Příbalový leták - GLIVEC 400 MG 30X400MG Potahované tablety

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje 50 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje 100 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Bílý až žlutý prášek ve světle žlutých až oranžově žlutých neprůhledných tobolkách označených

„NVR SH“.

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Bílý až žlutý prášek v oranžových až šedooranžových neprůhledných tobolkách označených

„NVR SI“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě

•

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-

abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace

kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•

dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých

selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v

blastické krizi.

•

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom

pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

•

dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•

dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)

spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

•

dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou

eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Glivec je indikován

•

k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými

maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).

•

k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-

pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli

adjuvantní léčbu podstoupit.

•

k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a

dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle

výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu

hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů

s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u

adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením

genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické

fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo

prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými

malignitami a maligními sarkomy.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se

minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být

podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát

denně, ráno a večer. Pro pacienty (děti), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý

obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečnému džusu. Protože ve studiích na zvířatech

byla prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve

fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku

nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima (viz bod 4.6). Po manipulaci s otevřenou tobolkou je nutné si

okamžitě umýt ruce.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická

fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15%,

basofily v periferní krvi < 20%, trombocyty > 100 x 10

/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná

fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní

dřeni ≥ 15% ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% (za předpokladu

< 30% blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20%, trombocyty < 100 x 10

/l bez vztahu k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je

definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% nebo extramedulárním postižením jiným

než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv

zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg

nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit

dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných

nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za

následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících

léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo

cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické

odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného

výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

). Dávka 340 mg/m

denně

se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou

dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do

dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na

malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou

zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m

denně na 570 mg/m

denně (nepřekročit

celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či

trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění

(kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi,

pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím

dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být

pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se

specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých

pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci

s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka

léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu

přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce

600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

). U dětí s Ph+ ALL se

doporučuje dávka 340 mg/m

denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese

onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže

je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka

Glivecu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg

u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V

době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po

dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.

Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly

podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba

do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční

závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při

zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba Glivecem přerušena, dokud se

hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba

Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze

400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m

/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,

jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací

dávka 100 mg)

ANC < 1,0 x 10

a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není

ANC ≥ 1,5 x 10

/l a trombocyty

≥

75 x 10

/l.

2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň

předchozí dávky (tj. před závažnými

nežádoucími účinky).

Chronická fáze CML,

MDS/MPD a GIST

(zahajovací dávka

400 mg)

HES/CEL (v dávce

400 mg)

ANC < 1,0 x 10

a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není

ANC ≥ 1,5 x 10

/l a trombocyty

≥

75 x 10

/l.

2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň

předchozí dávky (tj. před závažnými

nežádoucími účinky).

3. V případě opakování ANC < 1,0 x 10

a/nebo trombocytů k < 50 x 10

/l,

opakujte bod 1 a léčbu Glivecem obnovte

sníženou dávkou 300 mg.

Chronická fáze CML u

dětí (dávka 340 mg/m

)

ANC < 1,0 x 10

a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není

ANC ≥ 1,5 x 10

/l a trombocyty

≥

75 x 10

/l.

2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň

předchozí dávky (tj. před závažnými

nežádoucími účinky).

3. V případě opakování ANC < 1,0 x10

a/nebo trombocytů < 50 x10

/l, opakujte

bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou

dávkou 260 mg/m

Akcelerovaná fáze

CML a blastická krize

a Ph+ ALL (počáteční

dávka 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

a/nebo

trombocyty < 10 x 10

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,

snižte dávku Glivecu na 400 mg.

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,

snižte dále dávku na 300 mg.

4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a

stále nesouvisí s leukemií, přerušte

podávání Glivecu dokud není ANC

≥

1 x 10

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

/l,

potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáze

CML a blastická krize

u dětí (počáteční dávka

340 mg/m

)

ANC < 0,5 x 10

a/nebo

trombocyty < 10 x 10

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,

snižte dávku Glivecu na 260 mg/m

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,

snižte dále dávku na 200 mg/m

4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a

stále nesouvisí s leukemií, přerušte

podávání Glivecu, dokud není ANC

≥

1 x 10

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

/l,

potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m

DFSP

(při dávce 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není

ANC ≥ 1,5 x 10

/l a trombocyty

≥

75 x 10

/l.

2. Obnovte léčbu Glivecem v dávce

600 mg.

3. V případě opakování ANC < 1,0 x 10

a/nebo trombocytů k

< 50 x 10

/l,

opakujte krok 1 a léčbu Glivecem

obnovte se sníženou dávkou 400 mg.

ANC = absolutní počet neutrofilů

výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí

s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a

HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL

nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty

v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně

těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně.

Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater

Vyšetření jaterních funkcí

Lehká

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN

AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový

bilirubin je > ULN)

Středně těžká

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN

AST: jakákoliv

Těžká

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN

AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy

AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita

počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud

dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné

účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována.

V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých

pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů

není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Glivec podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.

Při užívání Glivecu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod

4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin)

nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako

třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání

léčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby Glivecem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla

provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto

pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Glivec je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů

s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních

elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti

s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní

nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými

režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,

jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají

spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl

hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Glivec. Proto se velice

doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě

vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním

onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou

pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním

selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky

shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly

ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po

zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových

kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly

hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání Glivecu, má být před zahájením léčby

pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo

být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Glivecu pacientům

s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit

vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek

kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání

systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením

léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální,

tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány

žádné predispoziční faktory (např.velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by

zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená

vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech

pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V případě potřeby může být léčba přípravkem Glivec ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby přípravkem Glivec je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a

léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu

(TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby

inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní

hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem GLIVEC mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před

zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a

u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na

odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem

GLIVEC, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s

ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby Glivecem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Glivecem u

pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto

cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů

s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba

Glivecem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících Glivec mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,

bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů

s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu

(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má

podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni

s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.

Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě

sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální

dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která

je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy

retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých

podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen

statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky

střední výšky. Doporučuje sepečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová

antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako

je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat

koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým

jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C

max

imatinibu vzrostla o

26 % a AUC o 40 %). Při podávání Glivecu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka

tečkovaná) mohou významně snižovat expozici Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby.

Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou

400 mg Glivecu měla za následek snížení C

max

nejméně o 54% a AUC

(0-∞)

o 74% ve srovnání s

hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů

s maligními gliomy, kteří byli léčeni Glivecem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např.

karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení

AUC imatinibu v plazmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit

souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna Glivecem

Imatinib zvyšuje průměrnou C

max

simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,

což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání Glivecu se substráty CYP3A4

s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).

Glivec může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např.

triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů

HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např.

hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je

warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,

která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na

metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C

max

a AUC metoprololu o

přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]).Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty

CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost

substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených

metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro Glivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice

nebyla zjištěna po podání Glivecu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky Glivecu a

paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek Glivecu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu

snížena, pokud se podává spolu s Glivecem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně

mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Glivecu a chemoterapie (viz

bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře

známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,

protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením

jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se Glivec užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby.

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh

byly u žen užívajících Glivec hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených

dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro

plod není známé. Glivec lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během

těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících

žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5

pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.

Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka

kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně,

jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající

imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie

u pacientů užívajících Glivec zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly

provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby Glivecem, by se měli poradit se

svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí

účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů

doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží

vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo

množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti

výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly

v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných

pacientů, u

4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů

v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby

interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce

související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML

byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním

onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů

vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo

obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu

(viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné,

v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem

v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové

křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány

hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné

a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla

pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití

omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se

známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek

tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“.

Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou

vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné

nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem

zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích

nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle

tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle

následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných

údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace

Méně časté:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie

, sinusitida,

celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,

gastroenteritida, sepse

Vzácné:

Mykotické infekce

Není známo:

Reaktivace hepatitidy B*

Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné:

Syndrom nádorového rozpadu

Není známo:

Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktický šok*

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie, trombocytopenie, anemie

Ćasté:

Pancytopenie, febrilní neutropenie

Méně časté:

Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie

Vzácné:

Hemolytická anemie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Anorexie

Méně časté:

Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,

dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,

hyponatremie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypomagnezemie

Psychiatrické poruchy

Časté:

Insomnie

Méně časté:

Deprese, snížení libida, úzkost

Vzácné:

Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie

Méně časté:

Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti,

ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení

Vzácné:

Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida

Není známo:

Cerebrální edém*

Poruchy oka

Časté:

Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,

syndrom suchého oka, rozmazané vidění

Méně časté:

Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do

sítnice, blefaritida, makulární edém

Není známo:

Krvácení do sklivce*

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:

Vertigo, tinitus, ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání

, plicní edém

Vzácné:

Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina

pectoris, perikardiální výpotek

Není známo:

Perikarditida*, srdeční tamponáda*

Cévní poruchy

Časté:

Zrudnutí, krvácení

Méně časté:

Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,

Raynaudův fenomén

Není známo:

Trombóza/embolie*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dušnost, krvácení z nosu, kašel

Méně časté:

Pleurální výpotek

, laryngofaryngeální bolest, faryngitida

Vzácné:

Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic

Není známo:

Akutní respirační selhání

*, intersticiální plicní onemocnění*

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha

Časté:

Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v

ústech, gastritida

Méně časté:

Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení

, eruktace,

meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida,

dysfagie, pankreatitida

Vzácné:

Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění

Není známo:

Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka

Vzácné:

Jaterní selhání

, jaterní nekróza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka

Časté:

Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,

fotosenzitivní reakce

Méně časté:

Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená

tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní

dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,

hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů

Vzácné:

Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,

angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,

leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

Není známo:

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen

planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a

systémovými příznaky (DRESS)*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie

artralgie, bolest kostí

Časté:

Otoky kloubů

Méně časté:

Kloubní a svalová ztuhlost

Vzácné:

Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie

Není známo:

Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace růstu

u dětí*

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení

Není známo:

Chronické selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,

sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota

Vzácné:

Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Zadržování tekutin a edémy, únava

Časté:

Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost

Méně časté:

Bolest na hrudi, malátnost

Vyšetření

Velmi časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Časté:

Snížení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,

zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi

Vzácné:

Zvýšení amylázy v krvi

Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta

spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,

programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a

výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny

z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu

nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního

selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou

CML.

Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější

u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML

(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby

imatinibem.

10 Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než

u pacientů s GIST.

11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,

závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,

s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl

však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC

< 1,0 x 10

/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10

/l) byly 4x a 6x častější v blastické

krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve

srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 %

trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4

neutropenie (ANC < 0,5 x 10

/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů

< 10 x 10

/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí

od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky

nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.

U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím

účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii.

Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %

a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním

krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň

4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se

nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během

prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s

CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání

těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních

laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů

s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u

6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo

méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly

fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy

vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo

k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému

hlášení nežádoucích účinků uvedeného v

Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s

dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy

předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v

literatuře. V

případě předávkování by měl být

pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v

těchto

případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání

různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600

mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem,vyrážka, erytém, edém, otoky,

únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k

jídlu.

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota

kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V

literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila

nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot

transamináz.

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická

populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a

anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn

snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protein-tyrosinkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL

tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových

buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény

(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární

růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné

procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in

vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních

buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním

Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii

pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived

growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a

inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a

indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají

schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu

tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce

PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a

proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby

přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k

dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení

projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů

s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou

fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí

léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná

studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny

ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve

věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu

Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo

dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní

hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické

odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou

intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s Glivecem byli pacienti

léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN

5 MIU/m

/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m

/den po

10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly

mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů

bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 %

černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii

82 měsíců v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl

64 měsíců v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná

podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití

bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese

do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří

nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,

hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)

doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými

parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

Glivec

IFN+Ara-C

(Nejlepší míra odpovědi)

n=553

Hematologická odpověď

Míra CHR n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Cytogenetická odpověď

Velká odpověď n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Kompletní CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Parciální CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulární odpověď**

Velká odpověď ve 12. měsíci (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Velká odpověď ve 24. měsíci (%)

Velká odpověď v 84. měsíci (%)

73/104=70,2%

102/116=87,9%

3/12=25%

3/4=75%

* p<0,001, Fischerův test významnosti

** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):

Leukocyty < 10 x 10

/l, trombocyty < 450 x 10

/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné

blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení

Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–

65%) nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi - kompletní a

parciální.

Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl

transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní

transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické

odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly

nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená

kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce

léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech

se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)

o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo

v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první

linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl

významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).

Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve

čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci

byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese

jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s

IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %

(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu

příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem.

Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále

zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie

fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly

prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání Glivecu oproti IFN+Ara-C;

během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s Glivecem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-

U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi

jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve

12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do

pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově,

p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících

léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v

84 měsících 99%. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg

denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich

cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg

denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten

později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,

pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích

účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání

s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly

gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí

účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou

400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %),

cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti

užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10

IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní

chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii

byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází

v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %

(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %

pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází

onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol

doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla

600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní

hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez

úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.

Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že

27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu

přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95

(37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi

(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“).

Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval

podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla

míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,

žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů

hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra

dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty,

kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve

neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt

dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 0110

37měsíční data

Chronická fáze,

IFN selhání

(n=532)

Studie 0109

40,5měsíční data

Akcelerovaná fáze

(n=235)

Studie 0102

38měsíční data

Myeloidní

blastická krize

(n=260)

% pacientů (CI

95%

)

Hematologická odpověď

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Kompletní hematologická

odpověď (CHR)

95%

42%

Bez průkazu leukemie (NEL)

Neaplikovatelné

12%

Návrat do chronické fáze

(RTC)

Neaplikovatelné

17%

18%

Velká cytogenetická odpověď

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Kompletní

53%

20%

(Potvrzeno

) [95% CI]

(43%) [38,6–47,2] (16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Parciální

12%

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):

CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 10

/l, trombocyty < 450 x 10

/l,

myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily

< 20%, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10

/l,

trombocyty ≥ 100 x 10

/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární

postižení]

NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 10

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

/l (0102 a 0109

pouze)

RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB,

žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109).

BM = kostní dřeň, PB = periferní krev

Kritéria cytogenetické odpovědi:

Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze),

parciální (1–35%)

Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně

provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických

pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+

akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve

léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami

Glivecu 260 mg/m

/den (n=5), 340 mg/m

/den (n=9), 440 mg/m

/den (n=7) a 570 mg/m

/den (n=5). Z

9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a

3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických

pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem

340 mg/m

/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou

odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.

Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%,

což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální

cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří

dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby

s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s Glivecem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace

bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib

s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib

podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí

než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,

kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo

9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi.

Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů

léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti

dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl

transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován

žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv

pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli

lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech

nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky

popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo

k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a

k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt

kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích

(AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně

převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS

p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10

Prefáze

DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., den 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekálně, den 1

Indukce remise

DEX 10 mg/m

perorálně, den 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m

i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 h) den 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., den 22-25, 29-32

Konsolidační terapie

I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), den 1, 15;

6-MP 25 mg/m

perorálně, den 1-20

Konsolidační terapie

II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), den 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), den 1-5

Studie AAU02

Indukční terapie (de

novo Ph+ ALL)

daunorubicin 30 mg/m

i.v., den 1-3, 15-16;

VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m

i.v., den 1, 8;

prednison 60 mg/m

perorálně, den 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

perorálně, den 1-28;

MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22

Konsolidace (de

novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 h), den 1-4;

mitoxantron 10 mg/m

i.v. den 3-5;

MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1

Studie ADE04

Prefáze

DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., den 3-5;

MTX 15 mg intratekálně, den 1

Indukční terapie I

DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5;

VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m

i.v., den 6-7, 13-14

Indukční terapie II

CP 1 g/m

i.v. (1 h), den 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

perorálně, den 26-46

Konsolidační terapie DEX 10 mg/m

perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m

i.v., den 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 h), den 1;

etoposid 250 mg/m

i.v. (1 h) den 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), den 5

Studie AJP01

Indukční terapie

CP 1,2 g/m

i.v. (3 h), den 1;

daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 h), den 1-3;

vinkristin 1,3 mg/m

i.v., den 1, 8, 15, 21;

prednisolon 60 mg/m

/den perorálně

Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s

MTX 1 g/m

i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h), den 2-3, po

4 cyklech

Udržovací terapie

VCR 1,3 g/m

i.v., den 1;

prednisolon 60 mg/m

perorálně, den 1-5

Studie AUS01

Indukční-

konsolidační terapie

Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3;

vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 h), den 4;

DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m

i.v.

(24 h), den 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově

8 léčebných cyklů)

Udržovací terapie

VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců

Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:

6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se

sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých

pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem (340 mg/m

/den) v kombinaci

s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5

s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší

intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu Glivecu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním

dávkováním Glivecu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná

expozice Glivecem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50)

zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které

používaly standardní chemoterapii bez Glivecu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové

přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům

z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok 1

(3 týdny)

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 1-5

ifosfamid (1,8 g/m

/den, i.v.): dny 1-5

MESNA (360 mg/m

/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15

Konsolidační blok 2

(3 týdny)

methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1

leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2 a 3

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1

ARA-C (3 g/m

/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Reindukční blok 1

(3 týdny)

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 8, a 15

DAUN (45 mg/m

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2

CPM (250 mg/m

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4

PEG-ASP (2500 IU/m

, i.m.): den 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21

Intenzifikační blok 1

(9 týdnů)

methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15

leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

CPM (300 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

MESNA (150 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení

nejnižší hodnoty

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dny 43, 44

L-ASP (6000 IU/m

, i.m.): den 44

Reindukční blok 2

(3 týdny)

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 8 a 15

DAUN (45 mg/m

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2

CPM (250 mg/m

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4

PEG-ASP (2500 IU/m

, i.m.): den 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší

hodnoty

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21

Intenzifikační blok 2

(9 týdnů)

methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15

leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22

VP-16 (100 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

CPM (300 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

MESNA (150 mg/m

/den, i.v.): dny 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dny 43, 44

L-ASP (6000 IU/m

, i.m.): den 44

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cykly 1–4

MTX (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1

leukovorin (75 mg/m

ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

i.v. nebo p.o. q6h x

6 dávek)iii: dny 2 a 3

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 8-28

methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dny 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dny 29-33

MESNA i.v. dny 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cyklus 5

Ozařování krania (pouze cyklus 5)

12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze

18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní

ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP

první den po dokončení ozařování krania.)

methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Udržovací terapie

(8týdenní cykly)

Cykly 6-12

VCR (1,5 mg/m

/den, i.v.): dny 1, 29

DEX (6 mg/m

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/den, p.o.): dny 1-56

methotrexát (20 mg/m

/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX =

methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. =

intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX =

dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza,

PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je

hladina MTX do < 0,1 µM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto

128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní

data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s

recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového

počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické

odpovědi ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci

programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do

progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi

2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od

4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve

věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a

cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch

nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec

zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,

Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli

léčeni Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď

(CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři

ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a

1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé

bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-

β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno

přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu

7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty

hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za

konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,

CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23

(47,8 %) pacientů. Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem,

četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem

400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla

zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od

2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů

zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje

dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie

B2225). Tito pacienti byli léčeni Glivecem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U

6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo

kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení

fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí

19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo

65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání Glivecu pacientům bez genetické

translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve

4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg

denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m

denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní

hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec zkoušen u různých

populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s

aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR

tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně.

Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem

v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové

populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve

třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou

FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR,

která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v

době hlášení).

Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární

remise s mediánem délky sledování 28

měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v

rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické

zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční,

nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a

gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve

3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m

denně

anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické

odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů

s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do

studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně

perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena

diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo

prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální

antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy

avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována

měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích

Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)

Nejlepší odpověď

Všechny dávky (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Kompletní odpověď

1 (0,7)

Parciální odpověď

98 (66,7)

Stabilní onemocnění

23 (15,6)

Progresivní onemocnění

18 (12,2)

Nehodnotitelé

5 (3,4)

Neznámo

2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.

Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné

odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů

(95% CI 12–23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–

147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití

nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka Glivecu zvyšována na

800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo

600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po

zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje

klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na

800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně

mělo vliv na bezpečnostní profil Glivecu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem

kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo

18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky

potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou

makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci

primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný

v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako

doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu

onemocnění 75% pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze

určit]; respektive[14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom

roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec (97,7%) oproti placebu (82,3%), (p< 0,0001).

Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89% v porovnání s placebem (relativní

riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na

základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty

mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace.

Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu

patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině

s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéri

a rizika

Stupeň

rizika

pacientů

Počet příhod /

Počet pacientů

Celkové relativní

riziko

(95 %CI)*

Míra RFS (%)

12 měsíců

24 měsíců

Glivec vs placebo

Glivec vs

placebo

Glivec vs

placebo

NIH

Nízké

29,5

0/86 vs. 2/90

N.E.

100 vs. 98,7 100 vs. 95,5

Střední

25,7

4/75 vs. 6/78

0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5

Vysoké

44,8

21/140 vs. 51/127

0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6

AFIP

Velmi nízké

20,7

0/52 vs. 2/63

N.E.

100 vs. 98,1 100 vs. 93,0

Nízké

25,0

2/70 vs. 0/69

N.E.

100 vs. 100

97,8 vs. 100

Střední

24,6

2/70 vs. 11/67

0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3

Vysoké

29,7

16/84 vs. 39/81

0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

* včetně follow-up periody; NE – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby

Glivecem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické

resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50

zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli

počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do

peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem

397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční

léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl

54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním

randomizovaným pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)

definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli

příčiny.

36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem (s celkovým

poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabulka 8, Obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání

s 12 měsíci léčby Glivecem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabulka 8, Obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto

zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,

t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr

rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,

0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných

případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou

rameno s 36měsíční léčbou

RFS

%(CI)

12 měsíců

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 měsíců

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 měsíců

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 měsíců

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 měsíců

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Přežití

36 měsíců

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 měsícůs

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 měsíců

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT

populace)

V riziku: Události

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72

61:77

49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2) 198:0 189:5 184:8

181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50

0:50

Obrázek

vděpodobnos

t př

ež

ití

bez

náv

rat

P < 0,0001

Poměr rizik 0,46

(95% Cl, 0,32-0,65)

Udál. Cen.

——

(1) Imatinib 12 měsíců:

199

115

-----

(2) Imatinib 36 měsíců:

198

148

│││

Cenzorovaná pozorování

Doba přežití v měsících

Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)

V riziku: Události

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7

152:7

119:8

100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.

V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi

PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a

imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg

denně. U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace

PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující

12 pacientů s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až

75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době

zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní.Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu

objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři

pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek

onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání

24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk

těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře

byli léčeni dávkou Glivecu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět

pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí

4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl

přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích

bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od

narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až

520 mg/m

denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

rav

děp

odobnos

t c

kov

ého

př

ež

ití

P = 0,019

Poměr rizik 0,45

(95% Cl, 0,22-0,89)

Udál. Cen.

——

(1) Imatinib 12 měsíců:

199

174

-----

(2) Imatinib 36 měsíců:

198

186

│││

Cenzorovaná pozorování

Doba přežití v měsících

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Glivecu

Farmakokinetika Glivecu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil

léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného

stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost tobolky je 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty

vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla

rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C

max

a prodloužení t

max

o 1,5 h),

s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí

gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické

proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na

lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in

vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla

pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je

podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity

(AUC

(0-48h)

). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450,

který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků

(paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea,

norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC

50 µM) a flukonazol (IC

118 µM) inhibovaly

metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,

CYP2D6 a CYP3A4/5. K

hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 µmol/l.

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 µmol/l, tudíž je možná inhibice

metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib

neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem

kompetitivní inhibice CYP2C8 (K

= 34,7 µM). Odpovídající hodnota K

je daleko vyšší než

očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném

podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace z organismu

Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání

C-značeného

imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13%

dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily

metabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t

přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání

jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a

závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném

podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace

v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice

než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky

v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které

měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo

příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato

souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině

pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci

metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo

ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány

za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů

s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů

vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly

k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u

pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m

/den bylo u dětí dosaženo

stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC

(0-24)

8. den s 1. dnem

při dávce 340 mg/m

/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání

jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů

s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými

imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA

neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky

významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických

pacientů užívajících 260 mg/m

jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m

jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří

užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s

lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než

pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku

zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je

pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin

vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz

body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední

expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty

s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické

změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně

výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny

albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny

se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií

žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací

renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a

kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie

přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči.

Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině

maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez

nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení

normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové

buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita

imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách

(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti

metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním

přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní

při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka

60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle

tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých

spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení

spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib

podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani

zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů

k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl

pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.

den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených

mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F

, byla při

stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl

také snížen. Fertilita F

nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů

stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla

pro mateřská zvířata a F

generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální

dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,

přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.

Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí

a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly

zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění

otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice

při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m

. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna

mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce

340 mg/m

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a

60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u

samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu

pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u

samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly

ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,

nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od

30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u

člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky

340 mg/m

/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná

dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,

adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory

nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce

60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka

(podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m

/den u

dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka

30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka

objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly

v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny

zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých

zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolek:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolky:

Želatina

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Tiskařský inkoust: Červený oxid železitý (E172)

Šelak

Sójový lecithin

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolek:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolky:

Želatina

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Tiskařský inkoust: Červený oxid železitý (E172)

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Balení obsahuje 30 tobolek.

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Balení obsahuje 24, 48, 96, 120 a 180 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/01/198/001

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

EU/1/01/198/002-006

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. listopadu 2001

Datum posledního prodloužení registrace: 7. listopadu 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg potahované tablety

Glivec 400 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Glivec 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Glivec 400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Glivec 100 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety na jedné straně označené „NVR“ a

„SA“ s půlící rýhou na straně druhé.

Glivec 400 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové oválné bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji

s vyraženým „glivec“ na jedné straně.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě

•

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-

abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace

kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•

dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých

selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v

blastické krizi.

•

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom

pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

•

dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•

dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)

spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

•

dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou

eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Glivec je indikován

•

k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými

maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).

•

k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-

pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli

adjuvantní léčbu podstoupit.

•

k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a

dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a

pediatrických

pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle

výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu

hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů

s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u

adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením

genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické

fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo

prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými

malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100 mg

(dělitelné) tablety.

Pro dávku 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400 mg tablety

(nedělitelné).

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se

minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být

podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát

denně ráno a večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici

neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet by měl být dán do odpovídajícího

množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchán lžící.

Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablety(tablet).

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická

fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15%,

basofily v periferní krvi < 20%, trombocyty > 100 x 10

/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná

fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní

dřeni ≥ 15% ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% (za předpokladu

< 30% blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20%, trombocyty< 100 x 10