CERVARIX 100X0.5ML Injekční suspenze - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cervarix injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce Cervarix injekční suspenze v injekční lahvičce Cervarix injekční suspenze ve vícedávkovém obalu

Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 16, 18] (rekombinantní, adjuvovaná, adsorbovaná)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 dávka (0,5 ml) obsahuje:

Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3,4 20 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3,4 20 mikrogramů

1lidský papilomavirus = HPV

2adjuvovaný na AS04 obsahující: 3-O -deacyl-4’-monofosforyl-lipid A (MPL)3 50 mikrogramů

3adsorbovaný na hydroxid hlinitý, hydratovaný (Al(OH)3) celkem 0,5 miligramů Al3+

4L1 protein ve formě neinfekčních, viru podobných částic (VLP, virus-like particles), vyrobený rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá buněk Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze. Zakalená bílá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cervarix je vakcína určená k podání jedincům ve věku od 9 let k prevenci premaligních ano- genitálních lézí (cervikálních, vulválních, vaginálních a análních) a cervikálních a análních karcinomů, které jsou způsobeny určitými onkogenními typy lidských papilomavirů (HPV). Důležité informace podporující tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1.

Použití vakcíny Cervarix musí být v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Očkovací schéma závisí na věku subjektu.

Věk v době podání první dávky Imunizace a schéma

9 až 14 let včetně* Dvě dávky každá po 0,5 ml. Druhá dávka se podává mezi 5 a 13 měsíci po první dávce

od 15 let a starší Tři dávky každá po 0,5 ml v 0, 1, 6 měsících**

*Pokud je druhá dávka vakcíny podána před 5. měsícem po první dávce, vždy má být podána třetí dávka. **Pokud je nutná flexibilita očkovacího schématu, druhá dávka může být podána mezi 1 a 2,5 měsíci po první dávce a třetí dávka mezi 5 a 12 měsíci po první dávce.

Potřeba podání posilovací dávky nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Doporučuje se, aby osoby, které dostanou jako první dávku vakcínu Cervarix, dokončily očkovací schéma rovněž vakcínou Cervarix (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti ve věku < 9 let)

Cervarix se nedoporučuje podávat dětem mladším 9 let, protože pro tuto věkovou skupinu není dostatek údajů o bezpečnosti a imunogenicitě.

Způsob podání

Cervarix je určen k intramuskulární aplikaci do oblasti deltového svalu (viz body 4.4 a 4.5).

Cervarix nesmí být v žádném případě aplikován intravaskulárně nebo intradermálně. Údaje o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici (viz bod 4.4).

Pokud je vakcína Cervarix podána současně s jinou vakcínou v injekční formě, vakcíny mají být vždy podány do jiných míst (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stejně jako u všech injekčních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro případ vzácně se vyskytující anafylaktické reakce okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled.

Zvláště u dospívajících se může jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou objevit po nebo i před očkováním synkopa (mdloba). Ta je během zotavení spojena s různými neurologickými příznaky, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Proto je důležité, aby byla v případě mdlob učiněna opatření k zamezení zranění.

U jedinců s akutním závažným febrilním onemocněním má být podání vakcíny Cervarix odloženo. Avšak, méně závažná infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací k imunizaci.

Tato vakcína nesmí být v žádném případě aplikována intravaskulárně nebo intradermálně. Údaje o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici.

Stejně jako jiné vakcíny aplikované intramuskulárně, musí být i Cervarix podáván opatrně osobám s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání může u takových osob dojít ke krvácení.

Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u všech očkovaných jedinců dosaženo ochranné imunitní odpovědi. Cervarix bude chránit pouze proti nemocem způsobeným HPV typy 16 a 18 a v určitém rozsahu proti nemocem způsobeným určitými dalšími příbuznými onkogenními HPV typy (viz bod 5.1). Proto je nutné i nadále pokračovat ve vhodných opatřeních proti sexuálně přenosným nemocem.

Tato vakcína je určena pouze k profylaktickému podání a nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci nebo klinicky přítomné onemocnění. Neprokázalo se, že by vakcína měla terapeutický efekt. Vakcína proto není určena k léčbě cervikálního karcinomu nebo cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN). Rovněž není určená k prevenci progrese jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV nebo existujících HPV infekcí vyvolaných vakcinálními nebo nevakcinálními typy (viz bod 5.1 „Účinnost proti HPV- 16/18 u žen s prokázanou HPV-16 nebo HPV-18 infekci při vstupu do studie“).

Očkování nenahrazuje pravidelný cervikální screening. Vzhledem k tomu, že žádná vakcína není 100% účinná a vakcína Cervarix neposkytuje ochranu proti všem typům HPV ani proti již existujícím infekcím HPV, zůstává pravidelný cervikální screening kriticky důležitý a má se provádět v souladu s místními doporučeními.

Délka ochrany nebyla přesně stanovena. Čas podání a potřeba podání posilovací dávky (posilovacích dávek) nebyly stanoveny.

S výjimkou osob s asymptomatickou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), u kterých jsou dostupná omezená data o imunogenicitě (viz bod 5.1), nejsou žádné údaje o použití vakcíny Cervarix u osob se sníženou imunitní odpovědí, jako jsou pacienti podstupující imunosupresivní terapii. Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u těchto jedinců dosaženo odpovídající imunitní odpovědi.

Nejsou žádné údaje o bezpečnosti, imunogenicitě nebo účinnosti, na jejichž základě by bylo možné podpořit vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Cervarix s jinými vakcínami proti HPV.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jedinci, kteří dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty během 3 měsíců před podáním první dávky vakcíny, byli ze všech klinických studií vyřazeni.

Použití s jinými vakcínami

Cervarix může být současně podán s kombinovanou booster vakcínou obsahující difterii (d), tetanus (T) a pertusi [acelulární] (pa) s nebo bez inaktivované poliomyelitidy (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcíny), bez klinicky relevantní interference s protilátkovou odpovědí na některou ze složek kterékoli z vakcín. Postupné podání kombinované vakcíny dTpa-IPV a následně jeden měsíc poté podané vakcíny Cervarix vedlo k vyvolání nižších anti-HPV-16 a anti-HPV-18 GMT ve srovnání se samotnou vakcínou Cervarix. Klinický význam tohoto pozorování není znám.

Cervarix může být rovněž současně podán s vakcínou proti meningokokům séroskupin A, C, W-135, Y konjugovanou na tetanický toxoid (MenACWY-TT); s kombinovanou vakcínou proti hepatitidě A (inaktivovaná) a hepatitidě B (rDNA) (Twinrix) nebo s vakcínou proti hepatitidě B (rDNA) (Engerix B). Při současném podání vakcín Cervarix a Twinrix nebyla žádná klinicky relevantní interference protilátkové odpovědi na HPV a antigeny hepatitidy A prokázána. Střední průměr koncentrací protilátek anti-HBs byl při současném podání významně nižší, ale klinický význam tohoto pozorování není znám, protože míra séroprotekce se nezměnila. Podíl subjektů, které dosáhly anti-HBs ≥ 10mIU/ml byl při současném podání 98,3 % a po podání samotné vakcíny Twinrix 100 %. Podobné výsledky byly pozorovány, když vakcína Cervarix byla podána současně s vakcínou Engerix B, kde dosáhlo anti-HBs ≥ 10mIU/ml 97,9 % subjektů, a po podání samotné vakcíny Engerix B 100 %.

Pokud je Cervarix podán současně s jinou injekční vakcínou, musí být vakcíny aplikovány do různých míst.

Použití s hormonální antikoncepcí

V klinických studiích používalo přibližně 60 % žen, kterým byl podán Cervarix, hormonální antikoncepci. Není důkaz, že by použití hormonální antikoncepce mělo vliv na účinnost vakcíny Cervarix.

Použití se systémovými imunosupresivními léčivými přípravky

Viz bod 4.4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Speciální studie zabývající se vakcinací těhotných žen nebyly provedeny. Data u těhotných žen shromážděná v rámci těhotenských registrů, epidemiologických studií a neúmyslné expozice v průběhu klinických studií jsou nedostatečná k učinění závěru, zda očkování vakcínou Cervarix ovlivňuje riziko nežádoucích výsledků těhotenství, včetně spontánního potratu. Avšak během klinického vývojového programu bylo hlášeno celkem 10 476 případů těhotenství včetně 5 387 žen, kterým byl podán Cervarix. Celkově byly poměry srovnatelného průběhu těhotenství (například normální průběh porodu, atypický průběh porodu včetně vrozených anomálií, předčasný porod a spontánní potrat) ve všech skupinách podobné.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu, graviditu, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3)

Preventivně je vhodné vyhnout se použití vakcíny Cervarix v období těhotenství. Ženám, které jsou těhotné nebo se snaží otěhotnět, se doporučuje odložit nebo přerušit očkování až do ukončení těhotenství.

Kojení

Účinek na kojené děti, jejichž matkám byla podávána vakcína Cervarix, nebyl v klinických studiích hodnocen.

Očkování vakcínou Cervarix během kojení by se mělo provádět jen tehdy, pokud možné výhody očkování převáží možná rizika.

Fertilita

Data týkající se fertility nejsou dostupná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak, některé z účinků zmíněných v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou dočasně ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve věku 10 až 72 let (v době zařazení bylo 79,2 % z nich ve věku 10 až 25 let), byl Cervarix aplikován 16 142 ženám, zatímco v kontrolní skupině bylo 13 811 žen. U těchto subjektů byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí účinky. V předem definované podskupině subjektů (Cervarix = 8 130 oproti kontrolní skupině = 5 786) byly nežádoucí účinky sledovány po dobu 30 dní po podání injekce. Ve dvou klinických studiích, které zahrnovaly muže ve věku od 10 do 18 let, obdrželo 2 617 mužů vakcínu Cervarix a probíhalo u nich následné sledování s aktivním monitoringem bezpečnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným po podání vakcíny byla bolest v místě vpichu, která se vyskytla v 78 % všech dávek. Většina těchto reakcí, které netrvaly dlouho, měla mírný až středně závažný průběh.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky považované přinejmenším za možná související s vakcinací byly roztříděny podle četnosti výskytu.

Četnost je vyjádřena následovně: Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Třídy orgánových systémů Četnost

výskytu Nežádoucí účinky

Klinické studie

Infekce a infestace Méně časté Infekce horních cest dýchacích Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Méně časté Závrať Gastrointestinální poruchy Časté Gastrointestinální symptomy včetně nauzey, zvracení, průjmu a bolesti břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Svědění/pruritus, vyrážka, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Myalgie Časté Arthralgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce v místě vpichu včetně bolesti, zarudnutí, otoku; únavy Časté Horečka (≥ 38 °C) Méně časté Jiné reakce v místě vpichu, jako je indurace, lokální parestézie Postmarketingová data

Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Lymfadenopatie Poruchy imunitního systému Není známo Alergické reakce (včetně anafylaktických a anafylaktoidních reakcí), angioedém Poruchy nervového systému Není známo Synkopa nebo vasovagální odpovědi na injekční podání, někdy doprovázené tonicko-klonickými křečemi (viz bod 4.4) Protože tyto příhody byly hlášeny spontánně, není možné spolehlivě určit jejich četnost. V klinických studiích při srovnání osob s dřívější nebo současnou infekcí HPV s osobami negativními vůči DNA onkogenních HPV nebo séronegativními vůči protilátkám proti HPV-16 a HPV-18 byl pozorován podobný bezpečnostní profil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM02

Mechanismus účinku

Cervarix je adjuvovaná neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typů 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo vyvolat onemocnění. Studie na zvířatech ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.

Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů, 90 % análních karcinomů, 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně souvisejících s HPV a 78 % análních intraepiteliálních neoplazií (AIN 2/3) vysokého stupně souvisejících s HPV. Další onkogenní typy HPV mohou rovněž způsobit ano-genitální karcinomy (přibližně 30 %). HPV 45, -31 a -33 jsou 3 nejčastější nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobuněčného cervikálního karcinomu (12,1 %) a adenokarcinomu (8,5 %).

Termín „premaligní ano-genitální léze“ v bodě 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (CIN2/3), vulvální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (VIN2/3), vaginální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (VaIN 2/3) a anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (AIN 2/3). Klinické studie

Klinická účinnost u žen ve věku 15 až 25 let

Účinnost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19 778 žen ve věku 15 až 25 let.

Klinická studie fáze II (studie 001/007) zahrnovala pouze ženy, které:

• měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68;
• byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a
• měly normální cytologii. Primárním endpointem účinnosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako přídatný endpoint účinnosti byla hodnocena 12 měsíců přetrvávající infekce.

Klinická studie fáze III (studie 008) zahrnovala ženy bez předchozího screeningu na přítomnost HPV infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status. Primárním endpointem účinnosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikální intraepiteliální neoplazie (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) stupně 2 a 3 (CIN 2/3) a cervikální adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupné ukazatele cervikálního karcinomu. Sekundární endpointy zahrnovaly 6 a 12 měsíců přetrvávající infekce.

Infekce přetrvávající alespoň 6 měsíců se rovněž ukázala jako významný zástupný ukazatel cervikálního karcinomu u žen ve věku 15 až 25 let.

Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy

Ženy (N = 1 113) byly očkovány ve studii 001, účinnost byla hodnocena až po dobu 27 měsíců. Předem definovaná podskupina žen (N = 776) očkovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (přibližně 77 měsíců) po podání první dávky (střední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupině se vyskytlo pět případů 12 měsíců přetrvávající infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v očkované skupině se ve studii 001 vyskytnul jeden případ HPV-16. Ve studii 007 byla 100% účinnost vakcíny Cervarix proti 12 měsíců přetrvávající infekci HPV-16/18 (95% CI: 80,5; 100). Vyskytlo se šestnáct případů přetrvávající infekce HPV-16 a pět případů přetrvávající infekce HPV-18; všechny případy byly v kontrolní skupině.

Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty (N = 437) studie 001/007 sledovány v průměru 8,9 let (standardní odchylka 0,4 roku) po první dávce. Ve studii HPV-023 nebyly při ukončení studie v očkované skupině žádné případy infekce nebo případy histopatologických lézí souvisejících s HPV- 16 nebo HPV-18. Ve skupině s placebem byly 4 případy 6 měsíců přetrvávající infekce a 1 případ 12 měsíců přetrvávající infekce. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou s placebem z hlediska těchto endpointů studie.

Profylaktická účinnost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-18

Primární analýzy účinnosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohortě očkované podle protokolu (ATP kohorta: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny a byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýze). Tato kohorta zahrnovala ženy s normální cytologií nebo nízkým stupněm cytologických změn (low grade cytology) při vstupu do studie a vyloučila pouze ženy se závažným stupněm cytologických změn (high-grade cytology) (0,5 % celkové populace). Případy se započítávaly do ATP kohorty počínaje dnem 1 po 3. dávce vakcíny.

Celkem 74 % žen zařazených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 (tj. DNA negativní a séronegativní při vstupu do studie).

Byly provedeny dvě analýzy ve studii HPV-008. Analýza spouštěcí události, byla provedena v ATP kohortě, jakmile bylo dosaženo 36 případů CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla provedena na konci studie.

Účinnost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1. V doplňkové analýze byla účinnost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným s HPV-16/18. Tabulka 1: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade léze) asociovaným s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta(1) Analýza na konci studie

(3) Cervarix (N = 7 338)

Kontrola (N = 7 305)

% účinnosti (95% CI)

n(2) n CIN2+

5 97 94,9 % (87,7; 98,4) CIN3+

2 24 91,7 % (66,6; 99,1) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů (1) ATP: zahrnuje ženy, které obdržely 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) včetně 4 případů CIN2+ a 2 případů CIN3+, u kterých byl v lézi identifikován jiný onkogenní HPV typ společně s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto případy byly vyřazeny z analýzy, při které se přiřazoval HPV typ k dané lézi (type assignment analýzy) (viz sekce pod tabulkou). (3) průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3. dávce V analýze spouštěcích událostí byla účinnost 92,9 % (96,1% CI: 79,9; 98,3) proti CIN2+ a 80 % (96,1% CI: 0,3; 98,1) proti CIN3+. Navíc byla demonstrována statisticky významná účinnost vakcíny proti CIN2+ individuálně spojená s HPV-16 a HPV-18.

Dále byly zkoumány případy s mnohočetnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce) v alespoň jednom ze dvou předcházejících cytologických vzorků. Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typům v lézi tzv. typově specifickou analýzu, aby se rozpoznaly HPV typy, které jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za lézi. Tato dodatečná „post-hoc“ analýza vyloučila případy (ve vakcinované skupině i v kontrolní skupině), které neměly kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v průběhu klinické studie. Na základě této typově specifické „post-hoc“ analýzy se vyskytl 1 případ CIN2+ ve skupině očkované ve srovnání s 92 případy v kontrolní skupině [účinnost 98,9 % (95% CI: 93,8; 100)] a žádný případ CIN3+ ve skupině očkovaných ve srovnání s 22 případy v kontrolní skupině [účinnost 100 % (95% CI: 81,8; 100)] na konci studie.

V analýze spouštěcích událostí byla v ATP kohortě pozorována účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 94,1 % (96,1% CI: 83,4; 98,5). Účinnost vakcíny ve stejné kohortě proti CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % (96,1% CI: 82,4; 96,7). V analýze na konci studie byla v ATP kohortě účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 92,8 % (95% CI: 87,1; 96,4).

V analýze na konci studie byly v ATP kohortě související s HPV-16 nebo HPV-18 pozorovány 2 případy VIN2+ nebo VaIN2+ ve skupině, která obdržela vakcínu a 7 případů v kontrolní skupině. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska těchto endpointů studie.

Účinnost vakcíny v ATP kohortě proti virologickým endpointům (6 a 12 měsíců přetrvávající infekce) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 2.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta(1) Analýza na konci studie

(2) Cervarix (N = 7 338)

Kontrola (N = 7 305)

% účinnosti (95% CI)

n/N n/N 6 měsíců přetrvávající infekce

35/7 182 588/7 137 94,3 % (92,0; 96,1) 12 měsíců přetrvávající infekce

26/7 082 354/7 038 92,9 % (89,4; 95,4) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů (1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3. dávce

V analýze spouštěcích událostí byly výsledky účinnosti 94,3 % (96,1% CI: 91,5; 96,3) proti 6 měsíců přetrvávající infekci a 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4) proti 12 měsíců přetrvávající infekci.

Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 při vstupu do studie.

Nebyl žádný důkaz o ochraně před onemocněním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty při vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicméně jedinci, kteří již byli před očkováním infikováni jedním z typů HPV obsažených ve vakcíně (HPV DNA pozitivní), byli chránění před klinickým onemocněním způsobeným zbývajícím typem HPV.

Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez předchozí infekce nebo onemocnění.

Celková očkovaná kohorta (total vaccinated cohort, TVC) zahrnovala všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na počátku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné a/nebo předchozí infekce HPV. Případy se započítávaly do TVC kohorty počínaje dnem 1 po první dávce vakcíny. Odhadovaná účinnost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých se neočekává, že by byly ovlivněny očkováním vakcínou Cervarix. TVC se může přibližovat obecné populací žen ve věkovém rozmezí 15 - 25 let.

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti cervikálním lézím vysokého stupně souvisejícím s HPV-16/18, na konci studie je shrnuta v tabulce 3.

Tabulka 3: Účinnost očkování proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade) souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint HPV- 16/18

TVC

(1) Analýza na konci studie (2) Cervarix (N = 8 694)

Kontrola (N = 8 708)

% účinnosti (95% CI)

n n CIN2+

90 228 60,7 % (49,6; 69,5) CIN3+

51 94 45,7 % (22,9; 62,2) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů (1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. Tato kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi. (2) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti virologickým endpointům (6 a 12 měsíců přetrvávající infekce) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4:

Tabulka 4: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint HPV-16/18

TVC

(1) Analýza na konci studie (2) Cervarix

Kontrola

% účinnosti (95% CI)

n/N n/N 6 měsíců přetrvávající infekce

504/8 863 1 227/8 870 60,9 % (56,6; 64,8) 12 měsíců přetrvávající infekce

335/8 648 767/8 671 57,5 % (51,7; 62,8) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů (1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. (2) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce

Celkový dopad očkování na cervikální HPV onemocnění

Ve studii HPV-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupně srovnávána mezi skupinou, která obdržela placebo, a očkovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohortě TVC a TVC- naivní byla účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně hodnocena na konci studie (tabulka 5). TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologií a ženy, které byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typů a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 při vstupu do studie.

Tabulka 5: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně bez ohledu na HPV DNA typ v lézi Analýza na konci studie (3) Cervarix Kontrola % účinnosti (95% CI) N případy N případy

CIN2+

TVC- naivní(1) 5 466 61 5 452 172 64,9 % (52,7; 74,2) TVC(2) 8 694 287 8 708 428 33,1 % (22,2; 42,6) CIN3+

TVC- naivní(1) 5 466 3 5 452 44 93,2 % (78,9; 98,7) TVC(2) 8 694 86 8 708 158 45,6 % (28,8; 58,7) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině (1) TVC-naivní: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny), které měly normální cytologii a které byly při vstupu HPV DNA negativní na 14 onkogenních typů HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18. (1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu. (3) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce

V analýze na konci studie Cervarix snižoval nutnost definitivních terapeutických zákroků na čípku děložním (včetně kličkové elektrochirurgické excize [LEEP], konizace studeným nožem a laserových zákroků) o 70,2 % (95% CI: 57,8; 79,3) u TVC-naivní populace a o 33,2 % (95% CI: 20,8; 43,7) u TVC.

Zkřížená protektivní účinnost

Zkřížená protektivní účinnost vakcíny Cervarix proti histopatologickým a virologickým endpointům (perzistentní infekce) byla hodnocena ve studii HPV-008 pro 12 nevakcinálních onkogenních HPV typů. Studie nebyla určena k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými HPV typy. Analýza účinnosti proti primárnímu endpointu nebyla přesně interpretovatelná z důvodu mnohočetných ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpointů, virologické endpointy byly mnohočetnými infekcemi ovlivněny méně.

U typů HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zkřížená protektivita proti 6 měsíců přetrvávající infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách.

Účinnost vakcíny na konci studie proti 6 měsíců přetrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6 (ATP kohorta).

Tabulka 6: Účinnost vakcíny u nevakcinálních onkogenních HPV typů ATP(1) HPV typ 6 měsíců přetrvávající infekce CIN2+

Cervarix

Kontrola

% účinnosti (95% CI)

Cervarix

Kontrola

% účinnosti (95% CI)

n n n n Typy příbuzné s HPV-16 (A9 druhy)

HPV-31 58 247 76,8 % (69,0; 82,9) 5 40 87,5 % (68,3; 96,1) HPV-33 65 117 44,8 % (24,6; 59,9) 13 41 68,3 % (39,7; 84,4) HPV-35 67 56 -19,8 % (< 0,0; 17,2) 3 8 62,5 % (< 0,0; 93,6) HPV-52 346 374 8,3 % (