Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na krev

ADVATE 2000 IU 2000IU+5ML Prášek pro inj. roztok - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 137408

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Podrobné informace - ADVATE 2000 IU 2000IU+5ML Prášek pro inj. roztok

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 50 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenán na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterililní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

  1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu

Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/002 EU/1/03/271/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/003 EU/1/03/271/013

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 300 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. Profylaxe Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IU*h/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kg*h) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/004 EU/1/03/271/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

  1. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 2000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 400 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Poruchy nervového systému Zhoršení paměti Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/005 EU/1/03/271/015

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 3000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/006 EU/1/03/271/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 125 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Nesprávná aplikace přípravku ADVATE

U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace (intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou podlitiny a erytém.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.

1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s

práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
  2. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
  3. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
  4. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
  5. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/007 EU/1/03/271/017

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 250 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Nesprávná aplikace přípravku ADVATE

U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace (intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou podlitiny a erytém.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II)..
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/008 EU/1/03/271/018

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 500 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Nesprávná aplikace přípravku ADVATE

U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace (intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou podlitiny a erytém.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.

1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s

práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
  2. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
  3. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
  4. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
  5. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/009 EU/1/03/271/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 750 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem: 0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1

Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let.

Způsob podání ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Nesprávná aplikace přípravku ADVATE

U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace (intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou podlitiny a erytém.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2

Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Chřipka Méně časté Infekce a infestace Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)d Velmi časté (PUP)d

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfangiitida Méně časté Anafylaktická reakce Není známo Poruchy imunitního systému Přecitlivělostc Není známo Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Poruchy nervového systému Dysgeuzie Méně časté Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Cévní poruchy Bledost Méně časté Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek Četnosta

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Méně časté Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nevolnost Méně časté Gastrointestinální poruchy Zvracení Méně časté Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Méně časté Pyrexie Časté Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava Není známo Reakce v místě injekce Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Malátnost Není známo Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIIb Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Vyšetření Abnormální laboratorní testy Méně časté Procedurální komplikace Méně časté Krvácení po léčebném postupu Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce v místě podání Méně časté

a) Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). b) Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. c) Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. d) Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3

Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr (průměr

± směrodatná odchylka)

Kojenci (n = 5)

Děti (n = 30)

Starší děti (n = 18)

Adolescenti (n = 33)

Dospělí (n = 109)

Celková AUC (IUh/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1 Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 Průměrná doba setrvání v oběhu (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 Clearance (ml/kgh) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Manitol Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý Trometamol Polysorbát 80 Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo Sterilizovaná voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

  • Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II)..
  • Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

  • K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.
  • Použijte do tří hodin po rekonstituci.
  • Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.
  • Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

  • K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  • Má být použit aseptický postup

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
    1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).
    2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
    3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
    4. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
    5. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
    6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/010 EU/1/03/271/020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky(-ek)

Baxalta Manufacturing Sarl. Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Švýcarsko

Baxalta Manufacturing SARL Singapore Branch 2A Woodlands Industrial Park D Street 2 Singapore 737779 Singapur

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

  • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

  • Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

  • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
  • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci.,1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 250

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 250 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

250 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/011

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 250

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 250

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 100 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa. 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci.,1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

500 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 100 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/012

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IUprášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 200 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s m1000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/003

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 1000 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

1000 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 200 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/013

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 300 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/004

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 1500 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

1500 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 300 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/014

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 2000 IU oktokogu alfa, přibližně 400 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 2000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/005

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 2000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 2000 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

2000 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 2000 IU oktokogu alfa, přibližně 400 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 2000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/015

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 2000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 2000

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 2000

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII)

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 injekční lahvička: 3000 IU oktokogu alfa, přibližně 600 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 3000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/006

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 3000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 3000 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

3000 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 3000 IU oktokogu alfa, přibližně 600 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 3000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/016

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 3000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 3000

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

ADVATE 3000

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 125 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/007

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 250

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 250 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

250 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 125 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/017

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 250

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 250

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 250

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 250 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/008

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

500 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 250 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/018

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 500

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 500

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 500 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/009

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 1000 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1000 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 500 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/019

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1000

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 1000

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 750 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci, 1 pomůcka BAXJECT II.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/010

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 1500 IU prášek pro injekční roztok. Octocogum alfa IV podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému podání.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1500 IU oktokogu alfa

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2 ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII).

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 750 IU/ml po rekonstituci. Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80, glutathion (redukovaný).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP: Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG A-1221 Vídeň Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/03/271/020

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ADVATE 1500

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Octocogum alfa

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

Intravenózní podání, po rekonstituci. Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem BAXJECT III.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADVATE 1500

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sterilizovaná voda na injekci

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 3 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

  • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
  • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
  • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

  1. Co je ADVATE a k čemu se používá
  2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat
  3. Jak se ADVATE používá
  4. Možné nežádoucí účinky
  5. Jak uchovávat ADVATE
  6. Obsah balení a další informace

1. CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně.

ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A (vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII).

ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází výrobního procesu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT

Nepoužívejte ADVATE

  • jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
    • jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny

Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři.

Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže.

Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. Pacienti s inhibitory faktoru VIII

Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. Děti a dospívající Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). Další léčivé přípravky a ADVATE Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek ADVATE obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

3. JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ

Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba přípravkem ADVATE je obvykle doživotní.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Prevence krvácení Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky.

Léčba krvácení Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení.

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5

Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři.

Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon.

Použití u dětí a dospívajících

(od narození do věku 18 let) Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté infuze produktů faktoru VIII.

Jak se ADVATE podává

ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je uveden na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a)

ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE

Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit injekci . Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě kontaktovat svého lékaře : - vyrážka, kopřivka, generalizované svědění

  • otok rtů a jazyka
  • ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi
  • celkový pocit nevolnosti
  • závrať a ztráta vědomí Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII). Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob) Bolest hlavy a horečka.

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku.

Ve vztahu k chirurgickému výkonu

Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina.

Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD)

Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí

(frekvenci nelze z dostupných údajů určit) Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové poruchy (utahanost, nedostatek energie).

Další nežádoucí účinky u dětí

Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska věku.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. JAK UCHOVÁVAT ADVATE

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Během doby použitelnosti může být injekční lahvička s práškem uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na injekční lahvičce výrobku, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí.

Po přípravě nevracejte roztok do chladničky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co ADVATE obsahuje

  • Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně 250, 500, 1 000, 1 500, 2 000 nebo 3 000 IU oktokogu alfa.
  • Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný).

Injekční lahvička s rozpouštědlem:

5 ml sterilizované vody na injekci

Jak ADVATE vypadá a obsah balení

ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice.

Každé balení také obsahuje pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).

Držitel rozhodnutí o registraci:

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň, Rakousko Tel.: +44(0)1256 894 959 e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Výrobci:

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/


Návod na přípravu a podání

Při přípravě a podávání roztoku je třeba dodržovat aseptickou techniku.

Používejte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, které jsou dodávány s každým balením ADVATE. ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže přípravku.

Návod na rekonstituci

  • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození, jak znázorňuje symbol .
  • Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky.

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Návod na podání K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

Důležitá poznámka:

  • Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo zdravotní sestrou.
    • Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II (Obr. d).

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu (Obr. e).
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu (viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky).
  4. Veškerý nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Obr. d

Obr. e


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Léčba on demand (dle potřeby)

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech.

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Příbalová informace: Informace pro uživatele

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 3 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

  • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
  • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
  • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

  1. Co je ADVATE a k čemu se používá
  2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat
  3. Jak se ADVATE používá
  4. Možné nežádoucí účinky
  5. Jak uchovávat ADVATE
  6. Obsah balení a další informace

1. CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně.

ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A (vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII).

ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází výrobního procesu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT

Nepoužívejte ADVATE

  • jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
    • jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny

Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři.

Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže.

Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. Pacienti s inhibitory faktoru VIII

Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. Děti a dospívající Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). Další léčivé přípravky a ADVATE Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek ADVATE obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

3. JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ

Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba přípravkem ADVATE je obvykle doživotní.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Prevence krvácení Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky.

Léčba krvácení Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení.

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5

Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři.

Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon.

Použití u dětí a dospívajících

(od narození do věku 18 let) Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté infuze produktů faktoru VIII.

Jak se ADVATE podává

ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je uveden na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a)

ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE

Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit injekci . Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě kontaktovat svého lékaře : - vyrážka, kopřivka, generalizované svědění

  • otok rtů a jazyka
  • ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi
  • celkový pocit nevolnosti
  • závrať a ztráta vědomí Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII).

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 osob) Bolest hlavy a horečka.

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku.

Ve vztahu k chirurgickému výkonu

Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina.

Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD)

Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí

(frekvenci nelze z dostupných údajů určit) Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové poruchy (utahanost, nedostatek energie).

Další nežádoucí účinky u dětí

Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska věku.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. JAK UCHOVÁVAT ADVATE

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Během doby použitelnosti může být blistr s přípravkem uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na blistru, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky.

Uchovávejte blistr s přípravkem v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí.

Po přípravě nevracejte roztok do chladničky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co ADVATE obsahuje

  • Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně 250, 500, 1000, 1 500, 2 000 nebo 3 000 IU oktokogu alfa.
  • Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný).

Injekční lahvička s rozpouštědlem:

5 ml sterilizované vody na injekci

Jak ADVATE vypadá a obsah balení

ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň, Rakousko Tel.: +44(0)1256 894 959 e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Výrobci:

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/


Návod na přípravu a podání

Přípravek ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže přípravku.

Návod na rekonstituci

  • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.
  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
  • Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky.

1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s

práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
  2. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
  3. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
  4. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
  5. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Návod na podání

Při podání je nutné dodržovat aseptické postupy. K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

Důležitá poznámka:

  • Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama), pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo zdravotní sestrou.
    • Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu (viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky).
  4. Veškerý nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Léčba on demand (dle potřeby)

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech.

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Příbalová informace: Informace pro uživatele

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

  • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
  • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
  • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

  1. Co je ADVATE a k čemu se používá
  2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat
  3. Jak se ADVATE používá
  4. Možné nežádoucí účinky
  5. Jak uchovávat ADVATE
  6. Obsah balení a další informace

1. CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně.

ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A (vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII).

ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází výrobního procesu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT

Nepoužívejte ADVATE

  • jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
    • jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny

Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři.

Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže.

Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. Pacienti s inhibitory faktoru VIII

Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. Děti a dospívající Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). Další léčivé přípravky a ADVATE Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek ADVATE obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Nesprávné podání přípravku ADVATE

Je třeba se vyvarovat nesprávnému podání (injekce do tepny nebo mimo žílu), jelikož se v místě injekce mohou objevit lehké krátkodobé reakce, jako jsou podlitiny a zarudnutí.

3. JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ

Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba přípravkem ADVATE je obvykle doživotní.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Prevence krvácení Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky.

Léčba krvácení Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení.

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5

Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři.

Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon.

Použití u dětí a dospívajících

(od narození do věku 18 let) Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté infuze produktů faktoru VIII. Toto provedení je k dispozici s 5 a 2 ml rozpouštědla. Pro 2ml provedení však není k dispozici žádná dokumentace pro děti mladší 2 let.

Kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml je čas k zareagování na reakci přecitlivělosti během podávání injekce kratší, než je tomu v případě použití většího objemu. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Jak se ADVATE podává

ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je uveden na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a)

ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE

Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit injekci . Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě kontaktovat svého lékaře : - vyrážka, kopřivka, generalizované svědění

  • otok rtů a jazyka
  • ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi
  • celkový pocit nevolnosti
  • závrať a ztráta vědomí Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII).

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 osob) Bolest hlavy a horečka.

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku.

Ve vztahu k chirurgickému výkonu

Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina.

Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD)

Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí

(frekvenci nelze z dostupných údajů určit) Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové poruchy (utahanost, nedostatek energie).

Další nežádoucí účinky u dětí

Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska věku.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. JAK UCHOVÁVAT ADVATE

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Během doby použitelnosti může být injekční lahvička s práškem uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na injekční lahvičce výrobku, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí.

Po přípravě nevracejte roztok do chladničky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co ADVATE obsahuje

  • Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně 250, 500, 1 000 nebo 1 500 IU oktokogu alfa.
  • Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný).

Injekční lahvička s rozpouštědlem:

2 ml sterilizované vody na injekci

Jak ADVATE vypadá a obsah balení

ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice.

Každé balení také obsahuje pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).

Držitel rozhodnutí o registraci: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň, Rakousko Tel.: +44(0)1256 894 959 e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Výrobci:

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/


Návod na přípravu a podání

Při přípravě a podávání roztoku je třeba dodržovat aseptickou techniku.

Používejte pouze sterilizovanou vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, které jsou dodávány s každým balením ADVATE. ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže přípravku.

Návod na rekonstituci

  • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.
  • Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození, jak znázorňuje symbol .
  • Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky.

1. Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.
  2. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.
  3. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.
  4. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.
  5. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.
  6. K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).
  7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

    Obr. a Obr. b Obr. c

Návod na podání

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

Důležitá poznámka:

  • Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo zdravotní sestrou.
    • Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT II (Obr. d).

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu (Obr. e).
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu (viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky).
  4. Veškerý nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Obr. d

Obr. e


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Léčba on demand (dle potřeby)

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech.

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Příbalová informace: Informace pro uživatele

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

  • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
  • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
  • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

  1. Co je ADVATE a k čemu se používá
  2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat
  3. Jak se ADVATE používá
  4. Možné nežádoucí účinky
  5. Jak uchovávat ADVATE
  6. Obsah balení a další informace

1. CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně.

ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A (vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII).

ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází výrobního procesu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT

Nepoužívejte ADVATE

  • jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
    • jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny

Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři.

Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže.

Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. Pacienti s inhibitory faktoru VIII

Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. Děti a dospívající Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). Další léčivé přípravky a ADVATE Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek ADVATE obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Nesprávné podání přípravku ADVATE

Je třeba se vyvarovat nesprávnému podání (injekce do tepny nebo mimo žílu), jelikož se v místě injekce mohou objevit lehké krátkodobé reakce, jako jsou podlitiny a zarudnutí.

3. JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ

Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba přípravkem ADVATE je obvykle doživotní.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Prevence krvácení Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky.

Léčba krvácení Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení.

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5

Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři.

Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon.

Použití u dětí a dospívajících

(od narození do věku 18 let) Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté infuze produktů faktoru VIII. Toto provedení je k dispozici s 5 a 2 ml rozpouštědla. Pro 2ml provedení však není k dispozici žádná dokumentace pro děti mladší 2 let.

Kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml je čas k zareagování na reakci přecitlivělosti během podávání injekce kratší, než je tomu v případě použití většího objemu. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml doporučována opatrnost, a to zejména u dětí.

Jak se ADVATE podává

ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je uveden na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a)

ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE

Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit injekci . Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě kontaktovat svého lékaře : - vyrážka, kopřivka, generalizované svědění

  • otok rtů a jazyka
  • ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi
  • celkový pocit nevolnosti
  • závrať a ztráta vědomí Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII).

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 osob) Bolest hlavy a horečka.

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku.

Ve vztahu k chirurgickému výkonu

Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina.

Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD)

Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí

(frekvenci nelze z dostupných údajů určit) Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové poruchy (utahanost, nedostatek energie).

Další nežádoucí účinky u dětí

Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska věku.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. JAK UCHOVÁVAT ADVATE

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Během doby použitelnosti může být blistr s přípravkem uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na blistru, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky.

Uchovávejte blistr s přípravkem v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí.

Po přípravě nevracejte roztok do chladničky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co ADVATE obsahuje

  • Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně 250, 500, 1 000 nebo 1 500 IU oktokogu alfa.
  • Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný).

Injekční lahvička s rozpouštědlem:

2 ml sterilizované vody na injekci

Jak ADVATE vypadá a obsah balení

ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Tel.: +44(0)1256 894 959 e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Výrobci: Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/


Návod na přípravu a podání

ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže přípravku.

Návod na rekonstituci

  • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.
  • Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.
  • Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky.

1. Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s

práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

  1. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.
  2. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.
  3. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.
  4. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.
  5. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Obr. 1 Obr. 2 Obr. 3

Návod na podání

Při podání je nutné dodržovat aseptické postupy. K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

Důležitá poznámka:

  • Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo zdravotní sestrou.
    • Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn.

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky.

Stříkačku napojte na BAXJECT III.

  1. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.
  2. Odpojte stříkačku.
  3. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu (viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky).
  4. Veškerý nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Léčba on demand (dle potřeby)

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech.

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu

Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)

Krvácení

Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.

Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.

Život ohrožující krvácení.

20 - 40

30 - 60

60 - 100

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony

Menší Včetně extrakce zubu.

Větší

30 - 60

80 - 100 (před a po operaci)

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Příloha IV

Vědecké závěry

Vědecké závěry

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII) a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII. Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již došlo k rozvoji inhibitorů, vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu. Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody typu Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro inhibitor „s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“). K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky s FVIII, dochází převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů (PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný. Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:

  • Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských leukocytárních antigenů DR).
  • Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby, představující větší riziko. Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů významně liší mezi různými typy přípravků pro substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF. Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy rFVIII) mohou teoreticky vést k různé imunogenicitě. V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).1 Toto hodnocení, známé jako studie SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci

1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64) zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII, včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik. Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017. Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory studie SIPPET v průběhu přezkoumání.

Klinická diskuze Publikované pozorovací studie

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly na řadu publikovaných pozorovacích studií (mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII. Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním procesu jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou odpovídající srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií i interpretaci výsledků. Ve studii CANAL2 nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95% IS 0,4-1,3). Ve studii RODIN/Pednet3 také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95% IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech i inhibitorů s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS / Helixate NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto pozorování bylo založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate). Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy rFVIII). Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK (také zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku Refacto AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni rozvoje všech inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno statisticky významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate, pokud byli ze studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet).

2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce 2016 výbor PRAC posoudil zjištění z metaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII. Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se omezení těchto studií. Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií u jednotlivých přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií. Ve větších a významnějších studiích pro přípravky třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %, přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10-25 %. V mnoha případech bylo nicméně poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 % pro inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“. Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze stále probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B). Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro de novo vzniklé inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru EUHASS (Iorio, A., 20174; Fisher, K., 20155) by měla být frekvence klasifikována jako „méně časté". Studie SIPPET

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení pacienti (< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli koncentrátem FVIII nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42 pracovišť. Primárním výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4 BU/ml) a sekundárním výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml).

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8. Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU). Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4 až 35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů s vysokým titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2). V rámci Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII spojen s o 87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato souvislost byla konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým titrem byl poměr rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98). Ad hoc svolané setkání odborníků

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina odborníků nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různými přípravky s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že tyto údaje by v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň imunogenicity lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze obtížně zobecňovat. Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie).

Diskuse

Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za účelem zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicméně toho názoru, že ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených přípravky rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných v tomto klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:

  • Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky, jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla navržena tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé přípravky, a tudíž nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo přípravek třídy rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně nelze ani přes nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit, protože se jedná o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou. Ohledně extrapolace zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký stupeň nejistoty, zejména u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do studie SIPPET zahrnuty.
  • Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.
  • Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným rizikem tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení otevřeného hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících a nadhodnocení pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen.
  • Léčebné režimy v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný. Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů u pacientů PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby byly navrženy jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité je, že souhrny údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak byla definována ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv zjevné nerovnováhy mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na zjištění ze studie SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů, jaké byly pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených v rámci rutinní péče v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná od modality ve studii. Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto nejistotu plně neeliminují. Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich ad hoc

svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že:

  • Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika.
  • Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.
  • V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů v čase sporné.
  • Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly v takových studiích zahrnuty.
  • Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII):
  • Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým titrem).
  • Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF, výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP: “, výše uvedená frekvence pro pacienty PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na studie zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby, než budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric Investigation Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů, která bude u pacientů PUP nižší než „velmi časté “ nebo která bude u pacientů PTP odlišná od „méně časté“ (jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC). Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem rozhodnutí o registraci pro susoktokog alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31 se na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A z důvodu inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové populaci.

Poměr přínosů a rizik

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na ad hoc svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF v ochraně proti rozvoji inhibitorů. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP. V jednotlivých studiích bylo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky v každé třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času byly sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi výbor PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků pocházejících z plazmy. Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní závěr ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku). Postup přezkoumání

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí o registraci LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC. Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání. Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly v takových studiích zahrnuty. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro přípravky s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP, a to do doby, než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž výsledky budou shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí. Konzultace s odborníky

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků. Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení rizika rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další sdělení ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě informací o přípravku ani žádná další opatření pro minimalizaci rizik. Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky. Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem, průmyslem i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů. Závěry výboru PRAC

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku). Výbor PRAC dne 1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES.

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC

Vzhledem k tomu, že

  • výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),
  • výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených pacientů (PUP). Tyto údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)6 , údaje vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií předložených držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých multicentrických kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými orgány členských států EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také zvážil odůvodnění předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek na přezkoumání

6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64 doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných 22. února a 3. srpna 2017,

  • výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky, které nebyly v takových studiích zahrnuty,
  • výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení, a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy, které by naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP,
  • výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě dostupných údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu údajů o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1 výbor PRAC konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly dostatečně robustní (např. trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích o přípravku pro přípravky s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny informací o přípravku. Kromě toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v informacích o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podmínek rozhodnutí o registraci.

Stanovisko výboru CHMP

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.

Informace o produktu

Kód výrobku: 137408
Kód EAN: 5413760332017
Kód SÚKL: 500044
Doplněk názvu: 2000IU INJ PSO LQF 1+1X5ML I
Cesta podání: IVN

Registrovaný léčivý přípravek, pozorně čtěte příbalovou informaci.


Registrovaný léčivý přípravek s výdejem vázaným na lékařský předpis je hrazen z Veřejného pojištění.

Příbalový leták

ADVATE

Recenze

Recenze produktu ADVATE 2000 IU 2000IU+5ML Prášek pro inj. roztok

Diskuze

Diskuze k produktu ADVATE 2000 IU 2000IU+5ML Prášek pro inj. roztok

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám