Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

ARAVA 20 MG 100X20MG Potahované tablety - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26384

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Kód výrobku: 26384
Kód EAN:
Kód SÚKL: 26258
Arava se užívá k léčbě dospělých pacientů s aktivní revmatoidní a s aktivní psoriatickou artritidou. Mezi symptomy revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další symptomy, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie. Mezi symptomy aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a kožní léze. Arava zamezuje aktivaci a proliferaci buněk způsobujících zánět.

Příbalový leták

1

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

 

 

2

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Arava 10 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. 
 
Pomocné látky se známým účinkem:  
Jedna tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
 
Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBN na jedné straně. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s  

 

aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum 

(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug), 

 

aktivní psoriatickou artritidou. 

 
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. 
metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby 
leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných 
rizik. 
 
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury 
(viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po 
převedení. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a 
psoriatické artritidy. 
 
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření 
krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno 
kontrolovat současně a se stejnou četností: 

 

před zahájením léčby leflunomidem 

 

každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a 

 

potom každý 8. týden (viz bod 4.4) 

 

 

3

 

Dávkování 
 

 

U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg 

jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích 
účinků (viz bod 5.1). 

Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti 
(aktivity) onemocnění. 

 

 

U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát 

denně po dobu tří dnů.  

Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně (viz bod 5.1). 

 
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.   
 
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky. 
 
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. 
 
Pediatrická populace 
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u 
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).  
 
Způsob podání 
 
Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným 
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání. 
 
4.3 

Kontraindikace 

 

  Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména u pacientů se 

Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem 
v anamnéze) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

 

  Pacienti s poruchou funkce jater. 

 

  Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS. 

 

  Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií, 

neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo 
psoriatické artritidy. 

 

  Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4). 

 

  Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických 

zkušeností u této skupiny pacientů. 

 

  Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu. 

 

  Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu 

léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být 
těhotenství vyloučeno. 

 

  Kojící ženy (viz také bod 4.6). 

 

 

4

 

4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se 
nedoporučuje. 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí 
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po 
ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba 
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra 
může být podle klinické potřeby opakována.  
 
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného 
těhotenství viz bod 4.6. 
 
Jaterní reakce 
 
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s 
fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se 
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně 
dodržována monitorovací doporučení. 
 
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto 
enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) 
během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. 
 
Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat 
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud 
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke 
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno 
a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo 
i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. 
 
Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní 
hepatotoxický účinek. 
 
U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu 
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech 
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou 
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). 
 
Hematologické reakce 
 
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení 
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček. 
 
U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně 
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických 
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační 
procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726. 
 
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně 
další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu. 
 

 

5

 

Kombinace s jinou léčbou 
 
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, 
azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud 
studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. 
Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může 
vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě). 
 
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní 
látka teriflunomidu. 
 
Převádění na jinou léčbu 
 
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. 
metotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost 
vzniku nežádoucích účinkůdokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová 
toxicita). 
 
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) 
může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo 
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se 
doporučuje důsledné monitorování. 
 
Kožní reakce 
 
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit. 
 
U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova 
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto 
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by 
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových 
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto 
případech kontraindikováno (viz bod 4.3). 
 
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit 
ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.   
 
Infekční onemocnění 
 
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou 
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší 
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné 
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je 
popsáno dále. 
 
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy 
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).  
 
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na 
aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt 
s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test 
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům 
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, 

 

6

 

kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba 
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce. 
 
Respirační reakce 
 
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy 
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním 
plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné 
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou 
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. 
 
Periferní neuropatie 
 
U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů 
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná 
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. 
Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně 
jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek 
Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení 
eliminační procedury (viz bod 4.4).  
 
Kolitida 
 
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů 
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá 
diagnostická vyšetření. 
 
Krevní tlak 
 
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní 
tlak. 
 
Plodnost (doporučení pro muže) 
 
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby 
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. 
 
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní 
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se 
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve 
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 
50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 
 
Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická 
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené 
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období 
dalších 3 měsíců velmi nízké. 
 
Eliminační procedura 
 
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku 
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena 
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách. 
 

 

7

 

Laktosa 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným 
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.  
 
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia 
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním 
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. 
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení 
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem 
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit 
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných 
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem 
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení 
týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a 
hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. 
 
Metotrexát 
 
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 – 
25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna 
zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 
3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 
5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání 
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. 
 
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem 
(10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. 
 
Očkování 
 
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. 
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem 
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. 
 
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia 
 
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého 
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 
v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové 
antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního 
normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR)  
 
NSAIDs/Kortikosteriody 
 
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno 
v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat. 
 
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: 
 

 

8

 

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí 
 
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní 
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního 
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením 
enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726. 
 
Inhibitory nebo induktory CYP450 
 
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 
(CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce 
s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly 
žádný signifikantní dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu 
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se 
nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. 
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. 
 
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: 
 
Perorální antikoncepce 
 
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy 
obsahujícími 30 

g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet 

snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce 
s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže). 
 
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 
(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu 
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky 
následujících studií a uvedená doporučení: 
 
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) 
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC repaglinidu (C

max

 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se 
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky 
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo 
rosiglitazonem. 
 
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) 
Snížení průměrného C

max

 a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 

18 % u C

max

 a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé 

přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto 
měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.  
 
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)  
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC cefakloru (C

max

 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se 
substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, 
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená 
opatrnost. 
 
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující 
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC rosuvastatinu (C

max

 2,65krát a 

AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na 
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg 

 

9

 

jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání 
se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou 
OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, 
metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem 
na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky 
těchto léčivých přípravků. 
 
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC

0-24

 ethinylestradiolu  

(C

max

 1,58krát a AUC

0-24

 1,54krát) a průměrné C

max

 a AUC

0-24 

levonorgestrelu (C

max

 1,33krát a AUC

0-24

 

1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikopcence, měl 
by být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí. 
 
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) 
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což 
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem 
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení 
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je 
warfarin podáván souběžně. 
 
4.6 

Fertilita, těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
 
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství, je podezřelý, že působí 
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). 
 
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže 
„vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená „eliminační procedura“). 
 
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu 
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící 
pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového 
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení 
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu 
riziko poškození plodu leflunomidem snížit. 
 
V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a 
neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, 
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných 
strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se 
stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]). 
 
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících 
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 
(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l): 
 
Vyčkávací období 
 
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení 
léčby leflunomidem. 
 
První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom 
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li 
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity. 

 

10

 

 
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o 
registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). 
 
Eliminační procedura 
 
Po ukončení léčby leflunomidem: 
 

  se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní, 

 

 

alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 

 
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou 
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat. 
 
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po 
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté 
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být 
doporučeno provedení eliminační procedury. 
 
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že 
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý 
účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody. 
 
Kojení 
 
Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. 
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. 
 
Fertilita 
 
Výsledky  studií  plodnosti  na  zvířatech  neprokázaly  vliv  na  plodnost  mužů  a  žen,  ale  ve  studiích 
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz 
bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta 
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat 
stroje. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky 

 
Souhrnný bezpečnostní profil  
 
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, 
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní 
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně 
makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy 
(obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy 
(hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin). 
 
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: 
 

 

11

 

Velmi časté (

1/10); časté (

1/100 až <1/10); méně časté (

1/1000 až <1/100); vzácné (

1/10000 až 

<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Infekce a infestace 
Vzácné: 

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. 

 
Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, 
včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště 
u rinitidy, bronchitidy a pneumonie). 
 
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) 
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště 
lymfoproliferativních poruch. 
 
Poruchy krve a lymfatického systému 
Časté: 

leukopenie (leukocyty >2 g/l) 

Méně časté: 

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) 

Vzácné: 

pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie 
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie 

Velmi vzácné: 

agranulocytóza 

 
Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno 
s vyšším rizikem hematologických účinků. 
 
Poruchy imunitního systému 
Časté:  

 

mírné alergické reakce 

Velmi vzácné: 

různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující 
vaskulitidy 

 
Poruchy metabolismu a výživy 
Časté:  

 

zvýšení CPK 

Méně časté:  

hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie 

Vzácné: 

 

zvýšení LDH 

Není známo: 

hypourikemie 

 
Psychiatrické poruchy 
Méně časté:  

úzkost 

 
Poruchy nervového systému 
Časté:  

 

parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie 

 
Srdeční poruchy 
Časté:  

 

mírné zvýšení krevního tlaku 

Vzácné: 

 

výrazné zvýšení krevního tlaku 

 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Vzácné: 

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může 
být fatální 

Není známo: 

plicní hypertenze 

 
Gastrointestinální poruchy 
Časté: 

kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní 
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní 
stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha 

 

12

 

Méně časté:  

nechutenství 

Velmi vzácné: 

pankreatitida 

 
Poruchy jater a žlučových cest 
Časté: 

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) 

Vzácné: 

 

hepatitida, žloutenka/cholestáza  

Velmi vzácné: 

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které 
mohou být fatální 

 
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Časté: 

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus, 
suchá kůže 

Méně časté:  

kopřivka 

Velmi vzácné: 

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém 

Není známo: 

kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková 
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) 

 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Časté:  

 

tendosynovitida 

Méně časté:  

ruptura šlachy 

 
Poruchy ledvin a močových cest 
Není známo: 

selhání ledvin 

 
Poruchy reprodukčního systému a prsu 
Není známo: 

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a 
rychlé progresivní motility 

 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Časté: 

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování 

 
Symptomy 
 
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních 
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u 
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí 
účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu, byly: bolest 
břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka. 
 
Léčba 
 
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za 
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu 
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně 
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin. 
 

 

13

 

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou 
(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. 
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat. 
 
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární 
metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13. 
 
Farmakologie u člověka 
 
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi. 
 
Farmakologie u zvířat 
 
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, 
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní 
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U 
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván 
v časné fázi progrese choroby. 
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, 
že je zodpovědný za léčebný účinek. 
 
Mechanismus účinku 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu 
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. 
 
Klinická účinnost a bezpečnost 
 
Revmatoidní artritida 
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích 
(jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů 
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 
mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. 
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po 
dobu 3 dnů. 
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. 
Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez 
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a 
sulfasalazinu. 
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 
20 mg/den (n=501) nebo k metotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). 
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. 
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). 
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců. 
 

 

14

 

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích 
MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků 
revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle 
ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 
31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla 
četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % 
(studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla četnost 
klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % 
(studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů 
léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených 
metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii 
US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u 
primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a 
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, 
stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby. 
 
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou 
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost 
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší 
bezpečnostní profil. 
 
Pediatrická populace 
 
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně 
kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s 
polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA 
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii 
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. 
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch 
metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) 

30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď 

udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). 
Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u 
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data 
nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. 
 
Psoriatická artritida 
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 
mg/den v randomizované, kontrolované, dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců. 
 
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve 
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC 
(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině 
placebo 29,7 % po 6 měsících (p <0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních 
projevů byl mírný. 
 
Studie po uvedení přípravku na trh 
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, 
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou 
paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období 
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při 
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly 
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a 
zvýšení hodnot jaterních enzymů.  
 

 

15

 

5.2 

Farmakokinetické vlastnosti 

 
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního 
průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 

14

C-

leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný 
nezměněný leflunomid. V  jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě 
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným 
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu 
přípravku Arava. 
 
Absorpce 
 
Údaje o vylučování ze studie s 

14

C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro 

dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální 
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. 
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou 
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla 
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána 
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného 
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve 
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 
lineární v rozmezí dávek 5–25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou 
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická 
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 
33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. 
 
Distribuce 
 
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně 
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální 
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce 
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem 
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani 
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-
3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale 
volná frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto 
účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční 
objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna. 
 
Biotransformace 
 
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně 
TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný 
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v 
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor 
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy 
se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu. 
 

 

16

 

Eliminace 
 
Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 
2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře 
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči 
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové 
deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A771726 deriváty 
kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726. 
 
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo 
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a 
postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno 
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace. 
 
Porucha funkce ledvin 
 
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a 
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u 
CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, 
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do 
dialyzačního roztoku. 
 
Porucha funkce jater 
 
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit 
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. 
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. 
 
Pediatrická populace 
 
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 
dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní 
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti 
s tělesnou hmotností 

40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle C

ss

) A771726 

vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2). 
 
Starší pacienti  
 
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou 
mladších dospělých jedinců. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a 
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců 
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány 
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. 
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí 
základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova  
a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou 
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní 
terapeutickým dávkám u člověka. 
 
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) 
sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek 
in-vivo nejsou dostatečné informace. 

 

17

 

 
V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve 
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny 
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity 
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití 
leflunomidu nejistá. 
 
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. 
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících 
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech 
(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety:  
Kukuřičný škrob  
Povidon (E1201)  
Krospovidon (E1202) 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý  
Magnesium-stearát (E470b)  
Monohydrát laktosy 
 
Potah tablety:  
Mastek (E553b) 
Hypromelosa (E464) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 8000 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 
Blistr:  

Uchovávejte v původním obalu. 

 
Láhev: 

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 

 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Blistr: 

Al/Al blistr. Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet 

 
Láhev: 

100 ml HDPE láhev se širokým hrdlem, šroubovací uzávěr s integrovanou vysoušecí 
vložkou obsahující buď 30 nebo 100 potahovaných tablet. 

 
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 
 

 

18

 

6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/001-004 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. září 1999 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. září 2009 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. 
 

 

19

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Arava 20 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna tableta obsahuje leflunomidum 20 mg. 
 
Pomocné látky se známým účinkem:  
Jedna tableta obsahuje 72 mg mohohydrátu laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
 
Žlutá až oranžová potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru s vytištěným ZBO na jedné straně. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s  

 

aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum 
(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug) 

 

aktivní psoriatickou artritidou. 

 
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. 
metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby 
leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných 
rizik. 
 
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury 
(viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po 
převedení. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a 
psoriatické artritidy. 
 
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření 
krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno 
kontrolovat současně a se stejnou četností: 

 

před zahájením léčby leflunomidem 

 

každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a 

 

potom každý 8. týden (viz bod 4.4). 

 

 

20

 

Dávkování 
 

 

U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg 

jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích 
účinků (viz bod 5.1). 

Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti 
(aktivity) onemocnění. 

 

 

U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát 

denně po dobu tří dnů.  

Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně (viz bod 5.1). 

 
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.   
 
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky. 
 
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. 
 
Pediatrická populace 
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u 
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).  
 
Způsob podání 
 
Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným 
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání. 
 
4.3 

Kontraindikace 

 

 

Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména se 
Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním 
erytémem v anamnéze) nebo na kteroukoli  pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

 

 

Pacienti s poruchou funkce jater. 

 

 

Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS. 

 

 

Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií, 
neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo 
psoriatické artritidy. 

 

 

Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4). 

 

 

Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických 
zkušeností u této skupiny pacientů. 

 

 

Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu. 

 

 

Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu 
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být 
těhotenství vyloučeno. 

 

 

Kojící ženy (viz také bod 4.6). 

 

 

21

 

4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se 
nedoporučuje. 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí 
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po 
ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba 
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra 
může být podle klinické potřeby opakována.  
 
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného 
těhotenství viz bod 4.6. 
 
Jaterní reakce 
 
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů 
s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se 
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně 
dodržována monitorovací doporučení. 
 
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto 
enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) 
během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. 
 
Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat 
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud 
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke 
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno 
a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo 
i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. 
 
Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní 
hepatotoxický účinek. 
 
U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu 
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech 
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou 
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). 
 
Hematologické reakce 
 
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení 
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček. 
 
U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně 
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických 
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační 
procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726. 
 
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně 
dalších myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu. 
 

 

22

 

Kombinace s jinou léčbou 
 
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, 
azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud 
studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. 
Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může 
vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě). 
 
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní 
látka teriflunomidu. 
 
Převádění na jinou léčbu 
 
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. 
metotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost 
vzniku nežádoucích účinkůdokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová 
toxicita). 
 
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) 
může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo 
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se 
doporučuje důsledné monitorování. 
 
Kožní reakce 
 
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit. 
 
U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova 
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto 
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by 
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových 
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto 
případech kontraindikováno (viz bod 4.3). 
 
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit 
ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.   
 
Infekční onemocnění 
 
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou 
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší 
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné 
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je 
popsáno dále. 
 
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy 
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).  
 
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na 
aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt 
s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test 
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům 
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, 

 

23

 

kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba 
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce. 
 
Respirační reakce 
 
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy 
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním 
plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné 
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou 
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. 
 
Periferní neuropatie 
 
U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů 
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná 
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. 
Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně 
jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek 
Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení 
eliminační procedury (viz bod 4.4). 
 
Kolitida 
 
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů 
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá 
diagnostická vyšetření. 
 
Krevní tlak 
 
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní 
tlak. 
 
Plodnost (doporučení pro muže) 
 
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby 
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. 
 
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní 
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se 
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve 
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 
50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 
 
Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická 
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené 
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období 
dalších 3 měsíců velmi nízké. 
 
Eliminační procedura 
 
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku 
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena 
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách. 
 

 

24

 

Laktosa 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným 
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 
 
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia 
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním 
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. 
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení 
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem 
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit 
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných 
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem 
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení 
týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a 
hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. 
 
Metotrexát 
 
V malé studii (n = 30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 – 
25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna 
zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 
3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 
5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání 
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. 
 
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem 
(10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. 
 
Očkování 
 
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. 
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem 
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. 
 
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia 
 
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého 
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 
v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové 
antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního 
normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR)  
 
NSAIDs/Kortikosteriody 
 
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno 
v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat. 
 
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: 
 

 

25

 

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí 
 
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní 
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního 
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením 
enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726. 
 
Inhibitory nebo induktory CYP450 
 
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 
(CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce 
s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP) ] neprokázaly 
žádný signifikantní dopak na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu 
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se 
nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. 
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. 
 
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: 
 
Perorální antikoncepce 
 
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy 
obsahujícími 30 

g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet 

snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce 
s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže). 
 
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 
(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu 
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky 
následujících studií a uvedená doporučení: 
 
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) 
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC repaglinidu (C

max

 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se 
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky 
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo 
rosiglitazonem. 
 
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) 
Snížení průměrného C

max

 a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 

18 % u C

max

 a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé 

přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto 
měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.  
 
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)  
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC cefakloru (C

max

 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se 
substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, 
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená 
opatrnost. 
 
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující 
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC rosuvastatinu (C

max

 2,65krát a 

AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na 
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg 

 

26

 

jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání 
se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou 
OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, 
metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem 
na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky 
těchto léčivých přípravků. 
 
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC

0-24

 ethinylestradiolu  

(C

max

 1,58krát a AUC

0-24

 1,54krát) a průměrné C

max

 a AUC

0-24 

levonorgestrelu (C

max

 1,33krát a AUC

0-24

 

1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikopcence, měl 
by být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí. 
 
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) 
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což 
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem 
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení 
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je 
warfarin podáván souběžně. 
 
4.6 

Fertilita, těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
 
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí 
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). 
 
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže 
„vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační procedura“). 
 
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu 
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící 
pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového 
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení 
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu 
riziko poškození plodu leflunomidem snížit. 

 

V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a 
neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, 
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných 
strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se 
stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]). 
 
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících 
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 
(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l): 
 
Vyčkávací období 
 
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou  
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení 
léčby leflunomidem. 
 
První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom 
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li 
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity. 

 

27

 

 
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o 
registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). 
 
Eliminační procedura 
 
Po ukončení léčby leflunomidem: 
 

  se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní, 

 

 

alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 

 
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou 
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat. 
 
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po 
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté 
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být 
doporučeno provedení eliminační procedury. 
 
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že 
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý 
účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody. 
 
Kojení 
 
Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. 
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. 
 
Fertilita 
 
Výsledky  studií  plodnosti  na  zvířatech  neprokázaly  vliv  na  plodnost  mužů  a  žen,  ale  ve  studiích 
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz 
bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta 
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat 
stroje. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky 

 
Souhrnný bezpečnostní profil  
 
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, 
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní 
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně 
makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy 
(obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy 
(hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin). 
 
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: 
 

 

28

 

Velmi časté (

1/10); časté (

1/100 až <1/10); méně časté (

1/1000 až <1/100); vzácné (

1/10000 až 

<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Infekce a infestace 
Vzácné: 

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. 

 
Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, 
včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u 
rinitidy, bronchitidy a pneumonie). 
 
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) 
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště 
lymfoproliferativních poruch. 
 
Poruchy krve a lymfatického systému 
Časté: 

leukopenie (leukocyty >2 g/l) 

Méně časté: 

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) 

Vzácné: 

pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie 
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie 

Velmi vzácné: 

agranulocytóza 

 
Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno 

s vyšším rizikem hematologických účinků. 

 
Poruchy imunitního systému 
Časté: 

mírné alergické reakce 

Velmi vzácné: 

různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující 
vaskulitidy. 

 
Poruchy metabolismu a výživy 
Časté: 

 zvýšení CPK 

Méně časté: 

hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie 

Vzácné: 

zvýšení LDH 

Není známo: 

hypourikemie 

 
Psychiatrické poruchy 
Méně časté: 

úzkost 

 
Poruchy nervového systému 
Časté: 

 parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie 

 
Srdeční poruchy 
Časté:  

 

mírné zvýšení krevního tlaku 

Vzácné: 

 

výrazné zvýšení krevního tlaku 

 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Vzácné: 

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může 
být fatální 

Není známo: 

plicní hypertenze 

 
Gastrointestinální poruchy 
Časté:  

kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní 
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní 
stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha 

 

29

 

Méně časté:  

 nechutenství 

Velmi vzácné:  

pankreatitida 

 
Poruchy jater a žlučových cest 
Časté: 

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) 

Vzácné: 

hepatitida, žloutenka/cholestáza  

Velmi vzácné: 

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které 
mohou být fatální 

 
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Časté: 

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus, 
suchá kůže 

Méně časté: 

kopřivka 

Velmi vzácné: 

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém 

Není známo: 

kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková 
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) 

 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Časté: 

tendosynovitida 

Méně časté: 

ruptura šlachy 

 
Poruchy ledvin a močových cest 
Není známo:  

selhání ledvin 

 
Poruchy reprodukčního systému a prsu 
Není známo: 

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a 
rychlé progresivní motility 

 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Časté: 

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení  podezření  na  nežádoucí  účinky  po  registraci  léčivého  přípravku  je  důležité.  Umožňuje  to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby  hlásili  podezření  na  nežádoucí  účinky  prostřednictvím  národního  systému  hlášení  nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování 

 
Symptomy 
 
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních 
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u 
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí 
účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest 
břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka. 
 
Léčba 
 
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za 
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu 
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně 
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin. 
 

 

30

 

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou 
(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. 
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat. 
 
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární 
metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13. 
 
Farmakologie u člověka 
 
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi. 
 
Farmakologie u zvířat 
 
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, 
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní 
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U 
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván 
v časné fázi progrese choroby. 
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, 
že je zodpovědný za léčebný účinek. 
 
Mechanismus účinku 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu 
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. 
 
Klinická účinnost a bezpečnost 
 
Revmatoidní artritida 
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích 
(jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů 
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 
25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. 
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po 
dobu 3 dnů. 
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. 
Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez 
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a 
sulfasalazinu. 
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 
20 mg/den (n=501) nebo k metotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). 
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. 
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). 
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců. 
 

 

31

 

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích 
MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků 
revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle 
ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 
31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla 
četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % 
(studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla četnost 
klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % 
(studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů 
léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených 
metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii 
US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u 
primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a 
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, 
stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby. 
 
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou 
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost 
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší 
bezpečnostní profil. 
 
Pediatrická populace 
 
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně 
kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s 
polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA 
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii 
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. 
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch 
metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) 

30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď 

udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). 
Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u 
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data 
nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. 
 
Psoriatická artritida 
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 
mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců. 
 
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve 
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC 
(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině 
placebo 29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních 
projevů byl mírný. 
 
Studie po uvedení přípravku na trh 
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, 
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou 
paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období 
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při 
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly 
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a 
zvýšení hodnot jaterních enzymů.  
 

 

32

 

5.2 

Farmakokinetické vlastnosti 

 
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního 
průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 

14

C-

leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný 
nezměněný leflunomid. V  jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě 
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným 
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu 
přípravku Arava. 
 
Absorpce 
 
Údaje o vylučování ze studie s 

14

C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro 

dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální 
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. 
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou 
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla 
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána 
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného 
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve 
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 
lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou 
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická 
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 
33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. 
 
Distribuce 
 
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně 
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální 
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce 
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem 
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani 
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-
3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale 
volná frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto 
účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční 
objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna. 
 
Biotransformace 
 
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně 
TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný 
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v 
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor 
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy 
se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu. 
 
Eliminace 
 
Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 
2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře 
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči 
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové 

 

33

 

deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A771726 deriváty 
kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726. 
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo 
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a 
postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno 
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace. 
 
Porucha funkce ledvin 
 
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a 
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u 
CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, 
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do 
dialyzačního roztoku. 
 
Porucha funkce jater 
 
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit 
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. 
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. 
 
Pediatrická populace 
 
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 
dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní 
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti 
s tělesnou hmotností 

40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle C

ss

) A771726 

vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2). 
 
Starší pacienti 
 
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou 
mladších dospělých jedinců. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a 
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců 
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány 
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. 
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí 
základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova  
a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou 
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní 
terapeutickým dávkám u člověka. 
 
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) 
sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek 
in-vivo nejsou dostatečné informace. 
 
V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve 
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny 
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity 
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití 
leflunomidu nejistá. 

 

34

 

 
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. 
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících 
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech 
(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety:  
Kukuřičný škrob  
Povidon (E1201)  
Krospovidon (E1202) 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý  
Magnesium-stearát (E470b)  
Monohydrát laktosy 
 
Potah tablety:  
Mastek (E553b) 
Hypromelosa (E464) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 8000 
Žlutý oxid železitý (E172) 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 
Blistr:  

Uchovávejte v původním obalu. 

 
Láhev:  

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 

 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Blistr:  

Al/Al blistr. Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet 

 
Láhev:  

100 ml  HDPE  láhev  se  širokým  hrdlem,  šroubovací  uzávěr  s integrovanou  vysoušecí 

vložkou obsahující buď 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet. 
 
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

 

35

 

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/005-008 
EU/1/99/118/010 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. září 1999 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. září 2009 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

36

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Arava 100 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna tableta obsahuje leflunomidum 100 mg. 
 
Pomocné látky se známým účinkem:  
Jedna tableta obsahuje 138,42 mg monohydrátu laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
 
Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBP na jedné straně. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s  

 

aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum 
(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug) 

 

aktivní psoriatickou artritidou. 

 
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. 
metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby 
leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných 
rizik. 
 
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury 
(viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po 
převedení. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a 
psoriatické artritidy. 
 
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření 
krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno 
kontrolovat současně a se stejnou četností: 

 

před zahájením léčby leflunomidem 

 

každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a 

 

potom každý 8. týden (viz bod 4.4). 

 

 

37

 

Dávkování 
 

 

U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg 

jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích 
účinků (viz bod 5.1). 

Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti 
(aktivity) onemocnění. 

 

 

U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát 

denně po dobu tří dnů.  

Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně (viz bod 5.1). 

 
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.   
 
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky. 
 
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. 
 
Pediatrická populace 
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u 
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).  
 
Způsob podání 
 
Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným 
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání. 
 
4.3 

Kontraindikace 

 

 

Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména se Stevens-
Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem 
v anamnéze) nebo na kteroukoli  pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 

 

 

Pacienti s poruchou funkce jater. 

 

 

Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS. 

 

 

Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií, 
neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo 
psoriatické artritidy. 

 

 

Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4). 

 

 

Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických 
zkušeností u této skupiny pacientů. 

 

 

Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu. 

 

 

Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu 
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být 
těhotenství vyloučeno. 

 

 

Kojící ženy (viz také bod 4.6.). 

 

 

38

 

4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se 
nedoporučuje. 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí 
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po 
ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba 
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra 
může být podle klinické potřeby opakována.  
 
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného 
těhotenství viz bod 4.6. 
 
Jaterní reakce 
 
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů 
s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se 
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně 
dodržována monitorovací doporučení. 
 
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto 
enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) 
během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. 
 
Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat 
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud 
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke 
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno 
a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo 
i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. 
 
Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní 
hepatotoxický účinek. 
 
U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu 
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech 
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou 
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). 
 
Hematologické reakce 
 
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení 
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček. 
 
U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně 
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických 
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační 
procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726. 
 
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně 
další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu. 
 

 

39

 

Kombinace s jinou léčbou 
 
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, 
azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud 
studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. 
Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může 
vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě). 
 
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní 
látka teriflunomidu. 
 
Převádění na jinou léčbu 
 
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. 
metotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost 
vzniku nežádoucích účinkůdokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová 
toxicita). 
 
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) 
může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo 
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se 
doporučuje důsledné monitorování. 
 
Kožní reakce 
 
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit. 
 
U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova 
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto 
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by 
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových 
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto 
případech kontraindikováno (viz bod 4.3). 
 
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit 
ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.   
 
Infekční onemocnění 
 
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou 
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší 
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné 
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je 
popsáno dále. 
 
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy 
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).  
 
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na 
aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt 
s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test 
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům 
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, 

 

40

 

kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba 
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce. 
 
Respirační reakce 
 
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy 
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním 
plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné 
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou 
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. 
 
Periferní neuropatie 
 
U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů 
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná 
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. 
Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně 
jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek 
Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení 
eliminační procedury (viz bod 4.4). 
 
Kolitida 
 
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů 
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá 
diagnostická vyšetření. 
 
Krevní tlak 
 
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní 
tlak. 
 
Plodnost (doporučení pro muže) 
 
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby 
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. 
 
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní 
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se 
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve 
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 
50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 
 
Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická 
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené 
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období 
dalších 3 měsíců velmi nízké. 
 
Eliminační procedura 
 
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku 
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena 
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách. 
 

 

41

 

Laktosa 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným 
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 
 
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia 
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním 
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. 
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení 
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem 
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit 
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných 
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem 
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení 
týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a 
hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. 
 
Metotrexát 
 
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 – 
25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna 
zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 
3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 
5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání 
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. 
 
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem 
(10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. 
 
Očkování 
 
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. 
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem 
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. 
 
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia 
 
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého 
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 
v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové 
antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního 
normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR)  
 
NSAIDs/Kortikosteriody 
 
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno 
v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat. 
 
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: 
 

 

42

 

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí 
 
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní 
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního 
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením 
enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726. 
 
Inhibitory nebo induktory CYP450 
 
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 
(CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce 
s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP) ] neprokázaly 
žádný signifikantní dopak na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu 
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se 
nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. 
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. 
 
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: 
 
Perorální antikoncepce 
 
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy 
obsahujícími 30 

g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet 

snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce 
s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže). 
 
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 
(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu 
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky 
následujících studií a uvedená doporučení: 
 
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) 
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC repaglinidu (C

max

 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se 
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky 
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo 
rosiglitazonem. 
 
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) 
Snížení průměrného C

max

 a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 

18 % u C

max

 a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé 

přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto 
měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.  
 
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)  
Zvýšení průměrného C

max

 a AUC cefakloru (C

max

 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách 

A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se 
substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, 
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená 
opatrnost. 
 
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující 
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC rosuvastatinu (C

max

 2,65krát a 

AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na 
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg 

 

43

 

jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání 
se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou 
OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, 
metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem 
na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky 
těchto léčivých přípravků. 
 
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) 
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C

max

 a AUC

0-24

 ethinylestradiolu  

(C

max

 1,58krát a AUC

0-24

 1,54krát) a průměrné C

max

 a AUC

0-24 

levonorgestrelu (C

max

 1,33krát a AUC

0-24

 

1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikopcence, měl 
by být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí. 
 
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) 
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což 
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem 
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení 
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je 
warfarin podáván souběžně. 
 
4.6 

Fertilita, těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
 
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí 
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). 
 
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže 
„vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační procedura“). 
 
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu 
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící 
pro těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového 
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení 
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu 
riziko poškození plodu leflunomidem snížit. 
 

V

 malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a 

nežívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, 
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných 
strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se 
stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]). 
 
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících 
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 
(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l): 
 
Vyčkávací období 
 
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení 
léčby leflunomidem. 
 
První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom 
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li 
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity. 

 

44

 

 
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o 
registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). 
 
Eliminační procedura 
 
Po ukončení léčby leflunomidem: 
 

  se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní, 

 

 

alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní. 

 
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou 
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat. 
 
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po 
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté 
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být 
doporučeno provedení eliminační procedury. 
 
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že 
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý 
účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody. 
 
Kojení 
 
Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. 
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. 
 
Fertilita 
 
Výsledky  studií  plodnosti  na  zvířatech  neprokázaly  vliv  na  plodnost  mužů  a  žen,  ale  ve  studiích 
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz 
bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta 
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat 
stroje. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky 

 
Souhrnný bezpečnostní profil 
 
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, 
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní 
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně 
makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy 
(obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy 
(hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin). 
 
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: 
 

 

45

 

Velmi časté (

1/10); časté (

1/100 až <1/10); méně časté (

1/1000 až <1/100); vzácné (

1/10000 až 

<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Infekce a infestace 
Vzácné: 

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. 

 
Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, 
včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u 
rinitidy, bronchitidy a pneumonie). 
 
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) 
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště 
lymfoproliferativních poruch. 
 
Poruchy krve a lymfatického systému 
Časté: 

leukopenie (leukocyty >2 g/l) 

Méně časté: 

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) 

Vzácné: 

pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie 
(leukocyty<2 g/l), eozinofilie 

Velmi vzácné: 

agranulocytóza 

 
Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno 
s vyšším rizikem hematologických účinků. 
 
Poruchy imunitního systému 
Časté: 

 mírné alergické reakce 

Velmi vzácné: 

různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující 
vaskulitidy. 

 
Poruchy metabolismu a výživy 
Časté: 

zvýšení CPK 

Méně časté: 

 hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie 

Vzácné: 

zvýšení LDH 

Není známo: 

hypourikemie 

 
Psychiatrické poruchy 
Méně časté:  

úzkost 

 
Poruchy nervového systému 
Časté: 

parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie 

 
Srdeční poruchy 
Časté: 

mírné zvýšení krevního tlaku 

Vzácné: 

 výrazné zvýšení krevního tlaku 

 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Vzácné: 

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může 
být fatální 

Není známo: 

plicní hypertenze 

 
Gastrointestinální poruchy 
Časté:  

kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní 
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní 
stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha 

 

46

 

Méně časté:  

 nechutenství 

Velmi vzácné:  

pankreatitida 

 
Poruchy jater a žlučových cest 
Časté: 

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) 

Vzácné: 

hepatitida, žloutenka/cholestáza  

Velmi vzácné: 

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které 
mohou být fatální 

 
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Časté: 

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus, 
suchá kůže 

Méně časté: 

kopřivka 

Velmi vzácné: 

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém 

Není známo: 

kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková 
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) 

 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Časté: 

tendosynovitida 

Méně časté: 

ruptura šlachy 

 
Poruchy ledvin a močových cest 
Není známo:  

selhání ledvin 

 
Poruchy reprodukčního systému a prsu 
Není známo: 

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a 
rychlé progresivní motility 

 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Časté: 

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení  podezření  na  nežádoucí  účinky  po  registraci  léčivého  přípravku  je  důležité.  Umožňuje  to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby  hlásili  podezření  na  nežádoucí  účinky  prostřednictvím  národního  systému  hlášení  nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování 

 
Symptomy 
 
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních 
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u 
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí 
účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest 
břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka. 
 
Léčba 
 
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za 
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu 
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně 
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin. 
 

 

47

 

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou 
(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního 
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. 
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat. 
 
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární 
metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13. 
 
Farmakologie u člověka 
 
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi. 
 
Farmakologie u zvířat 
 
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, 
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní 
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U 
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván 
v časné fázi progrese choroby. 
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, 
že je zodpovědný za léčebný účinek. 
 
Mechanismus účinku 
 
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu 
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. 
 
Klinická účinnost a bezpečnost 
 
Revmatoidní artritida 
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích 
(jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů 
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 
25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. 
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po 
dobu 3 dnů. 
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. 
Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez 
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a 
sulfasalazinu. 
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 
20 mg/den (n=501) nebo k metotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). 
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. 
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den 
(n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). 
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců. 
 

 

48

 

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích 
MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků 
revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle 
ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 
31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla 
četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % 
(studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla četnost 
klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % 
(studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů 
léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených 
metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii 
US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u 
primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a 
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, 
stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby. 
 
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou 
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost 
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší 
bezpečnostní profil. 
 
Pediatrická populace 
 
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně 
kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s 
polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA 
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii 
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. 
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch 
metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) 

30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď 

udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). 
Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u 
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data 
nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. 
 
Psoriatická artritida 
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 
mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců. 
 
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve 
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC 
(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině 
placebo 29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních 
projevů byl mírný. 
 
Studie po uvedení přípravku na trh 
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, 
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou 
paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období 
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při 
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly 
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a 
zvýšení hodnot jaterních enzymů.  
 

 

49

 

5.2 

Farmakokinetické vlastnosti 

 
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního 
průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 

14

C-

leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný 
nezměněný leflunomid. V  jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě 
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným 
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu 
přípravku Arava. 
 
Absorpce 
 
Údaje o vylučování ze studie s 

14

C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro 

dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální 
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. 
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou 
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla 
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána 
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného 
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve 
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 
lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou 
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická 
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 
33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. 
 
Distribuce 
 
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně 
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální 
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce 
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem 
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani 
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-
3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale 
volná frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto 
účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční 
objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna. 
 
Biotransformace 
 
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně 
TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný 
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v 
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor 
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy 
se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu. 
 
Eliminace  
 
Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 
2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře 
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči 
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové 

 

50

 

deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A771726 deriváty 
kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726. 
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo 
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a 
postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno 
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace. 
 
Porucha funkce ledvin 
 
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a 
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u 
CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, 
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do 
dialyzačního roztoku. 
 
Porucha funkce jater 
 
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit 
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. 
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. 
 
Pediatrická populace 
 
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 
dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní 
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti 
s tělesnou hmotností 

40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle C

ss

) A771726 

vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2). 
 
Starší pacienti 
 
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou 
mladších dospělých jedinců. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a 
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců 
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány 
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. 
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí 
základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova  
a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou 
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní 
terapeutickým dávkám u člověka. 
 
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) 
sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek 
in-vivo nejsou dostatečné informace. 
 
V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve 
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny 
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity 
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití 
leflunomidu nejistá. 

 

51

 

 
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. 
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících 
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech 
(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety:  
Kukuřičný škrob  
Povidon (E1201)  
Krospovidon (E1202) 
Mastek (E553b) 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý  
Magnesium-stearát (E470b)  
Monohydrát laktosy 
 
Potah tablety:  
Mastek (E553b) 
Hypromelosa (E464) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 8000 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v původním obalu 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Al/Al blistr. Velikost balení: 3 potahované tablety 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 

 

52

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/009 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. září 1999 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. září 2009 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese

 http://www.ema.europa.eu/

. 

 

 

53

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

PŘÍLOHA II 

 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
D.  

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA 
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO 
PŘÍPRAVKU 

 

54

 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží  
 
Sanofi Winthrop Industrie 
56, Route de Choisy au Bac 
F-60205 Compiegne Cedex 
Francie 
 
 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o 
přípravku, bod 4.2). 
 
 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek 
jsou  uvedeny  v seznamu  referenčních  dat  Unie  (seznam  EURD)  stanoveném  v čl.  107c  odst.  7 
směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro 
léčivé přípravky. 
 
 
D.  

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

 

Plán řízení rizik (RMP) 

 
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP.  
 
Aktualizovaný RMP je třeba předložit: 

 

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, 

 

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).  

 

 

Další opatření k minimalizaci rizik 

 
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou 
předepisovat/používat přípravek Arava, obdrželi edukační materiál pro lékaře, který bude obsahovat:  

 

Souhrn údajů o přípravku 

 

Informační leták pro lékaře 

Informační leták pro lékaře musí obsahovat následující klíčová sdělení:  

 

Informaci o tom, že existuje riziko závažného poškození jater, a proto je důležité pravidelně 
měřit hladiny ALT (SGPT) a kontrolovat funkci jater. Tento leták musí poskytovat informace o 
snížení dávek, ukončení léčby a eliminační kúře. 

 

Informaci o zjištěném riziku synergického hepato- nebo hematotoxického účinku při kombinaci 
s terapií jinými chorobu modifikujícími léky (DMARDs) (např. metotrexát). 

 

Informaci o riziku teratogenity a tudíž o nutnosti vyvarovat se otěhotnění, dokud nejsou 
plazmatické hladiny leflunomidu na přijatelné úrovni. Lékaře i pacienty je zapotřebí upozornit, 

 

55

 

že je pro tento účel dostupná poradenská služba, která poskytne informace o laboratorním 
stanovení hladiny leflunomidu v plazmě. 

 

Informaci o riziku infekcí, včetně oportunních infekcí, a kontraindikaci u pacientů se sníženou 
funkcí imunitního systému. 

 

Informaci o tom, že je zapotřebí pacienty upozornit na závažná rizika spojená s léčbou 
leflunomidem a poskytnout radu ohledně vhodných preventivních opatření v průběhu léčby.  

 

56

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

 

57

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A.  

OZNAČENÍ NA OBALU 

 

58

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU  
 
VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 10 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v původním obalu. 
 
 

 

59

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/001 30 tablet 
EU/1/99/118/002 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Arava 10 mg  

 

60

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 10 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 

 

61

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU  
 
VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V LAHVIČCE 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 10 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidum. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 
 

 

62

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/003 30 tablet 
EU/1/99/118/004 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Arava 10 mg  

 

63

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 10 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.  
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet. 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 
 

 

64

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/003 30 tablet 
EU/1/99/118/004 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 

 

65

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU  
 
VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 20 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v původním obalu. 
 
 

 

66

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/005 30 tablet 
EU/1/99/118/006 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Arava 20 mg 

 

67

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 20 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 

 

68

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU  
 
VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V LAHVIČCE 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 20 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
50 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci; 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 

 

69

 

 
10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/007 30 tablet 
EU/1/99/118/010 50 tablet 
EU/1/99/118/008 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Arava 20 mg 

 

70

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 20 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.  
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.  
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet. 
50 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ  UPOZORNĚNÍ,  ŽE  LÉČIVÝ  PŘÍPRAVEK  MUSÍ  BÝT  UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 
 

 

71

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/007 30 tablet 
EU/1/99/118/010 50 tablet 
EU/1/99/118/008 100 tablet 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 

 

72

 

 
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU  
 
VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 100 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg leflunomidu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
3 potahované tablety 
 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 

 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ  UPOZORNĚNÍ,  ŽE  LÉČIVÝ  PŘÍPRAVEK  MUSÍ  BÝT  UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v původním obalu. 
 
 

 

73

 

10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/99/118/009 3 tablety 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Arava 100 mg 

 

74

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Arava 100 mg potahované tablety 
leflunomidum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Sanofi-Aventis 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.  
 
 
5. 

JINÉ 

 

 

75

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

B.  

PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

 

76

 

Příbalová informace: informace pro pacienta 

 

Arava 10 mg potahované tablety 

leflunomidum 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak přípravek Arava uchovávat 

6.  

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá  

 
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která 
se nazývá leflunomid. 
 
Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní 
psoriatickou artritidou. 
 
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, 
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek 
červených krvinek). 
 
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti 
se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze). 
 
 
2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

 
Neužívejte přípravek Arava 

pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často 

doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. 
Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě 
roztroušené sklerózy), 

pokud máte jakékoliv potíže s játry,  

pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami

pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie), 

pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. 

AIDS),  

pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet 

červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček, 

 

77

 

pokud trpíte vážnou infekcí

pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte. 

 
Upozornění a opatření  
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem: 

pokud jste někdy trpěli intersticiální plicní nemocí,  

pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo 

má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu, 

pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava 

do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži, 
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit 
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému 
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, 
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat alespoň další 3 
měsíce před pokusem o oplodnění. 

pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být 

zjištěny falešně nízké hladiny vápníku. 

 
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také 
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými 
příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 
(Možné nežádoucí účinky). 
 
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným 
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při 
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením 
lymfatických uzlin.  
 
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat 
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, 
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. 
 
Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může 
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. 
 
Děti a dospívající 
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
 
 
Další léčivé přípravky a přípravek Arava 
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době 
užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez 
lékařského předpisu. 
 
Je to zvláště důležité pokud užíváte: 

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato,  
D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. 
metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují, 

warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti 
krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků 
tohoto léčivého přípravku 

teriflunomid na roztroušenou sklerózu 

repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu) 

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny 

duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků 

alosetron k léčbě závažného průjmu 

 

78

 

teofylin na astma 

tizanidin na uvolnění svalů 

perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel) 

cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce 

indometacin, ketoprofen na bolest a zánět 

furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění) 

zidovudin na HIV infekci 

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu 

sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu 

léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo 
aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do 
organismu, 

 
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, 
můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava. 
 
Očkování 
V případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se 
během užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat. 
 
Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem
 
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle. 
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání 
přípravku Arava může  zvýšit možnost poškození jater. 
 
Těhotenství a kojení 
Neužívejte přípravek
 Arava, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li 
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte 
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek 
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod. 
 
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba 
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. 
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho 
organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.  
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu 
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte. 
 
Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře. 
 
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících 
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test 
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek 
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě. 
 
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a 
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu  
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním před užitím 
tohoto léku. 
 
 

 

79

 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

 
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste 
jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. 
 
První tři dny je obvyklá počáteční dávka jedna 100 mg tableta přípravku Arava jednou denně. Poté 
potřebuje většina pacientů dávku: 

 

Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti 
onemocnění. 

 

Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně 

 
Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody
 
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce 
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. 
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě. 
 
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a): 
Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou 
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava 
Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas 
pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku. 
 
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 
 
 
4. 

Možné nežádoucí účinky 

 
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava: 

jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to 
mohou být příznaky závažné alergické reakce, 

jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, 
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS)], viz bod 2. 

 
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví: 

bledá pokožkaunavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve 
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá, 

unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou 
být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné, 

jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento 
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující, 

kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže (intersticiální plicní 
onemocnění nebo plicní hypertenzi), 

neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy 
(tzv. periferní neuropatie). 

 

 

80

 

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)  

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), 

mírné alergické reakce, 

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný), 

unavenost (astenie), 

bolest hlavy, závrať,  

abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie), 

mírné zvýšený krevního tlaku, 

zánět tlustého střeba (kolitida), 

průjem, 

nevolnost, zvracení,  

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,  

bolesti břicha, 

zvýšení výsledků některých jaterních testů, 

zvýšené vypadávání vlasů,  

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění, 

tendonitida (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na 
rukou), 

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy), 

problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie). 

 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  

pokles počtu červených krvinek (anemie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie), 

snížené hladiny draslíku v krvi, 

úzkost, 

poruchy chuti, 

kopřivka (dráždivá vyrážka), 

přetržení šlachy, 

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy), 

snížení hladin fosfátů v krvi. 

 
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)  

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek 
(leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie), 

výrazné zvýšení krevního tlaku, 

zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),  

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, 
jako jsou zánět jater a žloutenka, 

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,  

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza). 

 
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000)  

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza), 

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce, 

zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy), 

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie), 

zánět slinivky břišní (pankreatitida), 

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné, 

závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, multiformní erytém).  

 
Jiné nežádoucí účinky, jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní 
hypertenze, mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní 
lupus (charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový 
výskyt nebo zhoršení) a DRESS se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.  
 

 

81

 

Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete 
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to 
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního 
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků 

můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

Jak se přípravek Arava uchovává 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se 
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Blistr: 

Uchovávejte v původním obalu. 

 
Lahvička:  Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

Obsah balení a další informace 

 
Co přípravek Arava obsahuje 

Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu. 

Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), koloidní 

bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (E470b) a monohydrát laktosy v jádru tablety a dále 
mastek (E553b), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 v potahu tablety. 
 
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení 
Přípravek Arava 10 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.  
Na jedné straně vyraženo: ZBN. 
 
Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček. 
Dostupná jsou balení po 30 a 100 tabletách. 
 
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
Výrobce 
Sanofi Winthrop Industrie 
56, Route de Choisy au Bac 
F-60205 Compiegne Cedex 
Francie 
 
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. 
 

 

82

 

België/Belgique/Belgien 
Sanofi Belgium 
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 
 

Lietuva 
UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA"  
Tel: +370 5 2755224 
 

България 
sanofi-aventis Bulgaria EOOD 
Тел.: +359 (0)2 970 53 00 
 

Luxembourg/Luxemburg 
Sanofi Belgium  
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) 
 

Česká republika 
sanofi-aventis, s.r.o. 
Tel: +420 233 086 111 
 

Magyarország 
SANOFI-AVENTIS Zrt 
Tel.: +36 1 505 0050 
 

Danmark 
sanofi-aventis Denmark A/S 
Tlf: +45 45 16 70 00 
 

Malta 
Sanofi Malta Ltd. 
Tel: +356 21493022 
 

Deutschland 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
Tel: +49 (0)180 2 222010 
 

Nederland 
sanofi-aventis Netherlands B.V. 
Tel: +31 (0)182 557 755 
 

Eesti 
sanofi-aventis Estonia OÜ 
Tel: +372 627 34 88 
 

Norge 
sanofi-aventis Norge AS 
Tlf: +47 67 10 71 00 
 

Ελλάδα 
sanofi-aventis AEBE 
Τηλ: +30 210 900 16 00 
 

Österreich 
sanofi-aventis GmbH 
Tel: +43 1 80 185 – 0 
 

España 
sanofi-aventis, S.A. 
Tel: +34 93 485 94 00 
 

Polska 
sanofi-aventis Sp. z o.o. 
Tel.: +48 22 280 00 00 
 

France 
sanofi-aventis france 
Tél: 0 800 222 555 
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 
 

Portugal 
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda 
Tel: +351 21 35 89 400 
 

Hrvatska  
sanofi-aventis Croatia d.o.o.  
Tel: +385 1 600 34 00 
 

România 
Sanofi Romania SRL 
Tel: +40 (0) 21 317 31 36 
 

Ireland 
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI 
Tel: +353 (0) 1 403 56 00 
 

Slovenija 
sanofi-aventis d.o.o. 
Tel: +386 1 560 48 00 
 

Ísland 
Vistor hf. 
Sími: +354 535 7000 
 

Slovenská republika 
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. 
Tel: +421 2 33 100 100 
 

Italia 
Sanofi S.p.A. 
Tel: 800 536389 
 

Suomi/Finland 
Sanofi Oy 
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 
 

 

83

 

Κύπρος 
sanofi-aventis Cyprus Ltd. 
Τηλ: +357 22 871600 
 

Sverige 
Sanofi AB 
Tel: +46 (0)8 634 50 00 
 

Latvija 
sanofi-aventis Latvia SIA 
Tel: +371 67 33 24 51 
 

United Kingdom 
Sanofi 
Tel: +44 (0) 845 372 7101 
 

 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}  
 
Další zdroje informací  
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

 

84

 

Příbalová informace: informace pro pacienta 

 

Arava 20 mg potahované tablety 

leflunomidum 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak přípravek Arava uchovávat 

6.  

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá 

 
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která 
se nazývá leflunomid. 
 
Přípravek  Arava  se  užívá  k léčení  dospělých  pacientů  s aktivní  revmatoidní  nebo  s aktivní 
psoriatickou artritidou. 
 
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, 
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek 
červených krvinek). 
 
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti 
se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze). 
 
 
2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

 
Neužívejte přípravek Arava 

pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často 
doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. 
Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě 
roztroušené sklerózy), 

pokud máte jakékoliv potíže s játry,  

pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami

pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie), 

pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. 
AIDS),  

pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet 
červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček, 

 

85

 

pokud trpíte vážnou infekcí

pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte. 

 
Upozornění a opatření  
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem: 

pokud jste někdy trpěli intersticiální plicní nemocí,  

pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo 

má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu, 

pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava 
do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži, 
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit 
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému 
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, 
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat ještě alespoň 
další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.  

pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být 
zjištěny falešně nízké hladiny vápníku. 

 
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také 
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými 
příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 
(Možné nežádoucí účinky). 
 
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným 
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při 
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením 
lymfatických uzlin.  
 
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat 
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, 
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. 
 
Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může 
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. 
 
Děti a dospívající 
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
 
 
Další léčivé přípravky a přípravek Arava 
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době 
užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez 
lékařského předpisu. 
 
Je to zvláště důležité pokud užíváte: 

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato,  
D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. 
metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují, 

warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti 
krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků 
tohoto léčivého přípravku 

teriflunomid na roztroušenou sklerózu 

repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu) 

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny 

duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků 

alosetron k léčbě závažného průjmu 

 

86

 

teofylin na astma 

tizanidin na uvolnění svalů 

perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel) 

cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce 

indometacin, ketoprofen na bolest a zánět 

furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění) 

zidovudin na HIV infekci 

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu 

sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu 

léčivý přípravek nazývaný kcholestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) 
nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava 
vstřebané do organismu, 

 
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, 
můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava. 
 
Očkování 
V případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se 
během užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat. 
 
Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem
 
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle. 
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání 
přípravku Arava může zvýšit možnost poškození jater. 
 
Těhotenství a kojení 
Neužívejte
 přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li 
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte 
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek 
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod. 
 
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba 
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. 
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho 
organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.  
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu 
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte. 
 
Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře. 
 
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících 
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test 
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek 
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě. 
 
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a 
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu  
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním před užitím 
tohoto léku. 
 
 

 

87

 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

 
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste 
jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. 
 
První tři dny je obvyklá počáteční dávka jedna 100 mg tableta přípravku Arava jednou denně. Poté 
potřebuje většina pacientů dávku: 

 

Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti 

onemocnění 

 

Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně 

 
Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody
 
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce 
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. 
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě. 
 
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a) 
Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou 
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava 
Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas 
pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku. 
 
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 
 
 
4. 

Možné nežádoucí účinky 

 
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava: 

jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to 
mohou být příznaky závažné alergické reakce, 

jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, 
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS)], viz bod 2. 

 
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví: 

bledá pokožkaunavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve 
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá, 

unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou 
být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné, 

jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento 
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující, 

kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže (intersticiální plicní 
onemocnění nebo plicní hypertenzi), 

neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy 
(tzv. periferní neuropatie). 

 
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)  

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), 

 

88

 

mírné alergické reakce, 

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný), 

unavenost (astenie) 

bolest hlavy, závrať,  

abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie), 

mírné zvýšený krevního tlaku, 

zánět tlustého střeva (kolitida), 

průjem, 

nevolnost, zvracení,  

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,  

bolesti břicha, 

zvýšení výsledků některých jaterních testů, 

zvýšené vypadávání vlasů,  

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění, 

tendonitida (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na 
rukou) 

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy) 

problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie). 

 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  

pokles počtu červených krvinek (anemie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie), 

snížené hladiny draslíku v krvi, 

úzkost, 

poruchy chuti, 

kopřivka (dráždivá vyrážka), 

přetržení šlachy, 

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy), 

snížení hladin fosfátů v krvi. 

 
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)  

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek 
(leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie), 

výrazné zvýšení krevního tlaku, 

zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),  

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, 
jako jsou zánět jater a žloutenka, 

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,  

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza). 

 
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10000)  

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza), 

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce, 

zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy), 

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie), 

zánět slinivky břišní (pankreatitida), 

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,  

závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, multiformní erytém).  

 
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze, 
mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus 
(charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt 
nebo zhoršení) a DRESS se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.  
 

 

89

 

Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete 
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to 
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního 
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků 

můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

Jak se přípravek Arava uchovává 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se 
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Blistr:  

Uchovávejte v původním obalu. 

 
Lahvička:  Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

Obsah balení a další informace  

 
Co přípravek Arava obsahuje 

Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu. 

Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), koloidní 

bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (E470b) a monohydrát laktosy v jádru tablety a dále 
mastek (E553b), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 a žlutý oxid železitý 
(E172) v potahu tablety. 
 
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení 
Přípravek Arava 20 mg potahované tablety jsou nažloutlé až okrové ve tvaru trojúhelníku.  
Na jedné straně vyraženo: ZBO. 
 
Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček. 
Dostupná jsou balení po 30, 50 a 100 tabletách. 
 
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
Výrobce 
Sanofi Winthrop Industrie 
56, Route de Choisy au Bac 
F-60205 Compiegne Cedex 
Francie 
 

 

90

 

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. 
 
België/Belgique/Belgien 
Sanofi Belgium 
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 
 

Lietuva 
UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA"  
Tel: +370 5 2755224 
 

България 
sanofi-aventis Bulgaria EOOD 
Тел.: +359 (0)2 970 53 00 
 

Luxembourg/Luxemburg 
Sanofi Belgium  
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) 
 

Česká republika 
sanofi-aventis, s.r.o. 
Tel: +420 233 086 111 
 

Magyarország 
SANOFI-AVENTIS Zrt 
Tel.: +36 1 505 0050 
 

Danmark 
sanofi-aventis Denmark A/S 
Tlf: +45 45 16 70 00 
 

Malta 
Sanofi Malta Ltd. 
Tel: +356 21493022 
 

Deutschland 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
Tel: +49 (0)180 2 222010 
 

Nederland 
sanofi-aventis Netherlands B.V. 
Tel: +31 (0)182 557 755 
 

Eesti 
sanofi-aventis Estonia OÜ 
Tel: +372 627 34 88 
 

Norge 
sanofi-aventis Norge AS 
Tlf: +47 67 10 71 00 
 

Ελλάδα 
sanofi-aventis AEBE 
Τηλ: +30 210 900 16 00 
 

Österreich 
sanofi-aventis GmbH 
Tel: +43 1 80 185 – 0 
 

España 
sanofi-aventis, S.A. 
Tel: +34 93 485 94 00 
 

Polska 
sanofi-aventis Sp. z o.o. 
Tel.: +48 22 280 00 00 
 

France 
sanofi-aventis france 
Tél: 0 800 222 555 
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 
 

Portugal 
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. 
Tel: +351 21 35 89 400 
 

Hrvatska  
sanofi-aventis Croatia d.o.o.  
Tel: +385 1 600 34 00 
 

România 
Sanofi Romania SRL 
Tel: +40 (0) 21 317 31 36 
 

Ireland 
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI 
Tel: +353 (0) 1 403 56 00 
 

Slovenija 
sanofi-aventis d.o.o. 
Tel: +386 1 560 48 00 
 

Ísland 
Vistor hf. 
Sími: +354 535 7000 
 

Slovenská republika 
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. 
Tel: +421 2 33 100 100 
 

Italia 
Sanofi S.p.A. 
Tel: 800 536389 
 

Suomi/Finland 
Sanofi Oy 
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 
 

 

91

 

Κύπρος 
sanofi-aventis Cyprus Ltd. 
Τηλ: +357 22 871600 
 

Sverige 
Sanofi AB 
Tel: +46 (0)8 634 50 00 
 

Latvija 
sanofi-aventis Latvia SIA 
Tel: +371 67 33 24 51 
 

United Kingdom 
Sanofi 
Tel: +44 (0) 845 372 7101 
 

 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}  
 
Další zdroje informací  
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

 

92

 

Příbalová informace: informace pro pacienta 

 

Arava 100 mg potahované tablety 

leflunomidum 

 
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému, lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě, jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak přípravekArava uchovávat 

6.  

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

Co je přípravek Arava a k čemu se používá  

 
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která 
se nazývá leflunomid. 
 
Přípravek  Arava  se  užívá  k léčení  dospělých  pacientů  s aktivní  revmatoidní  nebo  s aktivní 
psoriatickou artritidou. 
 
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, 
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek 
červených krvinek). 
 
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti 
se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze). 
 
 
2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat 

 
Neužívejte přípravek Arava 

pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často 
doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. 
Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě 
roztroušené sklerózy), 

pokud máte jakékoliv potíže s játry,  

pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami

pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie), 

pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. 
AIDS),  

pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet 
červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček, 

 

93

 

pokud trpíte vážnou infekcí

pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte. 

 
Upozornění a opatření  
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem: 

pokud jste někdy trpěli intersticiální plicní nemocí,  

pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo 

má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu,  

pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava 

do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži, 
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit 
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému 
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, 
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat alespoň další 3 
měsíce před pokusem o oplodnění. 

pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být 

zjištěny falešně nízké hladiny vápníku. 

 
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také 
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými 
příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 
(Možné nežádoucí účinky). 
 
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným 
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při 
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením 
lymfatických uzlin.  
 
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat 
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, 
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. 
 
Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může 
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. 
 
Děti a dospívající 
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
 
 
Další léčivé přípravky a přípravek Arava 
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné 
době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné 
bez lékařského předpisu. 
 
Je to zvláště důležité pokud užíváte: 

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a 
hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, D-
penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. 
metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují, 

warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti 
krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků 
tohoto léčivého přípravku 

teriflunomid na roztroušenou sklerózu 

repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu) 

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny 

duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků 

alosetron k léčbě závažného průjmu 

 

94

 

teofylin na astma 

tizanidin na uvolnění svalů 

perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel) 

cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce 

indometacin, ketoprofen na bolest a zánět 

furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění) 

zidovudin na HIV infekci 

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu 

sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu 

léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo 
aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do 
organismu, 

 
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, 
můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava. 
 
Očkování 
V případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se 
během užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat. 
 
Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem 
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle. 
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání 
přípravku Arava může  zvýšit možnost poškození jater. 
 
Těhotenství a kojení 
Neužívejte
 přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li 
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte 
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek 
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod. 
 
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba 
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. 
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho 
organismu, může být tato doba zkrácen na několik týdnů.  
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu 
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte. 
 
Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře. 
 
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících 
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test 
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek 
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě. 
 
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a 
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. 
 
Přípravek Arava obsahuje laktosu  
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním lékařem před 
užitím tohoto léku. 
 
 

 

95

 

3. 

Jak se přípravek Arava užívá 

 
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste 
jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. 
 
První tři dny je obvyklá počáteční dávka jedna 100 mg tableta přípravku Arava jednou denně Poté 
potřebuje většina pacientů dávku: 

 

Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti 
onemocnění 

 

Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně 

 
Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody
 
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce 
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. 
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě. 
 
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a) 
Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou 
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava 
Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas 
pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku. 
 
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 
 
 
4. 

Možné nežádoucí účinky 

 
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava: 

jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to 
mohou být příznaky závažné alergické reakce, 

jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, 
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky 
(DRESS)], viz bod 2. 

 
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví: 

bledá pokožkaunavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve 
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá, 

unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou 
být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné, 

jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento 
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující, 

kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže (intersticiální plicní 
onemocnění nebo plicní hypertenze), 

neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy 
(tzv. periferní neuropatie). 

 

 

96

 

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob) 

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), 

mírné alergické reakce, 

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný), 

unavenost (astenie), 

bolest hlavy, závrať,  

abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie), 

mírné zvýšený krevního tlaku, 

zánět tlustého střeba (kolitida), 

průjem, 

nevolnost, zvracení,  

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,  

bolesti břicha, 

zvýšení výsledků některých jaterních testů, 

zvýšené vypadávání vlasů,  

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění, 

tendonitida (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na 
rukou), 

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy), 

problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie). 

 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  

pokles počtu červených krvinek (anemie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie), 

snížené hladiny draslíku v krvi, 

úzkost, 

poruchy chuti, 

kopřivka (dráždivá vyrážka), 

přetržení šlachy, 

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy), 

snížení hladin fosfátů v krvi. 

 
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)  

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek 
(leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),  

výrazné zvýšení krevního tlaku, 

zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),  

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, 
jako jsou zánět jater a žloutenka, 

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,  

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza).  

 
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10000)  

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza), 

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce, 

zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy), 

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie), 

zánět slinivky břišní (pankreatitida), 

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,  

závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální 
nekrolýza, multiformní erytém).  

 
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze, 
mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus 
(charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt 
nebo zhoršení) a DRESS se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.  
 

 

97

 

Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete 
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to 
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního 
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků 

můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

Jak se přípravek Arava uchovává 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se 
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Uchovávejte v původním obalu. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

Obsah balení a další informace 

 
Co přípravek Arava obsahuje 

Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg leflunomidu. 

Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), mastek 

(E553b), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (E470b) a monohydrát laktosy v jádru 
tablety a dále mastek (E553b), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 v potahu 
tablety. 
 
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení 
Přípravek Arava 100 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.  
Na jedné straně vyraženo: ZBP. 
 
Tablety jsou baleny do blistrů. 
Dostupné je balení po 3 tabletách. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main 
Německo 
 
Výrobce 
Sanofi Winthrop Industrie 
56, Route de Choisy au Bac 
F-60205 Compiegne Cedex 
Francie 
 

 

98

 

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. 
 
België/Belgique/Belgien 
Sanofi Belgium 
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 
 

Lietuva 
UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA"  
Tel: +370 5 2755224 
 

България 
sanofi-aventis Bulgaria EOOD 
Тел.: +359 (0)2 970 53 00 
 

Luxembourg/Luxemburg 
Sanofi Belgium  
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) 
 

Česká republika 
sanofi-aventis, s.r.o. 
Tel: +420 233 086 111 
 

Magyarország 
SANOFI-AVENTIS Zrt  
Tel.: +36 1 505 0050 
 

Danmark 
sanofi-aventis Denmark A/S 
Tlf: +45 45 16 70 00 
 

Malta 
Sanofi Malta Ltd. 
Tel: +356 21493022 
 

Deutschland 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 
Tel: +49 (0)180 2 222010 
 

Nederland 
sanofi-aventis Netherlands B.V. 
Tel: +31 (0)182 557 755 
 

Eesti 
sanofi-aventis Estonia OÜ 
Tel: +372 627 34 88 
 

Norge 
sanofi-aventis Norge AS 
Tlf: +47 67 10 71 00 
 

Ελλάδα 
sanofi-aventis AEBE 
Τηλ: +30 210 900 16 00 
 

Österreich 
sanofi-aventis GmbH 
Tel: +43 1 80 185 – 0 
 

España 
sanofi-aventis, S.A. 
Tel: +34 93 485 94 00 
 

Polska 
sanofi-aventis Sp. z o.o. 
Tel.: +48 22 280 00 00 
 

France 
sanofi-aventis france 
Tél: 0 800 222 555 
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 
 

Portugal 
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. 
Tel: +351 21 35 89 400 
 

Hrvatska  
sanofi-aventis Croatia d.o.o.  
Tel: +385 1 600 34 00 
 

România 
Sanofi Romania SRL 
Tel: +40 (0) 21 317 31 36 
 

Ireland 
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI 
Tel: +353 (0) 1 403 56 00 
 

Slovenija 
sanofi-aventis d.o.o. 
Tel: +386 1 560 48 00 
 

Ísland 
Vistor hf. 
Sími: +354 535 7000 
 

Slovenská republika 
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. 
Tel: +421 2 33 100 100 
 

Italia 
Sanofi S.p.A. 
Tel: 800 536389 
 

Suomi/Finland 
Sanofi Oy 
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 
 

 

99

 

Κύπρος 
sanofi-aventis Cyprus Ltd. 
Τηλ: +357 22 871600 
 

Sverige 
Sanofi AB 
Tel: +46 (0)8 634 50 00 
 

Latvija 
sanofi-aventis Latvia SIA 
Tel: +371 67 33 24 51 
 

United Kingdom 
Sanofi 
Tel: +44 (0) 845 372 7101 
 

 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}  
 
Další zdroje informací  
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

 

Recenze

Recenze produktu ARAVA 20 MG 100X20MG Potahované tablety

Diskuze

Diskuze k produktu ARAVA 20 MG 100X20MG Potahované tablety

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám