Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na krev

ADVATE 2000 IU 2000IU+5ML Prášek pro inj. roztok - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 137408

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Kód výrobku: 137408
Kód EAN:
Kód SÚKL: 500044

Příbalový leták

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

 
 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 50 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo 
IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 

 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

10 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenán na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

11 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterililní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

12 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

13 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/001 
EU/1/03/271/011 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 

14 

 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

15 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 

16 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 

17 

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 

18 

 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

19 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

20 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

21 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

22 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

23 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

24 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

25 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/002 
EU/1/03/271/012 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

26 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

27 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 

28 

 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 

29 

hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 

30 

 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

31 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

32 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

33 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

34 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

35 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

36 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru. 
4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

37 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/003 
EU/1/03/271/013 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 300 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

38 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

39 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 

40 

 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 

41 

hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 

42 

 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

43 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

44 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

45 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

46 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

47 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

48 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

49 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/004 
EU/1/03/271/014 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 2000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 400 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

50 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

51 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 

52 

Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 

53 

není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 

54 

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

55 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

56 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

57 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

58 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

59 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

60 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

61 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/005 
EU/1/03/271/015 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 3000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

62 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

63 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 

64 

Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 

65 

není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 

66 

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

67 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

68 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

69 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

70 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

71 

6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

72 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

73 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/006 
EU/1/03/271/016 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 125 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

74 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

75 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 

76 

Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 
může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 

77 

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 

78 

nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 

79 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

80 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 

81 

(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 

82 

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 

83 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

84 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

85 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/007 
EU/1/03/271/017 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

86 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 250 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

87 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

88 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 

89 

může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 

90 

4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

91 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 

92 

 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru 
(2,4 BU v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 

93 

 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

94 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 

95 

6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).. 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 

96 

1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

97 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/008 
EU/1/03/271/018 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

98 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 500 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

99 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

100 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 

101 

může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 

102 

4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Bolest v horní části břicha Méně časté 

103 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Nevolnost Méně časté 
Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru 
VIII

b

 

Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 

104 

Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 

105 

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

106 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 

107 

6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

108 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

109 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/009 
EU/1/03/271/019 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

110 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 750 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

111 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

112 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav 

113 

může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat 
specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice 
faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších 
genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po 
prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni 
s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud 
není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou 
dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými 
hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné 
léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty 
s hemofilií a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací 
ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 

114 

4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. 
Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. 
V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibitory faktoru VIII

Časté 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Bolest v horní části břicha Méně časté 

115 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

MedDRA standard 

Třída orgánového systému 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Nevolnost Méně časté 
Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Vývoj inhibitoru 
Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). 
Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření 
pro použití). 
 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 

116 

Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Vývoj inhibitoru 
Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických 
studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 0–
16 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII 

<

 1 %) 

a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu ≥ 150 dní u dospělých a starších dětí 
a ≥ 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU 
v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy 
inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve 
léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta 
(rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) 
byla 0,4 % (1 z 233). 
 
V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou 
hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru 
VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly 
inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor. 
Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, 
inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. 
U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru. 
 

117 

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

118 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 

119 

6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).. 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 

120 

1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

121 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/010 
EU/1/03/271/020 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 

122 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA II 

 

A. VÝROBCI 

BIOLOGICKÉ 

LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ 

ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 

C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ 
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
 

123 

A. VÝROBCI 

BIOLOGICKÉ 

LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA 

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky(-ek) 
 
Baxalta Manufacturing Sarl. 
Route de Pierre-à-Bot 111 
CH-2000 Neuchâtel 
Švýcarsko 
 
Baxalta Manufacturing SARL 
Singapore Branch 
2A Woodlands Industrial Park D Street 2 
Singapore 737779 
Singapur 
 
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží 
 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za 
propouštění dané šarže. 
 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů 
o přípravku, bod 4.2) 
 
 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 
stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 
pro léčivé přípravky. 
 
 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
 

Plán řízení rizik (RMP) 

 
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP. 
 

124 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit: 
 

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, 

 

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

 
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného 
RMP, je možné je předložit současně. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

125 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A. OZNAČENÍ NA OBALU 

 

126 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci.,1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

127 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/001 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
ADVATE 250 
 

128 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
250 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

129 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 

130 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

131 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/011 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
ADVATE 250 
 

132 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

133 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 
 

134 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

135 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

136 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 100 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutath