Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

GLIVEC 100 MG 180X100MG Tobolky - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26104

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: GLAXOSMITHKLINE
Kód výrobku: 26104
Kód EAN:
Kód SÚKL: 25502
Držitel rozhodnutí: GLAXOSMITHKLINE
Co je Glivec a k čemu se používá Glivec se užívá k léčbě dospělých a dětí u: Chronické myeloidní leukemie (CML). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané "myeloidní" buňky) začnou růst nekontrolovaně. Glivec se také užívá k léčbě dospělých u: Philadelphia chromosom pozitivní akutní lymfatické leukemie (Ph-pozitivní ALL). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Tyto bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané "lymfoblasty") začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk. Myelodysplatické/myeloproliferativní onemocnění (MDS/MPD). Jde o onemocnění krve, při kterém některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk u některého typu těchto onemocnění. Syndromu hypereosinofilie (HES) a/nebo chronické eosinofilní leukémie (CEL). Jsou to krevní onemocnění, při nichž určité krvinky (nazvané "eosinofily") začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk u některého typu těchto onemocnění. Zhoubných, stromálních nádorů zažívacího traktu (GIST). GIST je nádorové onemocnění žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů. Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP je nádorové onemocnění pojivové tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk. Glivec tlumí růst abnormálních buněk u těchto výše uvedených onemocnění. Jestliže máte nějaké dotazy, jak Glivec působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.

Příbalový leták

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

2

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o 

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje 50 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje 100 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Glivec 50 mg tvrdé tobolky

Bílý až žlutý prášek ve světle žlutých až oranžově žlutých neprůhledných tobolkách označených 

„NVR SH“.

Glivec 100 mg tvrdé tobolky

Bílý až žlutý prášek v oranžových až šedooranžových neprůhledných tobolkách označených 

„NVR SI“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-

abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace 

kostní dřeně považována za léčbu první volby.

dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých 

selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v 

blastické krizi.

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom 

pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) 

spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou 

eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven. 

 

Glivec je indikován 

 

k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými 

maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). 

 

k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-

pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli 

adjuvantní léčbu podstoupit. 

 

k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a 

dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace. 

 

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové 

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle 

výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu 

hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů 

s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u 

adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením 

genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické 

fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo 

prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění. 

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými 

malignitami a maligními sarkomy. 

 

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se 

minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být 

podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát 

denně, ráno a večer. Pro pacienty (děti), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý 

obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečnému džusu. Protože ve studiích na zvířatech 

byla prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve 

fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku 

nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima (viz bod 4.6). Po manipulaci s otevřenou tobolkou je nutné si 

okamžitě umýt ruce. 

 

Dávkování u CML u dospělých pacientů 

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická 

fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15%, 

basofily v periferní krvi < 20%, trombocyty > 100 x 10

9

/l. 

 

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná 

fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní 

dřeni ≥ 15% ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% (za předpokladu 

< 30% blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20%, trombocyty < 100 x 10

9

/l bez vztahu k léčbě. 

 

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je 

definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% nebo extramedulárním postižením jiným 

než hepatosplenomegalií. 

 

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv 

zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen. 

 

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg 

nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit 

dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných 

nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za 

následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících 

léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo 

cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické 

odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného 

výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. 

 

Dávkování u CML u dětí 

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

2

). Dávka 340 mg/m

2

 denně 

se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou 

dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do 

dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na 

malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou 

zkušenosti. 

 

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m

2

 denně na 570 mg/m

2

 denně (nepřekročit 

celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či 

trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění 

(kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, 

pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím 

dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být 

pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. 

 

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů 

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se 

specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče. 

 

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých 

pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci 

s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka 

léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu 

přináší lepší výsledky. 

 

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce 

600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění. 

 

Dávkování u Ph+ ALL u dětí 

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

2

). U dětí s Ph+ ALL se 

doporučuje dávka 340 mg/m

2

 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg). 

 

Dávkování u MDS/MPD 

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den. 

 

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese 

onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců). 

 

Dávkování u HES/CEL 

U

 

dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den. 

 

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže 

je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu. 

 

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná. 

 

Dávkování u GIST 

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka 

Glivecu 400 mg/den. 

 

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg 

u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1). 

 

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V 

době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po 

dosažení odpovědi nebyl studován. 

 

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den. 

Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly 

podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1). 

 

Dávkování u DFSP 

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den. 

 

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům 

Nehematologické nežádoucí účinky 

Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba 

do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční 

závažnosti příhody. 

 

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při 

zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba Glivecem přerušena, dokud se 

hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba 

Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 

400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m

2

/den. 

 

Hematologické nežádoucí účinky 

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, 

jak je uvedeno v následující tabulce. 

 

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii: 

 

HES/CEL (zahajovací 

dávka 100 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a trombocyty 

 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

Chronická fáze CML, 

MDS/MPD a GIST 

(zahajovací dávka 

400 mg) 

HES/CEL (v dávce 

400 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a trombocyty 

 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo trombocytů k < 50 x 10

9

/l, 

opakujte bod 1 a léčbu Glivecem obnovte 

sníženou dávkou 300 mg. 

Chronická fáze CML u 

dětí (dávka 340 mg/m

2

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 50 x 10

9

/l 

 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a trombocyty 

 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x10

9

/l 

a/nebo trombocytů < 50 x10

9

/l, opakujte 

bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou 

dávkou 260 mg/m

2

Akcelerovaná fáze 

CML a blastická krize 

a Ph+ ALL (počáteční 

dávka 600 mg) 

a

ANC < 0,5 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 10 x 10

9

/l 

1.  Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 

2.  Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, 

snižte dávku Glivecu na 400 mg. 

3.  Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, 

snižte dále dávku na 300 mg. 

4.  Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a 

stále nesouvisí s leukemií, přerušte 

podávání Glivecu dokud není ANC 

 1 x 10

9

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

9

/l, 

potom obnovte léčbu dávkou 300 mg. 

Akcelerovaná fáze 

CML a blastická krize 

u dětí (počáteční dávka 

340 mg/m

2

a

ANC < 0,5 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 10 x 10

9

/l 

1.  Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 

2.  Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, 

snižte dávku Glivecu na 260 mg/m

2

3.  Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, 

snižte dále dávku na 200 mg/m

2

4.  Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a 

stále nesouvisí s leukemií, přerušte 

podávání Glivecu, dokud není ANC 

 1 x 10

9

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

9

/l, 

potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m

2

DFSP 

(při dávce 800 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a trombocyty 

 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem v dávce 

600 mg. 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo trombocytů k

 

< 50 x 10

9

/l, 

opakujte krok 1 a léčbu Glivecem 

obnovte se sníženou dávkou 400 mg. 

ANC = absolutní počet neutrofilů 

a

 výskyt alespoň po 1 měsíci léčby 

 

Zvláštní populace 

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí 

s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a 

HES/CEL jsou velmi omezené. 

 

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL 

nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty 

v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. 

 

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně 

těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. 

Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). 

 

Klasifikace dysfunkce jater: 

 

Dysfunkce jater 

Vyšetření jaterních funkcí 

Lehká 

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN 

AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový 

bilirubin je > ULN) 

Středně těžká 

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN 

AST: jakákoliv 

Těžká

 

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN 

AST: jakákoliv 

ULN = horní hranice normy 

AST = aspartátaminotransferáza 

 

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita 

počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud 

dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné 

účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2). 

 

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. 

V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých 

pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů 

není nutné doporučovat zvláštní dávkování. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Pokud je Glivec podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. 

Při užívání Glivecu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 

4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, 

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) 

nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5). 

 

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, 

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako 

třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání 

léčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5). 

 

Hypotyreóza 

Během léčby Glivecem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla 

provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto 

pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH). 

 

Hepatotoxicita 

Glivec je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů 

s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních 

elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti 

s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí. 

 

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní 

nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými 

režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, 

jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají 

spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8). 

 

Retence tekutin 

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl 

hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Glivec. Proto se velice 

doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě 

vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. 

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním 

onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou 

pozornost. 

 

Pacienti se srdečním onemocněním 

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním 

selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo  příznaky 

shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen. 

 

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly 

ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po 

zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových 

kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly 

hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání Glivecu, má být před zahájením léčby 

pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL. 

 

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo 

být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Glivecu pacientům 

s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit 

vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek 

kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání 

systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením 

léčby imatinibem. 

 

Gastrointestinální krvácení 

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, 

tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány 

žádné predispoziční faktory (např.velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by 

zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená 

vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech 

pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení. 

 

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také 

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). 

V případě potřeby může být léčba přípravkem Glivec ukončena. 

 

Syndrom nádorového rozpadu 

Před zahájením léčby přípravkem Glivec je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a 

léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu 

(TLS) (viz bod 4.8). 

 

Reaktivace hepatitidy B 

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby 

inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní 

hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. 

 

Před zahájením léčby přípravkem GLIVEC mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před 

zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a 

u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na 

odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem 

GLIVEC, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s 

ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8). 

 

Laboratorní testy 

Během léčby Glivecem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Glivecem u 

pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto 

cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů 

s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba 

Glivecem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2. 

 

U pacientů užívajících Glivec mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, 

bilirubin, alkalická fosfatáza). 

 

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů 

s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu 

(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má 

podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni 

s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2). 

10 

 

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. 

Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě 

sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální 

dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která 

je v souladu se standardními léčebnými doporučeními. 

 

Pediatrická populace 

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy 

retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých 

podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen 

statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky 

střední výšky. Doporučuje sepečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8). 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě: 

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je 

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová 

antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako 

je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat 

koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým 

jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C

max

 imatinibu vzrostla o 

26 % a AUC o 40 %). Při podávání Glivecu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost. 

 

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě: 

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, 

fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka 

tečkovaná) mohou významně snižovat expozici Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. 

Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 

400 mg Glivecu měla za následek snížení C

max

 nejméně o 54% a AUC

(0-∞)

 o 74% ve srovnání s 

hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů 

s maligními gliomy, kteří byli léčeni Glivecem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např. 

karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení 

AUC imatinibu v plazmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit 

souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu. 

 

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna Glivecem 

Imatinib zvyšuje průměrnou C

max

 simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, 

což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání Glivecu se substráty CYP3A4 

s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, 

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). 

Glivec může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. 

triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů 

HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.). 

 

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. 

hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je 

warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin. 

 

11 

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, 

která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na 

metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C

max

 a AUC metoprololu o 

přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]).Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty 

CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost 

substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených 

metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování. 

 

In vitro Glivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice 

nebyla zjištěna po podání Glivecu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky Glivecu a 

paracetamolu nebyly studovány. 

 

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek Glivecu a paracetamolu. 

 

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu 

snížena, pokud se podává spolu s Glivecem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně 

mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám. 

 

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Glivecu a chemoterapie (viz 

bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře 

známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, 

protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením 

jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se Glivec užívá v kombinaci. 

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Ženy ve fertilním věku 

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby. 

 

Těhotenství 

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh 

byly u žen užívajících Glivec hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených 

dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro 

plod není známé. Glivec lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během 

těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod. 

 

Kojení 

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících 

žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. 

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 

pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. 

Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka 

kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně, 

jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající 

imatinib kojit. 

 

Fertilita 

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie 

u pacientů užívajících Glivec zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly 

provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby Glivecem, by se měli poradit se 

svým lékařem. 

12 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí 

účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů 

doporučuje zvýšená opatrnost. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží 

vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo 

množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti 

výskytu nežádoucích účinků. 

 

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly 

v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných 

pacientů, u

 

4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů 

v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby 

interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce 

související s lékem u 4 % pacientů. 

 

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML 

byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním 

onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů 

vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo 

obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu 

(viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, 

v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem 

v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové 

křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány 

hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné 

a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu. 

 

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla 

pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití 

omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se 

známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti 

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti. 

 

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek 

tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. 

Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou 

vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné 

nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem 

zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích 

nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky. 

 

Nežádoucí účinky 

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle 

tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle 

následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až 

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných 

údajů nelze určit). 

13 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších. 

 

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1. 

 

Tabulka 1  Přehled nežádoucích účinků v tabulce 

 

Infekce a infestace 

Méně časté: 

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie

1

, sinusitida, 

celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, 

gastroenteritida, sepse 

Vzácné: 

Mykotické infekce 

Není známo: 

Reaktivace hepatitidy B* 

Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) 

Vzácné: 

Syndrom nádorového rozpadu 

Není známo: 

Krvácení do tumoru/nekróza tumoru* 

Poruchy imunitního systému 

Není známo: 

Anafylaktický šok* 

Poruchy krve a lymfatického systému 

Velmi časté: 

Neutropenie, trombocytopenie, anemie 

Ćasté: 

Pancytopenie, febrilní neutropenie 

Méně časté: 

Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie 

Vzácné: 

Hemolytická anemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

Časté: 

Anorexie 

Méně časté: 

Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, 

dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, 

hyponatremie 

Vzácné: 

Hyperkalemie, hypomagnezemie 

Psychiatrické poruchy 

Časté: 

Insomnie 

Méně časté: 

Deprese, snížení libida, úzkost 

Vzácné: 

Stav zmatenosti 

Poruchy nervového systému 

Velmi časté: 

Bolest hlavy

Časté: 

Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie 

Méně časté: 

Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, 

ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení 

Vzácné: 

Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida 

Není známo: 

Cerebrální edém* 

Poruchy oka 

Časté: 

Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, 

syndrom suchého oka, rozmazané vidění 

Méně časté: 

Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do 

sítnice, blefaritida, makulární edém 

Není známo: 

Krvácení do sklivce* 

Poruchy ucha a labyrintu 

Méně časté: 

Vertigo, tinitus, ztráta sluchu 

Srdeční poruchy 

Méně časté: 

Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání

3

, plicní edém 

Vzácné: 

Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina 

pectoris, perikardiální výpotek 

Není známo: 

Perikarditida*, srdeční tamponáda* 

14 

Cévní poruchy

4

 

Časté: 

Zrudnutí, krvácení 

Méně časté: 

Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, 

Raynaudův fenomén 

Není známo: 

Trombóza/embolie* 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

Časté: 

Dušnost, krvácení z nosu, kašel 

Méně časté: 

Pleurální výpotek

5

, laryngofaryngeální bolest, faryngitida 

Vzácné: 

Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic 

Není známo: 

Akutní respirační selhání

11

*, intersticiální plicní onemocnění* 

Gastrointestinální poruchy 

Velmi časté: 

Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha

Časté: 

Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v 

ústech, gastritida 

Méně časté: 

Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení

7

, eruktace, 

meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, 

dysfagie, pankreatitida 

Vzácné: 

Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění 

Není známo: 

Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, 

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)* 

Poruchy jater a žlučových cest 

Časté: 

Zvýšení jaterních enzymů 

Méně časté: 

Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka 

Vzácné: 

Jaterní selhání

8

, jaterní nekróza 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Velmi časté: 

Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka 

Časté: 

Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, 

fotosenzitivní reakce 

Méně časté: 

Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená 

tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní 

dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, 

hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů 

Vzácné: 

Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů, 

angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, 

leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní 

generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) 

Není známo: 

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen 

planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a 

systémovými příznaky (DRESS)* 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 

Velmi časté: 

Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie

9

artralgie, bolest kostí

10 

Časté: 

Otoky kloubů 

Méně časté: 

Kloubní a svalová ztuhlost 

Vzácné: 

Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie 

Není známo: 

Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace růstu 

u dětí* 

Poruchy ledvin a močových cest 

Méně časté: 

Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení 

Není známo: 

Chronické selhání ledvin 

Poruchy reprodukčního systému a prsu 

Méně časté: 

Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, 

sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota 

Vzácné: 

Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících 

15 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 

Velmi časté: 

Zadržování tekutin a edémy, únava 

Časté: 

Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost 

Méně časté: 

Bolest na hrudi, malátnost 

Vyšetření 

Velmi časté: 

Zvýšení tělesné hmotnosti 

Časté: 

Snížení tělesné hmotnosti 

Méně časté: 

Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, 

zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi 

Vzácné: 

Zvýšení amylázy v krvi 

 

Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta 

spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, 

programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a 

výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny 

z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu 

nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem. 

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST. 

Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST. 

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního 

selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou 

CML. 

Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější 

u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC). 

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML 

(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML. 

6+7  Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST. 

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz. 

Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby 

imatinibem. 

10  Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než 

u pacientů s GIST. 

11  Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, 

závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy. 

 

Změny hodnot laboratorních vyšetření 

Hematologie 

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, 

s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl 

však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC 

< 1,0 x 10

9

/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10

9

/l) byly 4x a 6x častější v blastické 

krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve 

srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % 

trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 

neutropenie (ANC < 0,5 x 10

9

/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů 

< 10 x 10

9

/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí 

od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky 

nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. 

U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím 

účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. 

Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby. 

16 

 

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % 

a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním 

krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 

4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se 

nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během 

prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní. 

 

Biochemie 

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s 

CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání 

těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních 

laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů 

s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 

6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo 

méně než 3 %. 

 

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly 

fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu. 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

Reaktivace hepatitidy B 

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy 

vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo 

k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické 

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému 

hlášení nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V. 

 

4.9  Předávkování 

 

Zkušenosti s

 

dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy 

předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v

 

literatuře. V

 

případě předávkování by měl být 

pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v

 

těchto 

případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání 

různých rozmezí dávky: 

 

Dospělá populace 

1200 až 1600

 

mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem,vyrážka, erytém, edém, otoky, 

únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k 

jídlu.

 

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota 

kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest. 

6400 mg (jednotlivá dávka): V

 

literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila 

nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot 

transamináz. 

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest. 

17 

 

Pediatrická

 populace 

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a 

anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn 

snížený počet leukocytů a průjem. 

 

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protein-tyrosinkinázy, ATC kód: L01XE01 

 

Mechanismus účinku 

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL 

tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových 

buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény 

(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární 

růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné 

procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí

.

 

 

Farmakodynamické účinky 

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in 

vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních 

buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním 

Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL). 

 

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii 

pozorován protinádorový účinek této látky. 

 

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived 

growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a 

inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a 

indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají 

schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu 

tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce 

PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a 

proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy. 

 

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie 

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby 

přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k 

dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení 

projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití. 

 

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů 

s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou 

fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí 

léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná 

studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny 

ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II. 

18 

 

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve 

věku ≥ 70 let. 

 

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu 

Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo 

dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní 

hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické 

odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou 

intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s Glivecem byli pacienti 

léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 

5 MIU/m

2

/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m

2

/den po 

10 dnů/měsíc. 

 

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly 

mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů 

bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % 

černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 

82 měsíců v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 

64 měsíců v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná 

podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití 

bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese 

do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří 

nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, 

hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) 

doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými 

parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2. 

 

19 

Tabulka 2  Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data) 

 

 

Glivec 

IFN+Ara-C 

(Nejlepší míra odpovědi) 

n=553 

n=553 

Hematologická odpověď 

 

 

Míra CHR n (%) 

534 (96,6%)* 

313 (56,6%)* 

  [95% CI] 

[94,7%, 97,9%] 

[52,4%, 60,8%] 

 

 

 

Cytogenetická odpověď 

 

 

Velká odpověď n (%) 

490 (88,6%)* 

129 (23,3%)* 

  [95% CI] 

[85,7%, 91,1%] 

[19,9%, 27,1%] 

  Kompletní CyR n (%) 

456 (82,5%)* 

64 (11,6%)* 

  Parciální CyR n (%) 

34 (6,1%) 

65 (11,8%) 

 

 

 

Molekulární odpověď** 

 

 

Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 

153/305=50,2% 

8/83=9,6% 

Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 

Velká odpověď v 84. měsíci (%) 

73/104=70,2%

 

102/116=87,9% 

3/12=25%

 

3/4=75% 

* p<0,001, Fischerův test významnosti 

** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích 

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po  4 týdnech): 

Leukocyty < 10 x 10

9

/l, trombocyty < 450 x 10

9

/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné 

blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení 

Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–

65%) nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi - kompletní a 

parciální. 

Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl 

transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní 

transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě. 

 

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické 

odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly 

nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená 

kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce 

léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %. 

 

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech 

se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) 

o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo 

v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první 

linii. 

 

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl 

významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). 

Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve 

čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci 

byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese 

jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem. 

20 

 

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s 

IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % 

(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu 

příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem. 

Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále 

zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie 

fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly 

prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání Glivecu oproti IFN+Ara-C; 

během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s Glivecem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-

C. 

 

U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi 

jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 

12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do 

pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, 

p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících 

léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 

84 měsících 99%. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby. 

 

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg 

denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich 

cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg 

denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten 

později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, 

pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích 

účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání 

s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly 

gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí 

účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí. 

 

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 

400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), 

cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti 

užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10

6

 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní 

chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii 

byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází 

v kostní dřeni). 

 

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 % 

(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % 

pacientů. 

 

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází 

onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol 

doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 

600 mg. 

 

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní 

hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez 

úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. 

Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 

27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % 

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu 

přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce. 

 

21 

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 

(37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi 

(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). 

Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval 

podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg. 

 

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla 

míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, 

žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů 

hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra 

dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, 

kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve 

neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců. 

 

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt 

dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce. 

 

Tabulka 3  Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML 

 

 

Studie 0110 

37měsíční data 

Chronická fáze, 

IFN selhání 

(n=532) 

Studie 0109 

40,5měsíční data 

Akcelerovaná fáze 

(n=235) 

Studie 0102 

38měsíční data 

Myeloidní 

blastická krize 

(n=260) 

 

% pacientů (CI

95%

Hematologická odpověď

95% (92,3–96,3) 

71% (65,3–77,2) 

31% (25,2–36,8) 

Kompletní hematologická 

odpověď (CHR) 

95% 

42% 

8% 

Bez průkazu leukemie (NEL) 

Neaplikovatelné 

12% 

5% 

Návrat do chronické fáze 

(RTC) 

Neaplikovatelné 

17% 

18% 

Velká cytogenetická odpověď

65% (61,2–69,5) 

28% (22,0–33,9) 

15% (11,2–20,4) 

Kompletní 

53% 

20% 

7% 

(Potvrzeno

3

) [95% CI] 

(43%) [38,6–47,2]  (16%) [11,3–21,0] 

(2%) [0,6–4,4] 

Parciální 

12% 

7% 

8% 

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za  4 týdny): 

CHR  Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 10

9

/l, trombocyty < 450 x 10

9

/l, 

myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily 

< 20%, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l, 

trombocyty ≥ 100 x 10

9

/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární 

postižení] 

NEL  stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 10

9

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

9

/l (0102 a 0109 

pouze) 

RTC  < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, 

žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). 

BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 

Kritéria cytogenetické odpovědi: 

Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), 

parciální (1–35%) 

3

 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně 

provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně. 

 

22 

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických 

pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ 

akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve 

léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami 

Glivecu 260 mg/m

2

/den (n=5), 340 mg/m

2

/den (n=9), 440 mg/m

2

/den (n=7) a 570 mg/m

2

/den (n=5). Z 

9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a 

3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%. 

 

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických 

pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem 

340 mg/m

2

/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou 

odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby. 

Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, 

což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální 

cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří 

dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby 

s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu. 

 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 

s Glivecem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace 

bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

 

Klinické studie u Ph+ ALL 

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib 

s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib 

podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí 

než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, 

kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo 

u

 

9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. 

Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů 

léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti 

dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl 

transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován 

žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv 

pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli 

lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02). 

 

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech 

nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky 

popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo 

k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a 

k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt 

kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích 

(AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně 

převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS 

p<0,0001). 

23 

 

Tabulka 4  Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem 

 

Studie ADE10 

 

Prefáze 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

CP 200 mg/m

2

 i.v., den 3, 4, 5; 

MTX 12 mg intratekálně, den 1 

Indukce remise 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 6-7, 13-16; 

VCR 1 mg i.v., den 7, 14; 
IDA 8 mg/m

2

 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; 

CP 500 mg/m

2

 i.v.(1 h) den 1; 

Ara-C 60 mg/m

2

 i.v., den 22-25, 29-32 

Konsolidační terapie 

I, III, V 

MTX 500 mg/m

2

 i.v. (24 h), den 1, 15; 

6-MP 25 mg/m

2

 perorálně, den 1-20 

Konsolidační terapie 

II, IV 

Ara-C 75 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-5; 

VM26 60 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-5 

Studie AAU02 

 

 

 

 

Indukční terapie (de 

novo Ph+ ALL) 

daunorubicin 30 mg/m

2

 i.v., den 1-3, 15-16; 

VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; 
CP 750 mg/m

2

 i.v., den 1, 8; 

prednison 60 mg/m

2

 perorálně, den 1-7, 15-21; 

IDA 9 mg/m

2

 perorálně, den 1-28; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; 
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; 
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 

Konsolidace (de 

novo Ph+ ALL) 

Ara-C 1 000 mg/m

2

/12 h i.v.(3 h), den 1-4; 

mitoxantron 10 mg/m

2

 i.v. den 3-5; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1; 
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 

Studie ADE04 

 

 

 

Prefáze 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

CP 200 mg/m

2

 i.v., den 3-5; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1 

Indukční terapie I 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; 
daunorubicin 45 mg/m

2

 i.v., den 6-7, 13-14 

Indukční terapie II 

CP 1 g/m

2

 i.v. (1 h), den 26, 46; 

Ara-C 75 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 

6-MP 60 mg/m

2

 perorálně, den 26-46 

Konsolidační terapie   DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m

2

 i.v., den 1; 

MTX 1,5 g/m

2

 i.v. (24 h), den 1; 

etoposid 250 mg/m

2

 i.v. (1 h) den 4-5; 

Ara-C 2x 2 g/m

2

 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 

Studie AJP01 

 

 

 

 

24 

Indukční terapie 

CP 1,2 g/m

2

 i.v. (3 h), den 1; 

daunorubicin 60 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-3; 

vinkristin 1,3 mg/m

2

 i.v., den 1, 8, 15, 21; 

prednisolon 60 mg/m

2

/den perorálně 

Konsolidační terapie  Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s 

MTX 1 g/m

2

 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m

2

 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 

4 cyklech 

Udržovací terapie 

VCR 1,3 g/m

2

 i.v., den 1; 

prednisolon 60 mg/m

2

 perorálně, den 1-5 

Studie AUS01 

 

 

 

Indukční-

konsolidační terapie 

Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m

2

 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; 

vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; 
doxorubicin 50 mg/m

2

 i.v. (24 h), den 4; 

DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m

2

 i.v. 

(24 h), den 1, Ara-C 1 g/m

2

 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 

8 léčebných cyklů) 

Udržovací terapie 

VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; 
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců 

Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS. 
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 

6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně 

 

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se 

sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých 

pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem (340 mg/m

2

/den) v kombinaci 

s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 

s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší 

intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu Glivecu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním 

dávkováním Glivecu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná 

expozice Glivecem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) 

zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které 

používaly standardní chemoterapii bez Glivecu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové 

přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům 

z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk. 

 

Tabulka 5  Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem 

 

Konsolidační blok 1 

(3 týdny) 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1-5 

ifosfamid (1,8 g/m

2

/den, i.v.): dny 1-5 

MESNA (360 mg/m

2

/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 

Konsolidační blok 2 

(3 týdny) 

methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2 a 3 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 

ARA-C (3 g/m

2

/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

25 

Reindukční blok 1 

(3 týdny) 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 

DAUN (45 mg/m

2

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 

CPM (250 mg/m

2

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 

PEG-ASP (2500 IU/m

2

, i.m.): den 4 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 

Intenzifikační blok 1 

(9 týdnů) 

methotrexát (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

CPM (300 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

MESNA (150 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení 

nejnižší hodnoty 

ARA-C (3 g/m

2

, q12h, i.v.): dny 43, 44 

L-ASP (6000 IU/m

2

, i.m.): den 44 

Reindukční blok 2 

(3 týdny) 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 

DAUN (45 mg/m

2

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 

CPM (250 mg/m

2

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 

PEG-ASP (2500 IU/m

2

, i.m.): den 4 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 

Intenzifikační blok 2 

(9 týdnů) 

methotrexát (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

CPM (300 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

MESNA (150 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir 

ARA-C (3 g/m

2

, q12h, i.v.): dny 43, 44 

L-ASP (6000 IU/m

2

, i.m.): den 44 

Udržovací terapie 

(8týdenní cykly) 

Cykly 1–4 

MTX (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2 a 3 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 

VCR (1,5 mg/m

2

, i.v.): dny 1, 29 

DEX (6 mg/m

2

/den p.o.): dny 1-5; 29-33 

6-MP (75 mg/m

2

/den, p.o.): dny 8-28 

methotrexát (20 mg/m

2

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 

VP-16 (100 mg/m

2

, i.v.): dny 29-33 

CPM (300 mg/m

2

, i.v.): dny 29-33 

MESNA i.v. dny 29-33 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43 

26 

Udržovací terapie 

(8týdenní cykly) 

Cyklus 5 

Ozařování krania (pouze cyklus 5) 

12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 

18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 29 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 

6-MP (75 mg/m

2

/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní 

ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP 

první den po dokončení ozařování krania.) 

methotrexát (20 mg/m

2

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 

Udržovací terapie 

(8týdenní cykly) 

Cykly 6-12 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 29 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 

6-MP (75 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-56 

methotrexát (20 mg/m

2

/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 

G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = 

methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = 

intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = 

dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, 

PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je 

hladina MTX do < 0,1 µM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray 

 

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 

128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní 

data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů. 

 

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s 

recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového 

počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické 

odpovědi ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci 

programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do 

progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 

2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 

4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve 

věku 55 let a starších. 

 

Klinické studie u MDS/MPD 

Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a 

cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch 

nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec 

zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, 

Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli 

léčeni Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď 

(CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři 

ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 

1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. 

 

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé 

bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR- 

β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno 

přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 

7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty 

hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za 

konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, 

CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 

(47,8 %) pacientů. Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, 

četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %). 

 

27 

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem 

400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla 

zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 

2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů 

zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje 

dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie 

B2225). Tito pacienti byli léčeni Glivecem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 

6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo 

kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení 

fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 

19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 

65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání Glivecu pacientům bez genetické 

translokace obecně nevede k žádnému zlepšení. 

 

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 

4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk 

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg 

denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m

2

 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní 

hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi. 

 

Klinické studie u HES/CEL 

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec zkoušen u různých 

populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s

 

aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR 

tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně. 

Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem 

v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové 

populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve 

třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou 

FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, 

která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v

 

době hlášení). 

Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární 

remise s mediánem délky sledování 28

 

měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v 

rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické 

zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, 

nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a 

gastrointestinální orgánové soustavy. 

 

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 

3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk 

těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m

2

 denně 

anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické 

odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi. 

 

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST 

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů 

s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do 

studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně 

perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena 

diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo 

prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální 

antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy 

avidin-biotin-peroxidázového komplexu. 

 

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována 

měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích 

Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. 

28 

 

Tabulka 6  Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST) 

 

 

 

 

Nejlepší odpověď 

Všechny dávky (n=147) 

400 mg (n=73) 

600 mg (n=74) 

n (%) 

Kompletní odpověď 

1 (0,7) 

Parciální odpověď 

98 (66,7) 

Stabilní onemocnění 

23 (15,6) 

Progresivní onemocnění 

18 (12,2) 

Nehodnotitelé 

5 (3,4) 

Neznámo 

2 (1,4) 

 

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. 

Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné 

odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů 

(95% CI 12–23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–

147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití 

nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %. 

 

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka Glivecu zvyšována na 

800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 

600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po 

zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje 

klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 

800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně 

mělo vliv na bezpečnostní profil Glivecu. 

 

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST 

Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem 

kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 

18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky 

potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou 

makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci 

primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný 

v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku. 

 

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako 

doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny. 

 

Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu 

onemocnění 75% pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze 

určit]; respektive[14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom 

roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec (97,7%) oproti placebu (82,3%), (p< 0,0001). 

Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89% v porovnání s placebem (relativní 

riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]). 

 

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na 

základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty 

mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. 

Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu 

patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině 

s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití. 

 

29 

Tabulka 7  Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP 

 

Kritéri

a rizika 

Stupeň 

rizika  

pacientů 

Počet příhod / 

Počet pacientů 

Celkové relativní 

riziko 

(95 %CI)* 

Míra RFS (%) 

12 měsíců 

24 měsíců 

Glivec vs placebo 

Glivec vs 

placebo 

Glivec vs 

placebo 

NIH 
 

Nízké 

29,5 

0/86 vs. 2/90 

N.E. 

100 vs. 98,7  100 vs. 95,5 

Střední 

25,7 

4/75 vs. 6/78 

0,59 (0,17; 2,10)  100 vs. 94,8  97,8 vs. 89,5 

Vysoké 

44,8 

21/140 vs. 51/127 

0,29 (0,18; 0,49)  94,8 vs. 64,0  80,7 vs. 46,6 

AFIP 

 

Velmi nízké 

20,7 

0/52 vs. 2/63 

N.E. 

100 vs. 98,1  100 vs. 93,0 

Nízké 

25,0 

2/70 vs. 0/69 

N.E. 

100 vs. 100 

97,8 vs. 100 

Střední 

24,6 

2/70 vs. 11/67 

0,16 (0,03; 0,70)  97,9 vs. 90,8  97,9 vs. 73,3 

Vysoké 

29,7 

16/84 vs. 39/81 

0,27 (0,15; 0,48)  98,7 vs. 56,1  79,9 vs. 41,5 

* včetně follow-up periody; NE – nelze určit

 

 

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby 

Glivecem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické 

resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 

zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli 

počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do 

peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 

397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční 

léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 

54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním 

randomizovaným pacientem a ukončením studie. 

 

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) 

definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli 

příčiny. 

 

36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem (s celkovým 

poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabulka 8, Obrázek 1). 

 

Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání 

s 12 měsíci léčby Glivecem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabulka 8, Obrázek 2).  

 

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto 

zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý. 

 

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou. 

 

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, 

t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr 

rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 

0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných 

případů vyvodit žádné závěry. 

 

30

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou

rameno s 36měsíční léčbou

RFS

%(CI)

%(CI)

12 měsíců

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 měsíců

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 měsíců

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 měsíců

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 měsíců

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Přežití

36 měsíců

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 měsícůs

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 měsíců

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT 

populace)

V riziku: Události

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72

61:77

49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2) 198:0 189:5 184:8

181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50

0:50

Obrázek

P

ra

vděpodobnos

t př

ití

 bez

 náv

rat

P < 0,0001

Poměr rizik 0,46

(95% Cl, 0,32-0,65)

N

Udál. Cen.

——

(1) Imatinib 12 měsíců:

199

84

115

-----

(2) Imatinib 36 měsíců:

198

50

148

│││

Cenzorovaná pozorování

Doba přežití v měsících

31

Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)

V riziku: Události

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7

152:7

119:8

100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. 

V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi

PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a 

imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg 

denně. U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace 

PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 

12 pacientů s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až

75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době 

zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní.Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu

objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři 

pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek 

onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 

24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk 

těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře 

byli léčeni dávkou Glivecu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět 

pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 

4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl 

přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích 

bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od 

narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 

520 mg/m

2

denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

P

rav

děp

odobnos

t c

el

kov

ého 

ití

P = 0,019

Poměr rizik 0,45

(95% Cl, 0,22-0,89)

N

Udál. Cen.

——

(1) Imatinib 12 měsíců:

199

25

174

-----

(2) Imatinib 36 měsíců:

198

12

186

│││

Cenzorovaná pozorování

Doba přežití v měsících

32 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

 

Farmakokinetika Glivecu 

Farmakokinetika Glivecu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil 

léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného 

stavu. 

 

Absorpce 

Průměrná absolutní biologická dostupnost tobolky je 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty 

vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla 

rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C

max

 a prodloužení t

max

 o 1,5 h), 

s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí 

gastrointestinální operací nebylo studováno. 

 

Distribuce 

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické 

proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na 

lipoproteiny. 

 

Biotransformace 

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in 

vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla 

pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je 

podobná vazebné schopnosti mateřské látky. 

 

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity 

(AUC

(0-48h)

). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů. 

 

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, 

který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků 

(paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, 

norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC

50

 50 µM) a flukonazol (IC

50

 118 µM) inhibovaly 

metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný. 

 

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, 

CYP2D6 a CYP3A4/5. K

i

 hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. 

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 µmol/l, tudíž je možná inhibice 

metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib 

neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem 

kompetitivní inhibice CYP2C8 (K

i

 = 34,7 µM). Odpovídající hodnota K

i

 je daleko vyšší než 

očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném 

podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu. 

 

Eliminace z organismu 

Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání 

14

C-značeného 

imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% 

dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily 

metabolity. 

33 

 

Farmakokinetika v plazmě 

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t

½

 přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání 

jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a 

závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném 

podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace 

v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek. 

 

Farmakokinetika u pacientů s GIST 

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice 

než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky 

v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které 

měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo 

příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato 

souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině 

pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci 

metabolismu. 

 

Populační farmakokinetika 

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo 

ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány 

za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů 

s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů 

vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly 

k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami. 

 

Farmakokinetika u dětí 

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u 

pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m

2

/den bylo u dětí dosaženo 

stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC

(0-24)

 8. den s 1. dnem 

při dávce 340 mg/m

2

/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání 

jednou denně. 

 

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů 

s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými 

imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA 

neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky 

významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických 

pacientů užívajících 260 mg/m

2

 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m

2

 

jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří 

užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně. 

 

Porucha funkce orgánů 

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s 

lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než 

pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku 

zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je 

pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin 

vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz 

body 4.2 a 4.4). 

 

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední 

expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty 

s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). 

 

34 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících. 

 

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické 

změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů. 

 

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně 

výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny 

albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny 

se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií 

žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů. 

 

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací 

renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a 

kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie 

přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. 

Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí. 

 

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině 

maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez 

nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení 

normálně suprimované malárie. 

 

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové 

buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita 

imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách 

(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti 

metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním 

přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní 

při testování na myších lymfomových buňkách. 

 

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 

60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle 

tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých 

spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení 

spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib 

podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani 

zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů 

k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl 

pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg. 

 

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. 

den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených 

mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F

1

, byla při 

stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl 

také snížen. Fertilita F

1

 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů 

stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla 

pro mateřská zvířata a F

1

 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální 

dávky 800 mg u člověka). 

 

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg, 

přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. 

Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí 

a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg. 

35 

 

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly 

zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. 

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění 

otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice 

při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m

2

. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna 

mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 

340 mg/m

2

 

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 

60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u 

samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu 

pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u 

samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly 

ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, 

nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny. 

 

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 

30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u 

člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 

340 mg/m

2

/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná 

dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, 

adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory 

nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 

60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka 

(podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m

2

/den u 

dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 

30 mg/kg/den. 

 

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka 

objasněn. 

 

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly 

v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny 

zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých 

zvířat. 

 

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu. 

 

36 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Glivec 50 mg tvrdé tobolky 

Obsah tobolek: 

Mikrokrystalická celulosa 

Krospovidon 

Magnesium-stearát 

Koloidní bezvodý oxid křemičitý 

 

Tobolky: 

Želatina 

Žlutý oxid železitý (E172) 

Oxid titaničitý (E171) 

 

Tiskařský inkoust: Červený oxid železitý (E172) 

Šelak 

Sójový lecithin 

 

Glivec 100 mg tvrdé tobolky 

Obsah tobolek: 

Mikrokrystalická celulosa 

Krospovidon 

Magnesium-stearát 

Koloidní bezvodý oxid křemičitý 

 

Tobolky: 

Želatina 

Červený oxid železitý (E172) 

Žlutý oxid železitý (E172) 

Oxid titaničitý (E171) 

 

Tiskařský inkoust: Červený oxid železitý (E172) 

Šelak 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Neuplatňuje se. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

2 roky 

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 

37 

 

6.5  Druh obalu a obsah balení 

 

PVC/Al blistry 

 

Glivec 50 mg tvrdé tobolky 

Balení obsahuje 30 tobolek. 

 

Glivec 100 mg tvrdé tobolky 

Balení obsahuje 24, 48, 96, 120 a 180 tobolek. 

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 

požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Novartis Europharm Limited 

Frimley Business Park 

Camberley GU16 7SR 

Velká Británie 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

Glivec 50 mg tvrdé tobolky 

EU/1/01/198/001 

 

Glivec 100 mg tvrdé tobolky 

EU/1/01/198/002-006 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 7. listopadu 2001 

Datum posledního prodloužení registrace: 7. listopadu 2006 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 

38

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o 

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg potahované tablety

Glivec 400 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Glivec 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Glivec 400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg imatinibum (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Glivec 100 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety na jedné straně označené „NVR“ a

„SA“ s půlící rýhou na straně druhé.

Glivec 400 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové oválné bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji

s vyraženým „glivec“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-

abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace 

kostní dřeně považována za léčbu první volby.

dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých 

selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v 

blastické krizi.

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom 

pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) 

spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou 

eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

39 

 

Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven. 

 

Glivec je indikován 

 

k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými 

maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). 

 

k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-

pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli 

adjuvantní léčbu podstoupit. 

 

k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a 

dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace. 

 

U dospělých a 

pediatrických

 pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové 

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle 

výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu 

hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů 

s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u 

adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením 

genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické 

fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo 

prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění. 

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými 

malignitami a maligními sarkomy. 

 

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100 mg 

(dělitelné) tablety. 

Pro dávku 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400 mg tablety 

(nedělitelné). 

 

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se 

minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být 

podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát 

denně ráno a večer. 

 

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici 

neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet by měl být dán do odpovídajícího 

množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchán lžící. 

Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablety(tablet). 

 

Dávkování u CML u dospělých pacientů 

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická 

fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15%, 

basofily v periferní krvi < 20%, trombocyty > 100 x 10

9

/l. 

 

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná 

fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní 

dřeni ≥ 15% ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% (za předpokladu 

< 30% blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20%, trombocyty< 100 x 10

9

/l bez vztahu k léčbě. 

40 

 

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je 

definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% nebo extramedulárním postižením jiným 

než hepatosplenomegalií. 

 

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv 

zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen. 

 

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg 

nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit 

dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných 

nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za 

následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících 

léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo 

cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické 

odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného 

výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. 

 

Dávkování u CML u dětí 

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

2

). Dávka 340 mg/m

2

 denně 

se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou 

dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do 

dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na 

malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou 

zkušenosti. 

 

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m

2

 denně na 570 mg/m

2

 denně (nepřekročit 

celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či 

trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění 

(kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, 

pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím 

dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být 

pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. 

 

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů 

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se 

specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče. 

 

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých 

pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci 

s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka 

léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu 

přináší lepší výsledky. 

 

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce 

600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění. 

 

Dávkování u Ph+ ALL u dětí 

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m

2

). U dětí s Ph+ ALL se 

doporučuje dávka 340 mg/m

2

 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg). 

 

Dávkování u MDS/MPD 

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den. 

 

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese 

onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců). 

41 

 

Dávkování u HES/CEL 

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den. 

 

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže 

je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu. 

 

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná. 

 

Dávkování u GIST 

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka 

Glivecu 400 mg/den. 

 

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg 

u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1). 

 

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V 

době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po 

dosažení odpovědi nebyl studován. 

 

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den. 

Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly 

podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1). 

 

Dávkování u DFSP 

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den. 

 

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům 

Nehematologické nežádoucí účinky 

Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba 

do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční 

závažnosti příhody. 

 

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při 

zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba Glivecem přerušena, dokud 

se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. 

Léčba Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka 

snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 

260 mg/m

2

/den. 

 

Hematologické nežádoucí účinky 

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, 

jak je uvedeno v následující tabulce. 

 

42 

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii: 

 

HES/CEL (zahajovací 

dávka 100 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty < 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a 

trombocyty≥ 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

Chronická fáze CML, 

MDS/MPD a GIST 

(zahajovací dávka 

400 mg) 

HES/CEL (v dávce 

400 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty< 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a 

trombocyty≥ 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo trombocytůk < 50 x 10

9

/l, 

opakujte bod 1 a léčbu Glivecem obnovte 

sníženou dávkou 300 mg. 

Chronická fáze CML u 

dětí (dávka 340 mg/m

2

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty< 50 x 10

9

/l 

 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a 

trombocyty≥ 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem na úroveň 

předchozí dávky (tj. před závažnými 

nežádoucími účinky). 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x10

9

/l 

a/nebo trombocytů< 50 x10

9

/l, opakujte 

bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou 

dávkou 260 mg/m

2

Akcelerovaná fáze 

CML a blastická krize 

a Ph+ ALL (počáteční 

dávka 600 mg) 

a

ANC < 0,5 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty< 10 x 10

9

/l 

1.  Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 

2.  Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, 

snižte dávku Glivecu na 400 mg. 

3.  Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, 

snižte dále dávku na 300 mg. 

4.  Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a 

stále nesouvisí s leukemií, přerušte 

podávání Glivecu dokud není ANC 

 1 x 10

9

/l a trombocyty≥ 20 x 10

9

/l, 

potom obnovte léčbu dávkou 300 mg. 

Akcelerovaná fáze 

CML a blastická krize 

u dětí (počáteční dávka 

340 mg/m

2

a

ANC < 0,5 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty< 10 x 10

9

/l 

1.  Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 

(aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 

2.  Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, 

snižte dávku Glivecu na 260 mg/m

2

3.  Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, 

snižte dále dávku na 200 mg/m

2

4.  Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a 

stále nesouvisí s leukemií, přerušte 

podávání Glivecu, dokud není ANC 

 1 x 10

9

/l a trombocyty≥ 20 x 10

9

/l, 

potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m

2

43 

DFSP 

(při dávce 800 mg) 

ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo 

trombocyty< 50 x 10

9

/l 

1.  Přerušte podávání Glivecu, dokud není 

ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l a 

trombocyty≥ 75 x 10

9

/l. 

2.  Obnovte léčbu Glivecem v dávce 

600 mg. 

3.  V případě opakování ANC < 1,0 x 10

9

/l 

a/nebo trombocytůk

 

< 50 x 10

9

/l, 

opakujte krok 1 a léčbu Glivecem 

obnovte se sníženou dávkou 400 mg. 

ANC = absolutní počet neutrofilů 

a

 výskyt alespoň po 1 měsíci léčby 

 

Zvláštní populace 

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí 

s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a 

HES/CEL jsou velmi omezené. 

 

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL 

nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty 

v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. 

 

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně 

těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. 

Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). 

 

Klasifikace dysfunkce jater: 

 

Dysfunkce jater 

Vyšetření jaterních funkcí 

Lehká 

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN 

AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový 

bilirubin je > ULN) 

Středně těžká 

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN 

AST: jakákoliv 

Těžká

 

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN 

AST: jakákoliv 

ULN = horní hranice normy 

AST = aspartátaminotransferáza 

 

Porucha funkce jater: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita 

počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud 

dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné 

účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2). 

 

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. 

V klinických studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých 

pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů 

není nutné doporučovat zvláštní dávkování. 

44 

 

4.3  Kontraindikace 

 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Pokud je Glivec podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. 

Při užívání Glivecu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 

4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, 

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) 

nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5). 

 

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, 

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako 

třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání 

léčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5). 

 

Hypotyreóza 

Během léčby Glivecem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla 

provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto 

pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH). 

 

Hepatotoxicita 

Glivec je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů 

s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních 

elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti 

s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí. 

 

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní 

nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými 

režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, 

jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají 

spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8). 

 

Retence tekutin 

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl 

hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Glivec. Proto se velice 

doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě 

vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. 

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním 

onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou 

pozornost. 

 

Pacienti se srdečním onemocněním 

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním 

selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky 

shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen. 

 

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly 

ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po 

zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových 

kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly 

hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání Glivecu, má být před zahájením léčby 

pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL. 

 

45 

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo 

být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Glivecu pacientům 

s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit 

vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek 

kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání 

systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením 

léčby imatinibem. 

 

Gastrointestinální krvácení 

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, 

tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány 

žádné predispoziční faktory (např.velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by 

zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená 

vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech 

pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení. 

 

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také 

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). 

V případě potřeby může být léčba přípravkem Glivec ukončena. 

 

Syndrom nádorového rozpadu 

Před zahájením léčby přípravkem Glivec je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a 

léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu 

(TLS) (viz bod 4.8). 

 

Reaktivace hepatitidy B 

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby 

inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní 

hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. 

 

Před zahájením léčby přípravkem GLIVEC mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před 

zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a 

u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na 

odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem 

GLIVEC, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s 

ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8). 

 

Laboratorní testy 

Během léčby Glivecem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Glivecem u 

pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto 

cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů 

s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba 

Glivecem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2. 

 

U pacientů užívajících Glivec mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, 

bilirubin, alkalická fosfatáza). 

 

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů 

s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu 

(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má 

podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni 

s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2). 

46 

 

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. 

Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě 

sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální 

dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která 

je v souladu se standardními léčebnými doporučeními. 

 

Pediatrická populace 

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy 

retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých 

podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen 

statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky 

střední výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8). 

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě: 

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je 

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová 

antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako 

je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat 

koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým 

jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C

max

 imatinibu vzrostla o 

26 % a AUC o 40 %). Při podávání Glivecu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost. 

 

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě: 

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, 

fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka 

tečkovaná) mohou významně snižovat expozici Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. 

Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 

400 mg Glivecu měla za následek snížení C

max

 nejméně o 54% a AUC

(0-∞)

 o 74% ve srovnání s 

hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů 

s maligními gliomy, kteří byli léčeni Glivecem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např. 

karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení 

AUC imatinibu v plazmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit 

souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu. 

 

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna Glivecem 

Imatinib zvyšuje průměrnou C

max

 simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, 

což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání Glivecu se substráty CYP3A4 

s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, 

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). 

Glivec může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. 

triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů 

HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.). 

 

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. 

hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je 

warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin. 

47 

 

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, 

která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na 

metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C

max

 a AUC metoprololu o 

přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]).Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty 

CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost 

substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených 

metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování. 

 

In vitro Glivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice 

nebyla zjištěna po podání Glivecu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky Glivecu a 

paracetamolu nebyly studovány. 

 

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek Glivecu a paracetamolu. 

 

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu 

snížena, pokud se podává spolu s Glivecem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně 

mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám. 

 

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Glivecu a chemoterapie (viz 

bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře 

známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, 

protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením 

jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se Glivec užívá v kombinaci. 

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Ženy ve fertilním věku 

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby. 

 

Těhotenství 

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh 

byly u žen užívajících Glivec hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených 

dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro 

plod není známé. Glivec lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během 

těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod. 

 

Kojení 

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících 

žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. 

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 

pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. 

Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka 

kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně, 

jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající 

imatinib kojit. 

 

Fertilita 

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie 

u pacientů užívajících Glivec zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly 

provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby Glivecem, by se měli poradit se 

svým lékařem. 

48 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí 

účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů 

doporučuje zvýšená opatrnost. 

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží 

vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo 

množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti 

výskytu nežádoucích účinků. 

 

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly 

v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných 

pacientů, u

 

4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů 

v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby 

interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce 

související s lékem u 4 % pacientů. 

 

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML 

byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním 

onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů 

vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo 

obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu 

(viz bod 4.4). Krvácení do zažívacího traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých 

případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10%) nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech 

byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. 

Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky 

kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je 

zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu. 

 

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla 

pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití 

omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se 

známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti 

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti. 

 

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek 

tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. 

Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou 

vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné 

nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem 

zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích 

nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky. 

 

Nežádoucí účinky 

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd 

orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle 

následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až 

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných 

údajů nelze určit). 

49 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších. 

 

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1. 

 

Tabulka 1  Přehled nežádoucích účinků v tabulce 

 

Infekce a infestace 

Méně časté: 

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie

1

, sinusitida, 

celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, 

gastroenteritida, sepse 

Vzácné: 

Mykotické infekce 

Není známo: 

Reaktivace hepatitidy B* 

Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) 

Vzácné: 

Syndrom nádorového rozpadu 

Není známo: 

Krvácení do tumoru/nekróza tumoru* 

Poruchy imunitního systému 

Není známo: 

Anafylaktický šok* 

Poruchy krve a lymfatického systému 

Velmi časté: 

Neutropenie, trombocytopenie, anemie 

Ćasté: 

Pancytopenie, febrilní neutropenie 

Méně časté: 

Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie 

Vzácné: 

Hemolytická anemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

Časté: 

Anorexie 

Méně časté: 

Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, 

dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, 

hyponatremie 

Vzácné: 

Hyperkalemie, hypomagnezemie 

Psychiatrické poruchy 

Časté: 

Insomnie 

Méně časté: 

Deprese, snížení libida, úzkost 

Vzácné: 

Stav zmatenosti 

Poruchy nervového systému 

Velmi časté: 

Bolest hlavy

Časté: 

Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie 

Méně časté: 

Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, 

ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení 

Vzácné: 

Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida 

Není známo: 

Cerebrální edém* 

Poruchy oka 

Časté: 

Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, 

syndrom suchého oka, rozmazané vidění 

Méně časté: 

Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do 

sítnice, blefaritida, makulární edém 

Není známo: 

Krvácení do sklivce* 

Poruchy ucha a labyrintu 

Méně časté: 

Vertigo, tinitus, ztráta sluchu 

Srdeční poruchy 

Méně časté: 

Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání

3

, plicní edém 

Vzácné: 

Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina 

pectoris, perikardiální výpotek 

Není známo: 

Perikarditida*, srdeční tamponáda* 

50 

Cévní poruchy

4

 

Časté: 

Zrudnutí, krvácení 

Méně časté: 

Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, 

Raynaudův fenomén 

Není známo: 

Trombóza/embolie* 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

Časté: 

Dušnost, krvácení z nosu, kašel 

Méně časté: 

Pleurální výpotek

5

, laryngofaryngeální bolesti, faryngitida 

Vzácné: 

Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic 

Není známo: 

Akutní respirační selhání

11

*, intersticiální plicní onemocnění* 

Gastrointestinální poruchy 

Velmi časté: 

Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha

Časté: 

Flatulence, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v 

ústech, gastritida 

Méně časté: 

Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení

7

, eruktace, 

meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, 

dysfagie, pankreatitida 

Vzácné: 

Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění 

Není známo: 

Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, 

gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)* 

Poruchy jater a žlučových cest 

Časté: 

Zvýšení jaterních enzymů 

Méně časté: 

Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka 

Vzácné: 

Jaterní selhání

8

, jaterní nekróza 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Velmi časté: 

Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka 

Časté: 

Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, 

fotosenzitivní reakce 

Méně časté: 

Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená 

tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní 

dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, 

hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů 

Vzácné: 

Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů, 

angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, 

leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní 

generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) 

Není známo: 

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen 

planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a 

systémovými příznaky (DRESS)* 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 

Velmi časté: 

Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie

9

artralgie, bolest kostí

10 

Časté: 

Otoky kloubů 

Méně časté: 

Kloubní a svalová ztuhlost 

Vzácné: 

Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie 

Není známo: 

Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace růstu 

u dětí* 

Poruchy ledvin a močových cest 

Méně časté: 

Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení 

Není známo: 

Chronické selhání ledvin 

Poruchy reprodukčního systému a prsu 

Méně časté: 

Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná 

menstruace,sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota 

Vzácné: 

Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících 

51 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 

Velmi časté: 

Zadržování tekutin a edémy, únava 

Časté: 

Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost 

Méně časté: 

Bolest na hrudi, malátnost 

Vyšetření 

Velmi časté: 

Zvýšení tělesnéhmotnosti 

Časté: 

Snížení tělesné hmotnosti 

Méně časté: 

Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, 

zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi 

Vzácné: 

Zvýšení amylázy v krvi 

 

Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta 

spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, 

programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a 

výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny 

z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu 

nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem. 

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST. 

Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST. 

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního 

selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou 

CML. 

Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější 

u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC). 

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML 

(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML. 

6+7  Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST. 

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz. 

Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby 

imatinibem. 

10  Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než 

u pacientů s GIST. 

11  Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, 

závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy. 

 

Změny hodnot laboratorních vyšetření 

Hematologie 

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, 

s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl 

však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC 

< 1,0 x 10

9

/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10

9

/l) byly 4x a 6x častější v blastické 

krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve 

srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % 

trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 

neutropenie (ANC < 0,5 x 10

9

/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů 

< 10 x 10

9

/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí 

od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky 

nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. 

U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím 

účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. 

Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby. 

 

52 

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % 

a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním 

krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 

4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se 

nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během 

prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní. 

 

Biochemie 

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s 

CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání 

těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních 

laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů 

s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 

6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo 

méně než 3 %. 

 

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly 

fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu. 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků 

Reaktivace hepatitidy B 

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy 

vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo 

k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické 

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému 

hlášení nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V. 

 

4.9  Předávkování 

 

Zkušenosti s

 

dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy 

předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v

 

literatuře. V

 

případě předávkování by měl být 

pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v

 

těchto 

případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání 

různých rozmezí dávky: 

 

Dospělá populace 

1200 až 1600

 

mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem,vyrážka, erytém, edém, otoky, 

únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k 

jídlu.

 

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota 

kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest. 

6400 mg (jednotlivá dávka): V

 

literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila 

nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot 

transamináz. 

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest. 

53 

 

Pediatrická

 populace 

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a 

anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn 

snížený počet leukocytů a průjem. 

 

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou. 

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protein-tyrosinkinázy, ATC kód: L01XE01 

 

Mechanismus účinku 

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL 

tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových 

buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény 

(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární 

růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné 

procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí

.

 

 

Farmakodynamické účinky 

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in 

vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních 

buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním 

Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL). 

 

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii 

pozorován protinádorový účinek této látky. 

 

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived 

growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a 

inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a 

indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají 

schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu 

tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce 

PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a 

proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy. 

 

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie 

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby 

přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k 

dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení 

projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití. 

 

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů 

s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou 

fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí 

léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná 

studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny 

ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II. 

54 

 

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve 

věku ≥ 70 let. 

 

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu 

Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo 

dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní 

hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické 

odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou 

intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s Glivecem byli pacienti 

léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 

5 MIU/m

2

/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m

2

/den po 

10 dnů/měsíc. 

 

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly 

mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů 

bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7% černé 

pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 

82 měsíců v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 

64 měsíců v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná 

podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití 

bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese 

do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří 

nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, 

hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) 

doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými 

parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2. 

 

55 

Tabulka 2  Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data) 

 

 

Glivec 

IFN+Ara-C 

(Nejlepší míra odpovědi) 

n=553 

n=553 

Hematologická odpověď 

 

 

Míra CHR n (%) 

534 (96,6%)* 

313 (56,6%)* 

  [95% CI] 

[94,7%, 97,9%] 

[52,4%, 60,8%] 

 

 

 

Cytogenetická odpověď 

 

 

Velká odpověď n (%) 

490 (88,6%)* 

129 (23,3%)* 

  [95% CI] 

[85,7%, 91,1%] 

[19,9%, 27,1%] 

  Kompletní CyR n (%) 

456 (82,5%)* 

64 (11,6%)* 

  Parciální CyR n (%) 

34 (6,1%) 

65 (11,8%) 

 

 

 

Molekulární odpověď** 

 

 

Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 

153/305=50,2% 

8/83=9,6% 

Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 

Velká odpověď v 84. měsíci (%) 

73/104=70,2%

 

102/116=87,9% 

3/12=25%

 

3/4=75% 

* p<0,001, Fischerův test významnosti 

** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích 

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po  4 týdnech): 

Leukocyty < 10 x 10

9

/l, trombocyty < 450 x 10

9

/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné 

blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení 

Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–

65%) nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi - kompletní a 

parciální. 

Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl 

transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní 

transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě. 

 

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické 

odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly 

nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená 

kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce 

léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %. 

 

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech 

se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) 

o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo 

v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první 

linii. 

 

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl 

významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). 

Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve 

čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci 

byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese 

jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem. 

56 

 

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s 

IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % 

(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu 

příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem. 

Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále 

zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie 

fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly 

prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání Glivecu oproti IFN+Ara-C; 

během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s Glivecem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-

C. 

 

U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi 

jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 

12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do 

pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, 

p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících 

léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 

84 měsících 99%. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby. 

 

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg 

denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich 

cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg 

denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten 

později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, 

pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích 

účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání 

s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly 

gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí 

účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí. 

 

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 

400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), 

cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti 

užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10

6

 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní 

chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii 

byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází 

v kostní dřeni). 

 

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 % 

(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % 

pacientů. 

 

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází 

onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol 

doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 

600 mg. 

 

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní 

hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez 

úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. 

Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 

27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % 

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu 

přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce. 

 

57 

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 

(37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi 

(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). 

Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval 

podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg. 

 

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla 

míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, 

žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů 

hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra 

dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, 

kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve 

neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců. 

 

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt 

dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce. 

 

Tabulka 3  Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML 

 

 

Studie 0110 

37měsíční data 

Chronická fáze, 

IFN selhání 

(n=532) 

Studie 0109 

40,5měsíční data 

Akcelerovaná fáze 

(n=235) 

Studie 0102 

38měsíční data 

Myeloidní 

blastická krize 

(n=260) 

 

% pacientů (CI

95%

Hematologická odpověď

95% (92,3–96,3) 

71% (65,3–77,2) 

31% (25,2–36,8) 

Kompletní hematologická 

odpověď (CHR) 

95% 

42% 

8% 

Bez průkazu leukemie (NEL) 

Neaplikovatelné 

12% 

5% 

Návrat do chronické fáze 

(RTC) 

Neaplikovatelné 

17% 

18% 

Velká cytogenetická odpověď

65% (61,2–69,5) 

28% (22,0–33,9) 

15% (11,2–20,4) 

Kompletní 

53% 

20% 

7% 

(Potvrzeno

3

) [95% CI] 

(43%) [38,6–47,2]  (16%) [11,3–21,0] 

(2%) [0,6–4,4] 

Parciální 

12% 

7% 

8% 

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za  4 týdny): 

CHR  Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 10

9

/l, trombocyty < 450 x 10

9

/l, 

myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily 

< 20%, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l, 

trombocyty ≥ 100 x 10

9

/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární 

postižení] 

NEL  stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 10

9

/l a trombocyty ≥ 20 x 10

9

/l (0102 a 0109 

pouze) 

RTC  < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, 

žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). 

BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 

Kritéria cytogenetické odpovědi: 

Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), 

parciální (1–35%) 

3

 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně 

provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně. 

 

58 

 

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických 

pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ 

akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve 

léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami 

Glivecu 260 mg/m

2

/den (n=5), 340 mg/m

2

/den (n=9), 440 mg/m

2

/den (n=7) a 570 mg/m

2

/den (n=5). Z 

9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a 

3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%. 

 

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických 

pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem 

340 mg/m

2

/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou 

odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby. 

Vysoká výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, 

což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální 

cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří 

dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby 

s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu. 

 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 

s Glivecem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace 

bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

 

Klinické studie u Ph+ ALL 

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib 

s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib 

podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí 

než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, 

kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo 

u

 

9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. 

Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů 

léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti 

dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl 

transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován 

žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv 

pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli 

lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02). 

 

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech 

nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky 

popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo 

k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a 

k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt 

kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích 

(AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně 

převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS 

p<0,0001). 

59 

 

Tabulka 4  Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem 

 

Studie ADE10 

 

Prefáze 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

CP 200 mg/m

2

 i.v., den 3, 4, 5; 

MTX 12 mg intratekálně, den 1 

Indukce remise 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 6-7, 13-16; 

VCR 1 mg i.v., den 7, 14; 
IDA 8 mg/m

2

 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; 

CP 500 mg/m

2

 i.v.(1 h) den 1; 

Ara-C 60 mg/m

2

 i.v., den 22-25, 29-32 

Konsolidační terapie 

I, III, V 

MTX 500 mg/m

2

 i.v. (24 h), den 1, 15; 

6-MP 25 mg/m

2

 perorálně, den 1-20 

Konsolidační terapie 

II, IV 

Ara-C 75 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-5; 

VM26 60 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-5 

Studie AAU02 

 

 

 

 

Indukční terapie (de 

novo Ph+ ALL) 

daunorubicin 30 mg/m

2

 i.v., den 1-3, 15-16; 

VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; 
CP 750 mg/m

2

 i.v., den 1, 8; 

prednison 60 mg/m

2

 perorálně, den 1-7, 15-21; 

IDA 9 mg/m

2

 perorálně, den 1-28; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; 
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; 
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 

Konsolidace (de 

novo Ph+ ALL) 

Ara-C 1 000 mg/m

2

/12 h i.v.(3 h), den 1-4; 

mitoxantron 10 mg/m

2

 i.v. den 3-5; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1; 
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 

Studie ADE04 

 

 

 

Prefáze 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

CP 200 mg/m

2

 i.v., den 3-5; 

MTX 15 mg intratekálně, den 1 

Indukční terapie I 

DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; 

VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; 
daunorubicin 45 mg/m

2

 i.v., den 6-7, 13-14 

Indukční terapie II 

CP 1 g/m

2

 i.v. (1 h), den 26, 46; 

Ara-C 75 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 

6-MP 60 mg/m

2

 perorálně, den 26-46 

Konsolidační terapie   DEX 10 mg/m

2

 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m

2

 i.v., den 1; 

MTX 1,5 g/m

2

 i.v. (24 h), den 1; 

etoposid 250 mg/m

2

 i.v. (1 h) den 4-5; 

Ara-C 2x 2 g/m

2

 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 

Studie AJP01 

 

 

 

 

Indukční terapie 

CP 1,2 g/m

2

 i.v. (3 h), den 1; 

60 

daunorubicin 60 mg/m

2

 i.v. (1 h), den 1-3; 

vinkristin 1,3 mg/m

2

 i.v., den 1, 8, 15, 21; 

prednisolon 60 mg/m

2

/den perorálně 

Konsolidační terapie  Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s 

MTX 1 g/m

2

 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m

2

 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 

4 cyklech 

Udržovací terapie 

VCR 1,3 g/m

2

 i.v., den 1; 

prednisolon 60 mg/m

2

 perorálně, den 1-5 

Studie AUS01 

 

 

 

Indukční-

konsolidační terapie 

Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m

2

 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; 

vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; 
doxorubicin 50 mg/m

2

 i.v. (24 h), den 4; 

DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m

2

 i.v. 

(24 h), den 1, Ara-C 1 g/m

2

 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 

8 léčebných cyklů) 

Udržovací terapie 

VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; 
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců 

Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kprofylaxi postižení CNS. 
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 

6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně 

 

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se 

sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých 

pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem (340 mg/m

2

/den) v kombinaci 

s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 

s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší 

intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu Glivecu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním 

dávkováním Glivecu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná 

expozice Glivecem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) 

zlepšila 4leté přežití bez příhody(EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které 

používaly standardní chemoterapii bez Glivecu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové 

přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům 

z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk. 

 

Tabulka 5  Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem 

 

Konsolidační blok 1 

(3 týdny) 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1-5 

ifosfamid (1,8 g/m

2

/den, i.v.): dny 1-5 

MESNA (360 mg/m

2

/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 

Konsolidační blok 2 

(3 týdny) 

methotrexát (5 g/m

v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2 a 3 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 

ARA-C (3 g/m

2

/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

61 

Reindukční blok 1 

(3 týdny) 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 

DAUN (45 mg/m

2

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 

CPM (250 mg/m

2

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 

PEG-ASP (2500 IU/m

2

, i.m.): den 4 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 

Intenzifikační blok 1 

(9 týdnů) 

methotrexát (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

CPM (300 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

MESNA (150 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení 

nejnižší hodnoty 

ARA-C (3 g/m

2

, q12h, i.v.): dny 43, 44 

L-ASP (6000 IU/m

2

, i.m.): den 44 

Reindukční blok 2 

(3 týdny) 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 

DAUN (45 mg/m

2

/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 

CPM (250 mg/m

2

/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 

PEG-ASP (2500 IU/m

2

, i.m.): den 4 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší 

hodnoty 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 

Intenzifikační blok 2 

(9 týdnů) 

methotrexát (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 

VP-16 (100 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

CPM (300 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

MESNA (150 mg/m

2

/den, i.v.): dny 22-26 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir 

ARA-C (3 g/m

2

, q12h, i.v.): dny 43, 44 

L-ASP (6000 IU/m

2

, i.m.): den 44 

Udržovací terapie 

(8týdenní cykly) 

Cykly 1–4 

MTX (5 g/m

2

 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 

leukovorin (75 mg/m

2

 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m

2

 i.v. nebo p.o. q6h x 

6 dávek)iii: dny 2 a 3 

Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 

VCR (1,5 mg/m

2

, i.v.): dny 1, 29 

DEX (6 mg/m

2

/den p.o.): dny 1-5; 29-33 

6-MP (75 mg/m

2

/den, p.o.): dny 8-28 

methotrexát (20 mg/m

2

/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 

VP-16 (100 mg/m

2

, i.v.): dny 29-33 

CPM (300 mg/m

2

, i.v.): dny 29-33 

MESNA i.v. dny 29-33 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43 

62 

Udržovací terapie 

(8týdenní cykly) 

Cyklus 5 

Ozařování krania (pouze cyklus 5) 

12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 

18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze 

VCR (1,5 mg/m

2

/den, i.v.): dny 1, 29 

DEX (6 mg/m

2

/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 

6-MP (75 mg/m

2

/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní 

ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP 

první den po dokončení ozařování krania.)