bod 4.3). Benzodiazepiny Midazolam 7,5 mg jednotlivá dávka (perorálně) (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC midazolamu↑ 12,4-násobně Cmax midazolamu ↑ 4,3-násobně t1/2 midazolamu ↑ od 4,7 h do 14,9 h Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se společného užití ritonavirem potencovaného sachinaviru s intravenózně podaným midazolamem. Studie s dalšími CYP3A modulátory a i.v. podaným midazolamem naznačují možnost 3-4 násobného zvýšení plazmatických hladin midazolamu. Společné podávání Invirase/ritonaviru s perorálně podávaným midazolamem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pozornost by měla být věnována společnému podávání Invirase s parenterálně podaným midazolamem. Společné podávání Invirase a parenterálního midazolamu by mělo být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo podobném typu pracoviště, kde je zajištěno pečlivé klinické sledování a je poskytnuta odpovídající lékařská péče v případě vzniku dechové tísně a/nebo prodloužené sedace. Měla by být zvážena úprava dávky, především v případech, je-li podávána více než jedna dávka midazolamu. Alprazolam Klorazepát Diazepam Flurazepam (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace těchto látek. Vzhledem k sedativním účinkům se doporučuje pacienta sledovat a v případě potřeby snížit dávkování benzodiazepinu. Triazolam (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace triazolamu. Podávání se sachinavirem/ritonavirem je kontraindikováno z důvodu možného zvýšení nebo prodloužení sedativních účinků a útlumu dýchání (viz bod 4.3). Blokátory vápníkových kanálů Felodipin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, nimodipin, verapamil, amlodipin, nisoldipin, isradipin (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace těchto látek. Doporučuje se zvýšená opatrnost a klinické sledování pacientů.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Kortikosteroidy - Dexamethason (sachinavir/ritonavir)

  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Dexamethason indukuje CYP3A4 a může snižovat koncentrace sachinaviru.

Postupovat s opatrností. Je doporučeno monitorovat plazmatické koncentrace sachinaviru (viz bod 4.4). Flutikason-propionát 50 μg 4x denně, intranazálně (ritonavir 100 mg 2x denně) Flutikason-propionát ↑ Vnitřní hladina kortizolu ↓ 86 % (90 % CI 82 %-89 %) Větší účinky mohou být očekávány, pokud je flutikason- propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese, byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou P450 3A, např. budesonidem.

Účinky vysoké systémové expozice flutikason-propionátu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou ještě známé. Současné podávání posíleného sachinaviru a flutikason- propionátu, a jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A (např. budesonidu) není doporučeno, pokud možný prospěch léčby nepřeváží riziko systémových kortikosteroidních účinků (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). V případě vysazení glukokortikoidů může být nutné postupné snižování jejich dávky po delší dobu. Antagonista endotelinových receptorů Bosentan Nebyl hodnocen. Společné užití bosentanu a sachinaviru/ritonaviru může zvyšovat plazmatické hladiny bosentanu a může snižovat plazmatické hladiny sachinaviru/ritonaviru. Může být nutná úprava dávky bosentanu. Pokud je bosentan podáván společně se sachinavirem/ritonavirem, má být sledována pacientova snášenlivost bosentanu. Také se u pacienta doporučuje sledování léčby HIV. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Léčivé přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu Digitalisové glykosidy Digoxin 0,5 mg jednotlivá dávka (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC0-72 digoxinu ↑ 49 % Cmax digoxinu ↑ 27 % Hladiny digoxinu se mohou v průběhu času lišit a může být očekáváno jejich velké zvýšení, pokud je sachinavir v kombinaci s ritonavirem poprvé podán pacientům, kteří jsou již digoxinem léčeni Při současném podávání Invirase/Ritonaviru a digoxinu je třeba postupovat opatrně. Koncentrace digoxinu v séru by měly být sledovány a v případě nutnosti by mělo být zváženo snížení dávky digoxinu. Antagonisté H2-receptoru pro histamin - Ranitidin (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.

  • Ranitidin (neposílený sachinavir)
  • AUC sachinaviru ↑ 67 % - Zvýšení není považováno za klinicky významné a úprava dávky sachinaviru se proto nedoporučuje Inhibitory HMG-CoA reduktázy Pravastatin Fluvastatin (sachinavir/ritonavir) Interakce nebyla studována. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A4. Interakce prostřednictvím účinků na transportní proteiny nemohou být vyloučeny. Interakce neznámá. Pokud není k dispozici alternativní léčba, je třeba podávání pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin Lovastatin (sachinavir/ritonavir) Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plazmatické koncentrace jsou silně závislé na metabolismu cestou CYP3A4. Zvýšené koncentrace simvastatinu a lovastatinu byly spojeny s rhabdomyolýzou. Jejich použití v kombinaci s Invirase/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin (sachinavir/ritonavir) Atorvastatin je z metabolického hlediska na CYP3A4 méně závislý.

Pokud se podává současně s přípravkem Invirase/ritonavir, je nutné podat nejnižší účinnou dávku atorvastatinu a u pacienta by měly být pečlivě sledovány projevy/příznaky myopatie (svalová slabost, bolest svalů, vzestup kreatinkinázy v plazmě, viz bod 4.4). Imunosupresiva Takrolimus Takrolimus je substrátem CYP3A4 a P-glykoproteinu. Při současném použití takrolimu se sachinavirem/ritonavirem se očekává zvýšení plazmatických hladin takrolimu. Takrolimus může být spojen s torsades de pointes. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Cyklosporin

Rapamycin (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem dochází k několikanásobnému zvýšení koncentrace těchto látek.

Je nezbytné pečlivé monitorování terapeutických koncentrací těchto imunosupresiv, pokud jsou podávána společně s kombinací Invirase/ritonavir. Dlouhodobě účinkující agonista beta2-adrenergních receptorů Salmeterol Při společném užití salmeterolu a sachinaviru/ritonaviru se očekává zvyšování plazmatické hladiny salmeterolu. Tato kombinace se nedoporučuje, protože může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků souvisejících se salmeterolem, včetně prodloužení QT intervalu, palpitací a sinusové tachykardie (viz bod 4.4). Narkotická analgetika Methadon 60-120 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně) AUC methadonu ↓ 19 % (90 % CI 9 % to 29 %) Žádný z 12 pacientů neudával přítomnost abstinenčních symptomů. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Neuroleptika Pimozid (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace pimozidu. Pimozid je substrátem CYP3A4 a je spojen s prodloužením QT intervalu.

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Klozapin Haloperidol Chlorpromazin Mesoridazin Fenothiaziny Sertindol Sultoprid Thioridazin Ziprasidon (sachinavir/ritonavir)

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Perorální antikoncepční přípravky Ethinylestradiol (sachinavir/ritonavir) Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke snížení koncentrace ethinylestradiolu.

Při současném podávání perorálních antikoncepčních látek na bázi estrogenu by měla být použitá jiná nebo přídatná forma antikoncepce (viz bod 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) - Sildenafil (sachinavir/ritonavir) - Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.

  • Sildenafil 100 mg (jednotlivá dávka) (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • Sachinavir ↔ Cmax sildenafilu ↑ 140 % AUC sildenafilu ↑ 210 %
  • Sildenafil je substrátem CYP3A4.
  • Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Vardenafil (sachinavir/ritonavir)

Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace vardenafilu.

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Tadalafil (sachinavir/ritonavir)

Při současném podávání s Invirase/ritonavirem může dojít ke zvýšení koncentrace tadalafilu.

Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Inhibitory protonové pumpy Omeprazol 40 mg 1x denně (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)

AUC sachinaviru ↑ 82 % (90 % CI 44-131 %) Cmax sachinaviru ↑ 75% (90 % CI 38-123 %) Ritonavir ↔

Kombinace není doporučena.

Ostatní inhibitory protonové pumpy (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denně)

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se společného podávání Invirase/ritonavir a ostatních inhibitorů protonové pumpy. Kombinace není doporučena. Ostatní Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin) (sachinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir může zvyšovat expozici námelovým alkaloidům a současně tak zvyšovat jejich potenciální akutní toxicitu. Souběžné podávání Invirase/ritonaviru a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

  • Grapefruitová šťáva (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Grapefruitová šťáva (jednotlivá dávka) (neposílený sachinavir)
  • Sachinavir ↑ 50 % (nekoncentrovaná grapefruitová šťáva)
  • Sachinavir ↑ 100 % (dvojnásobně koncentrovaná grapefruitová šťáva)
  • Zvýšení není považováno za klinicky významné a není tedy požadována žádná úprava dávkování.
  • Česnekové tobolky (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Česnekové tobolky (dávka přibližně odpovídající dvěma 4g stroužkům česneku denně) (neposílený sachinavir 1200 mg 3x denně)
  • AUC sachinaviru ↓ 51 % Cmin sachinaviru ↓ 49 % (8 hodin po podání) Cmax sachinaviru ↓ 54 %.
  • Pacienti léčení sachinavirem nesmějí užívat česnekové tobolky vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací, ztráty virologické odpovědi a možnému riziku vzniku rezistence na jednu nebo více složek antiretrovirové léčby. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

  • Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum ) (sachinavir/ritonavir)
  • Interakce s Invirase/ritonavirem nebyly hodnoceny.
  • Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum ) (neposílený sachinavir)
  • Plazmatické koncentrace neposíleného sachinaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků z třezalky tečkované (Hypericum perforatum ). Tento účinek je projevem indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů v důsledku požití třezalky tečkované.
  • Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou nesmí být užívány současně s Invirase. V případě, že pacient již užívá přípravek z třezalky tečkované, je nezbytné tuto léčbu okamžitě ukončit, zkontrolovat hladiny viru a koncentrace sachinaviru. Koncentrace sachinaviru se mohou zvýšit v okamžiku vysazení třezalky tečkované, a proto může být nutné upravit dávku sachinaviru. Indukční účinek třezalky tečkované může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů od ukončení jejího podávání. Další možné interakce Léčiva, která jsou substrátem CYP3A4 např. dapson, disopyramid, chinin, fentanyl a alfentanyl

Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Gastroenterologická léčiva Metoklopramid Není známo, zda léčiva, která zvyšují gastrointestinální motilitu, mohou snižovat plazmatické koncentrace sachinaviru.

Cisaprid (sachinavir/ritonavir) Ačkoli specifické studie nebyly prováděny, léky, které jsou ve větší míře metabolizovány cestou CYP3A4, mohou mít při současném podávání s Invirase/ritonavirem zvýšené plazmatické hladiny. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka přípravku Invirase užitá ve studii)

Interakce

Doporučení týkající se současného užívání

Difemanil (sachinavir/ritonavir) Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Vasodilatancia (periferní)

Vinkamin i.v. Kombinovaná léčba s přípravkem Invirase/ritonavir je kontraindikována z důvodu možného rizika vzniku život ohrožující srdeční arytmie (viz body 4.3 a 4.4). Klíč:

↓ pokles, ↑ vzestup, ↔ nezměněno, ↑↑ významný vzestup 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Z výsledků studií na zvířatech nevyplynulo žádné nebezpečí přímého nebo nepřímého ohrožení vývoje embrya či plodu, průběhu těhotenství a peri- a postnatálního období. Klinické zkušenosti s podáváním těhotným ženám jsou omezené. Vrozené malformace, porodní defekty a další poruchy (bez vrozených malformací) byly vzácně hlášeny u těhotných žen, které užívaly sachinavir v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Nicméně údaje, které jsou v současné době k dispozici, nejsou dostatečné k určení specifických rizik pro nenarozené dítě. Sachinavir může být během těhotenství užíván, pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika pro plod (viz bod 5.3).

Kojení : Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování sachinaviru do mateřské mléka kojících žen či mléka laboratorních zvířat. Míru rizika nežádoucích účinků sachinaviru u kojených dětí nelze v současné době stanovit a proto má být kojení vždy ukončeno před zahájením léčby sachinavirem. Ženám infikovaným virem HIV se za žádných okolností nedoporučuje kojit, aby nedošlo k přenosu HIV na dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Invirase může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravkem Invirase byly hlášeny závratě, únava a postižení zraku. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

K dispozici jsou omezené údaje ze dvou klinických studií, kde byla u 311 pacientů hodnocena bezpečnost měkkých tobolek sachinaviru (1000 mg dvakrát denně) užívaných v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 48 týdnů.

Nejčastěji byly hlášeny následující nežádoucí příhody mající přinejmenším možnou souvislost s podáním ritonavirem potencovaného sachinaviru (tj. nežádoucí účinky): nevolnost, průjem, únava, zvracení, plynatost a bolest břicha.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny s nejvyšší závažností (stupně 3 a 4): anémie, diabetes mellitus, průjem, nauzea, zvracení a únava.

Kompletní doporučení týkající se úpravy dávkování a nežádoucích účinků spojených s podáváním ritonaviru a dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci se sachinavirem jsou lékařům k dispozici pro každý jednotlivý léčivý přípravek v příslušných Souhrnech údajů o přípravku. b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které se vyskytly ve dvou klíčových studiích se sachinavirem ve formě měkkých tobolek (1000 mg dvakrát denně) užívaným v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denně) po dobu alespoň 48 týdnů, jsou shrnuty v tabulce 2. Zahrnuty jsou rovněž závažné i nezávažné nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh, u kterých nelze vyloučit kauzální vztah k sachinaviru.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle MedDRA. Četnost výskytu dle MedDRA konvence je následující: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Incidence nežádoucích účinků a laboratorních odchylek zjištěných u dospělých pacientů v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Tělesný systém Četnost výskytu Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté Snížení počtu trombocytů Časté Anémie, snížení hemoglobinu, snížení počtu lymfocytů, snížení počtu leukocytů Méně časté Neutropenie Poruchy oka

Méně časté Porucha zraku Poruchy imunitního systému

Časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté Zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi Časté Diabetes mellitus, anorexie, zvýšení chuti k jídlu Méně časté Snížení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy

Časté Pokles libida, poruchy spánku Poruchy nervového systému Časté Parestezie, periferní neuropatie, závratě, dysgeuzie, bolest hlavy Méně časté Somnolence, křeče Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea Časté Zvracení, břišní distenze, bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, říhání, flatulence, suché rty, řídká stolice Méně časté Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartát aminotransferázy, zvýšení lipoproteinů s nízkou hustotou Časté Zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení amylázy v krvi Méně časté Hepatitida, žloutenka Poruchy ledvin a močových cest

Časté Zvýšení kreatininu v krvi Méně časté Porucha funkce ledvin Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Alopecie, suchá kůže, ekzém, lipoatrofie, pruritus, vyrážka Méně časté Stevens-Johnsonův syndrom, bulózní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté Svalové spasmy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Astenie, únava, zvýšení tělesného tuku, malátnost Méně časté Ulcerace sliznice

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi (viz bod 4.4).

U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteáz byly zaznamenány případy zvýšené krvácivosti, včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz (viz bod 4.4).

Při léčbě inhibitory proteáz bylo hlášeno zvýšení hladin CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza, zejména při kombinaci s nukleosidovými analogy.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

d. Pediatrická populace Omezené údaje o bezpečnosti jsou dostupné z pediatrické studie (NV20911, n=18), ve které byla bezpečnost sachinaviru ve formě tvrdých tobolek (50 mg/kg dvakrát denně, ne více než 1000 mg dvakrát denně) užívaných v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru ve formě perorálního roztoku (3 mg/kg dvakrát denně pro tělesnou hmotnost od 5 do 40 kg) hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 4 měsíců do 6 let.

U čtyř pacientů v této studii se objevilo pět nežádoucích příhod, které byly považovány za související se studijní léčbou. Tyto příhody byly zvracení (3 pacienti), bolest břicha (1 pacient) a průjem (1 pacient). V této studii nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí příhody.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se předávkování sachinavirem. Akutní ani chronické předávkování sachinavirem samotným nezpůsobilo závažnější komplikace, avšak v kombinaci s jinými inhibitory proteázy byly pozorovány příznaky a projevy předávkování, jako je celková slabost, únava, průjem, nausea, zvracení, vypadávání vlasů, sucho v ústech, hyponatrémie, úbytek hmotnosti a ortostatická hypotenze. Při předávkování sachinavirem není známo specifické antidotum. Léčba předávkování sachinavirem by měla obsahovat obecná podpůrná opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a EKG a pozorování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech je třeba uvážit prevenci další absorpce. Dialýza pravděpodobně nemá významný příznivý účinek při odstraňování aktivní látky, protože sachinavir je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika, ATC kód: J05A E01.

Mechanismus účinku: HIV proteáza je základní virový enzym nezbytný ke specifickému štěpení virových gag a gag-pol polyproteinů. Sachinavir selektivně inhibuje HIV proteázu, čímž zabraňuje tvorbě vyzrálých virových částic.

Prodloužení QT a PR intervalu na elektrokardiogramu: Účinky přípravku Invirase s ritonavirem v terapeutické (1000/100 mg 2x denně) i supraterapeutické dávce (1500/100 mg 2x denně) na QT interval byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované studii s překříženým uspořádáním 4 skupin u zdravých dobrovolníků (mužů i žen) ve věku 18 až 55 let (N=59). V Den 3 se provádělo hodnocení EKG (po dobu 20 hodin). Den 3 byl pro měření stanovených hodnot určen na základě zjištěné maximální farmakokinetické expozice v tomto dni v průběhu předchozí 14-denní farmakokinetické studie násobné dávky. V Den 3 byly hodnoty střední Cmax při podávání terapeutických dávek přibližně 3násobně vyšší a při podávání supraterapeutických dávek pak přibližně 4násobně vyšší v porovnání se střední Cmax pozorované v rovnovážném stavu při podávání terapeutických dávek HIV pacientům. V Den 3 byl horní 1-stranný 95% interval spolehlivosti maximálního středního rozdílu u QTcS korigovaného podle původních hodnot před podáním dávky (studie QT korigovaného podle specifické srdeční frekvence) mezi ramenem s účinnou látkou a placebem > 10 ms v obou skupinách léčených přípravkem Invirase spolu s ritonavirem (výsledky viz tabulka 3). Zdá se, že supraterapeutické dávky přípravku Invirase s ritonavirem mají větší vliv na QT interval než terapeutické dávky přípravku Invirase s ritonavirem, ale není jisté, zda byl pozorován maximální účinek obou dávek. QTcS interval mezi 450 a 480 ms mělo v terapeutickém rameni léčby 11 % subjektů a v supraterapeutickém rameni pak 18 % subjektů. V této studii nebylo pozorováno prodloužení QT intervalu nad 500 ms ani torsade de points (viz rovněž bod 4.4).

Tabulka 3: Maximální průměrný ddQTcS† (ms) v Den 3 při terapeutické dávce přípravku Invirase s ritonavirem, supraterapeutické dávce přípravku Invirase s ritonavirem a u aktivních kontrol s moxifloxacinem u zdravých dobrovolníků v podrobné studii (TQT) QT intervalu

Léčba Doba po podání

dávky Střední ddQTcS

Standardní chyba

Horní 95% CI ddQTcS

Invirase/ritonavir 1000/100 mg 2xd 12 hodin 18,86 1,91 22,01 Invirase/ritonavir 1500/100 mg 2xd 20 hodin 30,22 1,91 33,36 Moxifloxacin^ 4 hodiny 12,18 1,93 15,36

Odvozený rozdíl QTcS korigovaného podle původních hodnot před podáním dávky mezi ramenem s aktivní léčbou a placebem ^ 400 mg bylo podáváno pouze v Den 3 Poznámka: V této studii byl QTcS u mužů QT/RR0.319 a u žen QT/RR0.337, což je podobné Fridericiově korekci (QTcF=QT/RR0.333).

V této studii (v Den 3) byl rovněž pozorován PR interval > 200 ms u 40 % subjektů dostávajících přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a 47 % subjektů dostávajících přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně. PR interval > 200 ms byl pozorován u 3 % subjektů ve skupině s aktivní léčbou (moxifloxacin) a u 5 % subjektů v rameni s placebem. Maximální změny středního PR intervalu v porovnání s výchozími hodnotami před podáním dávky byly 25 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a 34 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně (viz též bod 4.4).

Případy synkopy/presynkopy se objevovaly častěji, než se předpokládalo, a byly pozorovány častěji při léčbě sachinavirem (11 ze 13). Klinický význam těchto nálezů ve studii se zdravými dobrovolníky vzhledem k užívání Invirase/ritonavir u HIV pacientů je nejasný, avšak neměla by se podávat dávka převyšující 1000/100 mg Invirase/ritonavir 2x denně.

Účinek zahájení léčby dávkovacím režimem Invirase/ritonavir 500/100 mg dvakrát denně v kombinaci s 2 NRTI po dobu prvních 7 dnů léčby, následovaným režimem Invirase/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně v kombinaci s 2 NRTI v následujících 7 dnech na QT interval, farmakokinetiku a virovou nálož byl hodnocen v otevřené 2týdenní observační studii u 23 HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir. EKG a měření farmakokinetického profilu byly provedeny 3., 4., 7., 10. a 14. den léčby upravenou terapií Invirase/ritonavir. Primární proměnnou studie byla maximální změna od výchozí hodnoty QTcF (ΔQTcFdense) před podáním dávky. Upravený režim Invirase/ritonavir snížil průměrné maximum ΔQTcFdense v prvním týdnu léčby v porovnání se stejnými hodnotami získanými 3. den u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván standardní dávkovací režim Invirase/ritonavir v podrobné studii QT intervalu, (tabulka 4) na základě porovnání napříč studiemi u různých populací. Pouze 2/21 (9 %) pacientů v rámci všech studijních dnů dosáhli maxima změny QTcF od výchozí hodnoty před podáním dávky ≥ 30 ms po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir HIV-1 infikovaným dosud neléčeným pacientům; průměrná maximální změna od průměrné výchozí hodnoty QTcF před podáním dávky byla < 10 ms v rámci všech studijních dnů. Tyto výsledky naznačují, že pravděpodobnost změn QTc se snižuje při modifikaci dávkovacího režimu Invirase/ritonavir, na základě srovnání napříč studiemi u různých populací (tabulka 4). Poměr pacientů s hlášeným prodloužením PR intervalu > 200 ms v této studii se pohyboval v rozmezí od 3/22 (14 %) (3. den) do 8/21 (38 %) (14. den).

Po úpravě režimu Invirase/ritonavir, stoupala expozice sachinaviru v průběhu prvního týdne s maximem 3. den a klesala na nejnižší expozici 7. den s indukčním efektem ritonaviru, zatímco se 14. den farmakokinetické parametry sachinaviru (po podání plných dávek kombinace Invirase/ritonavir v druhém týdnu) přiblížily rozmezí anamnestických středních hodnot sachinaviru v ustáleném stavu u HIV-1 infikovaných pacientů (tabulka 9). Průměrné Cmax u přípravku Invirase při upraveném režimu Invirase/ritonavir bylo přibližně o 53-83 % nižší v rámci všech studijních dnů u HIV-1 infikovaných pacientů v porovnání s průměrem Cmax dosaženým 3. den u zdravých dobrovolníků v podrobné studii QT intervalu. Byl pozorován kontinuální pokles HIV-RNA u všech dosud neléčených pacientů, kteří dostávali upravený dávkovací režim Invirase/ritonavir v průběhu 2týdenní léčby, což svědčí o supresi viru HIV během studie. Nebyla stanovena dlouhodobá účinnost u upraveného režimu.

Tabulka 4: Shrnutí parametrů elektrokardiogramu po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir při léčbě HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir Parametr Den 3 500/100 mg (n=22)

Den 4 500/100 mg (n=21)

Den 7 500/100 mg (n=21)

Den 10 1000/100 mg (n=21)

Den 14 1000/100 mg (n=21)

Studie QT intervalu Den 3* (n=57)

Průměrná maximální ΔQTcF dense ms (SD) 3,26 ± 7,01 0,52 ± 9,25 7,13 ± 7,36 11,97 ± 11,55 7,48 ± 8,46 32,2 ± 13,4 Patienti s maximální ΔQTcF dense ≥ 30 ms (%) 0 0 0 2/21 (9 %) 0 29/57 (51 %) *Anamnestické údaje z podrobné studie QT intervalu provedené u zdravých dobrovolníků Antivirová aktivita in vitro: Sachinavir vykazuje antivirovou aktivitu proti panelu laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV-1 s reprezentativními hodnotami EC50 v rozmezí 1-10 nmol a EC90 v rozmezí 5-50 nmol, bez zjevného rozdílu mezi subtypy B a „non-clade“ B. Sérové upravené (50 % lidské sérum) efektivní koncentrace EC50 se pohybují v rozmezí 25-250 nmol. Klinické izoláty HIV-2 vykazují hodnoty EC50 v rozmezí 0,3-2,4 nmol.

Rezistence

Antivirová aktivita podle výchozího genotypu a fenotypu

Genotypové a fenotypové limity predikující klinickou účinnost sachinaviru potencovaného ritonavirem byly odvozeny z retrospektivních analýz klinických studií RESIST 1 a 2 a z analýzy velkého souboru nemocničních pacientů (Marcelin a kol. 2007).

Výchozí fenotyp sachinaviru (shift v citlivosti v porovnání k referenčním hodnotám, PhenoSense Assay) se ukázal jako prediktivní faktor virologického výsledku. Virologická odpověď jako první poklesla, pokud násobek shiftu přesáhl hodnotu 2,3; pokud shift přesáhl 12-ti násobek, nebyl pozorován již žádný virologický prospěch.

Marcelin a kol. (2007) identifikoval devět proteázových kodonů (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), které byly spojené s poklesem virologické odpovědi na sachinavir/ritonavir (1000/100 mg 2x denně) u 138 pacientů dříve neléčených sachinavirem. Přítomnost 3 a více mutací byla spojena s poklesem odpovědi na sachinavir/ritonavir. Asociace mezi počtem těchto sachinavir-asociovaných mutací rezistence a virologickou odpovědí byla potvrzená v nezávislé klinické studii (RESIST 1 a 2) zahrnující populaci pacientů, kteří již prošli intenzivnější léčbou, včetně 54 %, kteří dostávali sachinavir již dříve (p=0,0133, viz Tabulka 5). Mutace G48V, již dříve in vitro identifikovaná jako mutace příznačná pro sachinavir, byla na počátku přítomná u virů od tří pacientů, z nichž nikdo na terapii nereagoval.

Tabulka 5: Virologická odpověď na sachinariv/ritonavir rozčleněná podle počtu výchozích sachinavir- asociovaných mutací rezistence

Marcelin a kol. (2007) RESIST 1 & 2 sachinavirem dříve neléčení

pacienti sachinavirem dříve neléčení/již

neléčení pacienti

Počet výchozích sachinavir- asociovaných mutací rezistence N=138

Změna ve výchozích plazmatických hodnotách

HIV-1 RNA ve 12.-20. týdnu

N=114

Změna ve výchozích plazmatických hodnotách

HIV-1 RNA ve 4. týdnu

0 35 -2,24 2 -2,04

1 29 -1,88 3 -1,69 2 24 -1,43 14 -1,57 3 30 -0,52 28 -1,41 4 9 -0,18 40 -0,75 5 6 -0,11 17 -0,44 6 5 -0,30 9 0,08 7 0 - 1 0,24 * Mutace v mutačním skóre sachinaviru: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Klinické výsledky ze studií léčby zatím neléčených a již léčených pacientů

Ve studii MaxCmin 1 byla u více než 300 pacientů (léčených i neléčených proteázovými inhibitory) srovnána bezpečnost a účinnost kombinace sachinavir měkké tobolky/ritonavir 1000/100 mg podané dvakrát denně v kombinaci se dvěma inhibitory reverzní transkriptázy (nukleosidový typ inhibitorů (NRTIs)/nenukleosidový typ inhibitorů (NNRTIs)) s kombinací indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrát denně v kombinaci s dvěma NRTIs/NNRTIs. Kombinace sachinaviru a ritonaviru prokázala vyšší virologickou aktivitu ve srovnání s kombinací indinaviru a ritonaviru v případech, kdy změna předepsané léčby byla považována za virologické selhání léčby.

Ve studii MaxCmin 2 byla ve skupině 324 jedinců (léčených i neléčených proteázovými inhibitory) srovnávána bezpečnost a účinnost Fortovase/ritonaviru při podávání 1000/100 mg dvakrát denně plus 2 NRTIs/NNRTIs s lopinavirem/ritonavirem v dávkování 400/100 mg dvakrát denně plus 2 NRTIs/NNRTIs. Žádný z jedinců, kterým byla aplikována kombinace lopinavir/ritonavir, nebyl před randomizací léčen lopinavirem, zatímco ve skupině léčené sachinavirem/ritonavirem bylo 16 jedinců již dříve vystaveno účinkům sachinaviru.

Tabulka 6: Demografické údaje subjektů studie MaxCmin1 a MaxCmin2†

MaxCmin1 MaxCmin2 SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r N=148 N=158 N=161 N=163 Pohlaví Muž

82 %

74 %

81 %

76 % Rasa (Bílá/Černá/Asijská) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2 Věk, průměr, roky 39 40 40 40 CDC kategorie C (%) 32 % 28 % 32 % 31 % Ti, kterým nebyla dříve podána antiretrovirotika (%) 28 % 22 % 31 % 34 % Ti, kterým nebyly dříve podány PI (%) 41 % 38 % 48 % 48 % Medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA, log10 kopií/ml (IQR) 4,0 (1,7-5,1) 3,9 (1,7-5,2) 4,4 (3,1-5,1) 4,6 (3,5-5,3) Medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk, buňky/mm3 (IQR) 272 (135-420) 280 (139-453) 241 (86-400) 239 (95-420) † údaje z hlášení klinické studie

Tabulka 7: Výsledky MaxCmin1 a MaxCmin2† ve 48. týdnu Výsledky MaxCmin1 MaxCmin2

SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r Zahájená přidělená léčba n (%) 148 (94 %) 158 (99 %) 161 (94 %) 163 (98 %) Přerušená přidělená léčba, n (%) 40 (27 %) 64 (41 %) 48 (30 %) 23 (14 %) P=0,01 P=0,001 Virologické selhání ITT/e* # 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %) P=0,76 P=0,002 Poměr s VL < 50 kopií/ml ve 48. týdnu, ITT/e# 97/144 (67 %) 106/154 (69 %) 90/158 (57 %) 106/162 (65 %) P >0,05‡ P=0,12 Poměr s VL < 50 kopií/ml ve 48. týdnu, při léčbě 82/104 (79 %) 73/93 (78 %) 84/113 (74 %) 97/138 (70 %) P>0,05‡ P=0,48 Medián zvýšení počtu CD4 buněk ve 48. týdnu (buňky/mm3) 85 73 110 106

  • Pro obě studie: Pro pacienty zařazené do studie s VL < 200 kopií/ml, VF definované jako

    200 kopií/ml. MaxCmin1: Pro zařazené s VL > 200 kopií/ml, VF definované jako každé zvýšení > 0,5 log a/nebo VL > 50 000 kopií/ml ve 4. týdnu, > 5 000 kopií/ml ve 12. týdnu, nebo 200 kopií/ml ve 24. týdnu nebo později. MaxCmin2: každé zvýšení > 0,5 log při zvláštní prohlídce; snížení < 0,5 log, pokud VL > 200 kopií/ml ve 4. týdnu; snížení < 1,0 log z výchozí hodnoty, pokud VL > 200 kopií/ml ve 12. týdnu; a VL > 200 kopií/ml ve 24. týdnu.

    ITT/e = Záměr léčit/vlastní léčba

    † Údaje z hlášení klinické studie ‡ Údaje z publikace MaxCmin1

Klinické výsledky z pediatrických studií

Farmakokinetika, bezpečnost a aktivita sachinaviru byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 18 dětí ve věku od 4 měsíců do méně než 6 let, ve které byl sachinavir (50 mg/kg 2x denně až do dávky používané u dospělých pacientů 1000 mg 2x denně) podáván v kombinaci s ritonavirem perorální roztok (3 mg/kg 2x denně pro tělesnou hmotnost od 5 do 40 kg) plus ≥2 další základní antiretrovirové přípravky. Kojenci a malé děti byli rozděleni do 2 skupin: skupina A „Skupina nízkého věku“, děti ve věku od 4 měsíců do méně než 2 let (n=5) a skupina B „Skupina vyššího věku“, děti ve věku od 2 do méně než 6 let (n=13).

Ve „Skupině vyššího věku“ počet pacientů s virovou náloží

Informace o produktu

Výrobce: ROCHE S.R.O.
Kód výrobku: 34298
Kód EAN: 8594040193133
Kód SÚKL: 27149
Držitel rozhodnutí: ROCHE S.R.O.

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.

Invirase je určený k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Přípravek Invirase se užívá při léčbě nemocných starších 16 let infikovaných HIV. Přípravek Invirase je užíván v kombinaci s ritonavirem a jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Recenze

Recenze produktu INVIRASE 500 MG 120X500MG Potahované tablety

Diskuze

Diskuze k produktu INVIRASE 500 MG 120X500MG Potahované tablety

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám