Příbalový leták - GONAL-F 75 IU (5.5 MIKROGRAMŮ) 1X75UT Prášek pro inj. roztok

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 5,5 mikrogramů follitropinum alfa*, což odpovídá 75 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 75 IU.

rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.
Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot.
Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je GONAL-f doporučován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenními sérovými hladinami LH < 1,2 IU/l. Dospělí muži
GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

3

Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.

Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo

den léčby (v rozmezí 5-20 dnů). 24-48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako

4

cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Místo vpichu by se mělo každý den střídat. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
nádory hypotalamu nebo hypofýzy

5

zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu
gynekologické krvácením neznámé etiologie
karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu GONAL-f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
primární selhání vaječníků
malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím
fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.
primární nedostatečnost varlat 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a

6

zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.

900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo  40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

7

Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení.

8

Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuPoruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy

Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS)Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

9

Léčba u mužů Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření

Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.

10

Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)

Urinární FSH(n = 116)

Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Methionin Polysorbát 20 Kyselina fosforečná 85 %

11

Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Přípravek je určen k okamžitému a jednorázovému použití po prvním otevření a rekonstituci. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení

GONAL-f je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek je balen do 3 ml injekčních lahviček (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Rozpouštědlo, 1 ml, je baleno buď do 2 nebo 3 ml injekčních lahviček (sklo typ I) s gumovou zátkou (guma potažená teflonem) nebo do 1 ml předplněné injekční stříkačky (sklo typ I) s gumovou zátkou. Léčivý přípravek je dodáván v balení s 1 injekční lahvičkou a 1 injekční lahvičkou s rozpouštědlem nebo v balení po 1, 5 nebo 10 injekčních lahvičkách s 1, 5 nebo 10 předplněnými injekčními stříkačkami s rozpouštědlem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. GONAL-f je nutno před použitím naředit přiloženým rozpouštědlem (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat“ v příbalové informaci). GONAL-f může být naředěn společně s lutropinem alfa a podán v jedné injekci. V tomto případě musí být lutropin alfa rozpuštěn jako první, a poté se použije k rozpuštění prášku přípravku GONAL-f. Studie prokázaly, že společné podávání s lutropinem alfa nijak významně neovlivňuje aktivitu, stabilitu, farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti léčivých látek. Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

12

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

13

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 87 mikrogramů follitropinum alfa*, (odpovídá 1 200 IU), aby poskytla 77 mikrogramů (odpovídá 1050 IU) v 1,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU.

rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.
Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot.
Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je GONAL-f doporučován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenními sérovými hladinami LH < 1,2 IU/l. Dospělí muži
GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

14

Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Následující tabulka uvádí objem k aplikaci předepsané dávky: Dávka (IU) Objem, který je třeba aplikovat (ml)

75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Další injekce by měla být aplikována ve stejnou dobu následujícího dne. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.

Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo

den léčby (v rozmezí 5-20 dnů).

15

24-48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.

16

Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f multidose je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol by nemělo být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky by měly být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
nádory hypotalamu nebo hypofýzy
zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu
gynekologické krvácením neznámé etiologie
karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu GONAL-f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
primární selhání vaječníků
malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím
fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.
primární nedostatečnost varlat 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.

17

Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.

900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo  40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

18

Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

19

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku

20

Poruchy nervového systému

Velmi časté: Bolest hlavyCévní poruchy Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatuGastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Léčba u mužů Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření

Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

21

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)

Urinární FSH(n = 116)

Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH.

22

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. U králíků vyvolaly formy rozpuštěné v 0,9 % benzylalkoholu a 0,9 % benzylalkohol samotný mírné krvácení a subakutní zánět po jednorázové podkožní injekci, respektive mírné zánětlivé a degenerativní změny po jednorázové intramuskulární injekci. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci Benzylalkohol 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před naředěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

23

6.5 Druh obalu a obsah balení

GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3 ml injekčních lahvičkách (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván ve 2 ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 15 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml) musí být před použitím naředěn 2 ml přiloženého rozpouštědla. Přípravek GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml) nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/021 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

24

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 44 mikrogramů follitropinum alfa*, (odpovídá 600 IU), aby poskytla 33 mikrogramů (odpovídá 450 IU) v 0,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU.

rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.
Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot.
Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je GONAL-f doporučován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenními sérovými hladinami LH < 1,2 IU/l. Dospělí muži
GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

25

Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Následující tabulka uvádí objem k aplikaci předepsané dávky: Dávka (IU) Objem, který je třeba aplikovat (ml)

75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Další injekce by měla být aplikována ve stejnou dobu následujícího dne. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.

Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo

den léčby (v rozmezí 5-20 dnů).

26

24-48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.

27

Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f multidose je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol by nemělo být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky by měly být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
nádory hypotalamu nebo hypofýzy
zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu
gynekologické krvácením neznámé etiologie
karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu GONAL-f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:
primární selhání vaječníků
malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím
fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.
primární nedostatečnost varlat 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.

28

Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.

900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo  40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

29

Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

30

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku

31