Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

5-FLUOROURACIL "EBEWE" 1X20ML/1000MG Injekční roztok - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 21047

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG.KG, UNTERACH
Kód výrobku: 21047
Kód EAN: 9088881314318
Kód SÚKL: 28055
Doplněk názvu: 250IU INJ PSO LQF 1+1X5ML I
Cesta podání: IVN
Držitel rozhodnutí: EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG.KG, UNTERACH
Paliativní a adjuvantní léčba zejména karcinomů trávicího traktu, především tlustého střeva a konečníku, karcinomu žaludku a karcinomu pankreatu. V kombinaci s jinými cytostatiky vhodný též k adjuvantní nebo paliativní léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovaria, cervixu, branchogenního karcinomu, karcinomu močového měchýře a prostaty. Je vhodný též k intraarteriální aplikaci při paliativní léčbě primárních a sekundárních nádorů jater a kalorektálního karcinomu. Přípravek je určen pro léčbu dospělých, mladistvých i dětí.

Příbalový leták

ADVATE

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

 
 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 50 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo 
IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce 
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

d

 

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti.

 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 

4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 

 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 

10 

Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenán na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

11 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterililní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

12 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/001 
EU/1/03/271/011 
 
 

13 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 

14 

 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

15 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 

16 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 

17 

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 

18 

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

d

 

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 

19 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 

20 

4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 

21 

 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 

22 

Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

23 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

24 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/002 
EU/1/03/271/012 
 
 

25 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 

26 

Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

27 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 

28 

4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 

29 

4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

30 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 

31 

Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 

32 

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

33 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 

34 

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

35 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru. 
4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

36 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/003 
EU/1/03/271/013 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 300 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

37 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

38 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, pak 
pokračujte v terapii nejméně 
dalších 7 dní, abyste udrželi 
aktivitu faktoru VIII na 30 % 
až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 

39 

 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 

40 

krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 

41 

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

42 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 

43 

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

44 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 

45 

Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 

46 

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

47 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/004 
EU/1/03/271/014 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 

48 

10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 2000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 400 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 

49 

 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

50 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 

51 

4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 

52 

4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Zhoršení paměti Méně časté 

53 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 
Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 

54 

ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 

55 

≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 

56 

 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

57 

6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

58 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

59 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/005 
EU/1/03/271/015 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 3000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

60 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

61 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 

62 

Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 

63 

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 

64 

 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

65 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

66 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 

67 

 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 

68 

Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

69 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

70 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/006 
EU/1/03/271/016 
 
 

71 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 125 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 

72 

Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

73 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 

74 

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 

75 

 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 

76 

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

77 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 

78 

5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 

79 

 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 

80 

6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 

81 

6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal 

za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 

82 

1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 

83 

 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/007 
EU/1/03/271/017 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

84 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 250 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

85 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

86 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 

87 

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 

88 

4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté 
(PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

89 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 

90 

Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se 
vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 

91 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit 
faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), 
u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 

92 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 

93 

6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).. 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

94 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 

95 

Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/008 
EU/1/03/271/018 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 
1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 500 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 

96 

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 
Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 

97 

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 

98 

Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 
i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 

99 

 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve 
vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 

100 

nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté 
(PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 

101 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru 
VIII

b

 

Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 
Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

102 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 

103 

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 
Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 

104 

6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 

105 

6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky 
BAXJECT II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 

106 

1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 

107 

 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/009 
EU/1/03/271/019 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 
 

108 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa. 
Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 750 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII 
(rDNA), octocogum alfa. 
 
Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická 
aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který 
má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského 
křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu 
během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. 
 
Pomocné látky se známým účinkem: 
0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
 
Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek 
ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 
 
4.2  Dávkování a způsob podání 
 
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ 
anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. 
 
Dávkování 
Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu 
krvácení a na klinickém stavu pacienta. 
 
Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které 
se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje 
buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu 
pro faktor VIII v plazmě). 
 
Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství 
faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. 
 

109 

Léčba on demand (dle potřeby) 
Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII 
na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se 
určuje podle následujícího vzorce: 
 

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. 

 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech: 
 

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení 
do svalů nebo hematom. 
 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) 
nejméně 1 den, dokud se 
krvácení, které se vyznačuje 
bolestí, nezastaví nebo se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně 
jeden den, dokud se 
nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

110 

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší 
než dávky vypočítané podle vzorce. 
 
Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení 
plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů 
je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. 
Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy 
faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu. 
 
Profylaxe 
Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU 
faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. 
 
Pediatrická populace 
Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) 
neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě 
doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. 
Použití 2ml provedení nebylo zdokumentováno u pediatrických subjektů mladších 2 let. 
 
Způsob podání 
ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit 
jeho odpovídající proškolení. 
 
Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, 
maximálně 10 ml/min. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 
 
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
myší nebo křeččí proteiny. 
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Hypersenzitivita 
U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). 
Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, 
pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být 
informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou 
kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi, 
 
V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. 
 
Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE 
rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. 
Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody na injekci 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Inhibitory 
Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců 
s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě 
faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy 
s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění 

111 

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně 
mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. 
 
Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí 
anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů 
(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, 
zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. 
 
Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, 
které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko 
nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. 
 
Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě 
sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních 
testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není 
krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. 
U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit 
jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii 
a inhibitory faktoru VIII. 
 
Nesprávná aplikace přípravku ADVATE 
U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody na injekci může nesprávná aplikace 
(intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou 
podlitiny a erytém. 
 
Komplikace léčby související s použitím katétru 
Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací 
ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. 
 
Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu 
Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je 
třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo 
šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi 
podána. 
 
Pediatrická populace: 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 
 
4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
 
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu 
hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl 
být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 

112 

4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Shrnutí bezpečnostního profilu 
Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku 
ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se 
vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest 
hlavy a horečka. 
 
Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě 
infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, 
nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně 
a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). 
 
Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími 
reakcemi přecitlivělosti. 
 
K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni 
faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav 
jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované 
hemofilické centrum. 
 
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
 
Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na 
základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA 
(TOS a preferované termíny četností). 
 
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné 
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí 
účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. 
 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Chřipka  

Méně časté 

Infekce a infestace 

Laryngitida Méně časté 
Inhibice faktoru VIII

 

Méně časté (PTP)

d

 

Velmi časté 
(PUP)

 

Poruchy krve a lymfatického 
systému  

Lymfangiitida Méně časté 
Anafylaktická reakce 

Není známo 

Poruchy imunitního systému 

Přecitlivělost

c

 Není 

známo 

Bolesti hlavy 

Časté 

Závrať Méně časté 
Zhoršení paměti Méně časté 
Synkopa Méně časté 
Třes Méně časté 
Migréna Méně časté 

Poruchy nervového systému 

Dysgeuzie Méně časté 

Poruchy oka 

Zánět oka 

Méně časté 

Srdeční poruchy 

Palpitace 

Méně časté 

Hematom Méně časté 
Návaly horka 

Méně časté 

Cévní poruchy 

Bledost Méně časté 

113 

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních 

hlášení 

Standardní třída orgánových 

systémů dle MedDRA 

Nežádoucí účinek 

Četnost

a

 

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy 

Dyspnoe Méně časté 

Průjem Méně časté 
Bolest v horní části břicha Méně časté 
Nevolnost Méně časté 

Gastrointestinální poruchy 

Zvracení Méně časté 
Svědění Méně časté 
Vyrážka Méně časté 
Nadměrné pocení 

Méně časté 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

Kopřivka Méně časté 
Pyrexie 

Časté 

Periferní edém 

Méně časté 

Bolest na hrudi 

Méně časté 

Hrudní diskomfort 

Méně časté 

Zimnice Méně časté 
Nepříjemné pocity 

Méně časté 

Hematom místa punkce cév 

Méně časté 

Únava Není 

známo 

Reakce v místě injekce 

Není známo 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace 

Malátnost Není 

známo 

Zvýšený počet monocytů Méně časté 
Snížení hladiny koagulačního faktoru VIII

b

 Méně časté 

Snížený hematokrit 

Méně časté 

Vyšetření 

Abnormální laboratorní testy 

Méně časté 

Procedurální komplikace  

Méně časté 

Krvácení po léčebném postupu 

Méně časté 

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace  

Reakce v místě podání 

Méně časté 

 

a)

 Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). 

b) 

Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální 
infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou 
dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné 
hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení 
kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní. 

c) 

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. 

d)

 

Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou 
hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti. 

 
Popis vybraných nežádoucích účinků 
Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu 
Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského 
křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly 
nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, 
ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti 
myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké 
hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 
byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během 
opakovaných expozicí studovanému přípravku. 
 
Hypersenzitivita 
Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, 
zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. 
 

114 

Pediatrická populace 
V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů 
u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. 
 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V
 
4.9 Předávkování 
 
Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. 
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. 
 
Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII 
a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní 
koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu 
faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. 
 
Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární 
hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní 
von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor 
aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný 
faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může 
se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená 
sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo 
vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny 
faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku 
faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení. 
 
Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii 
studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány 
u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); 
sběr registračních dat stále probíhá. 
 
Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených 
pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou 
(v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní 
profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu 
dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII 
≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení 
krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 
 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru 
VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se 
vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený 
deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 

115 

5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až 
středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální 
laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. 
 
Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou 
založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII 
< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až 
< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých 
(18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. 
 

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou 

hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) 

Parametr 

(průměr 

± směrodatná 

odchylka) 

Kojenci 

(n = 5) 

Děti 

(n = 30) 

Starší děti 

(n = 18) 

Adolescenti 

(n = 33) 

Dospělí 

(n = 109) 

Celková AUC 
(IU*h/dl) 

1362,1 ± 311,8  1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6  1538,5 ± 519,1

Úprava 
přírůstkové 
recovery 
v Cmax (IU/dl 
na IU/kg)

a

 

2,2 ± 0,6 

1,8 ± 0,4 

2,0 ± 0,5 

2,1 ± 0,6 

2,2 ± 0,6 

Poločas (h) 

9,0 ± 1,5 

9,6 ± 1,7 

11,8 ± 3,8 

12,1 ± 3,2 

12,9 ± 4,3 

Maximální 
plazmatická 
koncentrace 
po infuzi 
(IU/dl) 

110,5 ± 30,2 

90,8 ± 19,1 

100,5 ± 25,6 

107,6 ± 27,6 

111,3 ± 27,1 

Průměrná 
doba setrvání 
v oběhu (h) 

11,0 ± 2,8 

12,0 ± 2,7 

15,1 ± 4,7 

15,0 ± 5,0 

16,2 ± 6,1 

Distribuční 
objem 
v ustáleném 
stavu (dl/kg) 

0,4 ± 0,1 

0,5 ± 0,1 

0,5 ± 0,2 

0,6 ± 0,2 

0,5 ± 0,2 

Clearance 
(ml/kg*h) 

3,9 ± 0,9 

4,8 ± 1,5 

3,8 ± 1,5 

4,1 ± 1,0 

3,6 ± 1,2 

 

a

 Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je 

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. 

 
Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné 
hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 
věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem 
plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. 
 
Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity 
po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
 

116 

Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody na 
injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání 
bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné 
související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1  Seznam pomocných látek 
 
Prášek 
Manitol 
Chlorid sodný 
Histidin 
Trehalosa 
Chlorid vápenatý 
Trometamol 
Polysorbát 80 
Glutathion (redukovaný) 
 
Rozpouštědlo 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými 
léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
2 roky 
 
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická 
i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po 
dobu 3 hodin. 
 
Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno 
období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být 
zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl 
přípravek chráněn před světlem. 
 
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 
 
6.5  Druh obalu a obsah balení 
 
Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené 
chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací: 
 

117 

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku 

s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).. 

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III 

v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční 
lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci). 

 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

 
ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku 
Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke 
změně jeho barvy. 
Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. 
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte. 
 

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 

Použijte do tří hodin po rekonstituci. 

Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 

 
Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 

K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je 

součástí balení. 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození. 

Má být použit aseptický postup 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

118 

 
 
Rekonstituce se systémem BAXJECT III 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
 
Podávání 
Použijte aseptický postup 
 
Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných 
částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok. 
 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. 

Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, 

rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání 
ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení 
rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. 
(Viz body 4.4 a 4.8). 

 
 

119 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/010 
EU/1/03/271/020 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 2. března 2004 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách 
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. 

120 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA II 

 

A. VÝROBCI 

BIOLOGICKÉ 

LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ 

ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 

C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ 
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
 

121 

A. VÝROBCI 

BIOLOGICKÉ 

LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA 

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky(-ek) 
 
Baxalta Manufacturing Sarl. 
Route de Pierre-à-Bot 111 
CH-2000 Neuchâtel 
Švýcarsko 
 
Baxalta Manufacturing SARL 
Singapore Branch 
2A Woodlands Industrial Park D Street 2 
Singapore 737779 
Singapur 
 
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží 
 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za 
propouštění dané šarže. 
 
 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů 
o přípravku, bod 4.2) 
 
 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 
stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 
pro léčivé přípravky. 
 
 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
 

Plán řízení rizik (RMP) 

 
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP. 
 

122 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit: 
 

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, 

 

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

 
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného 
RMP, je možné je předložit současně. 

123 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

124 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A. OZNAČENÍ NA OBALU 

 

125 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci.,1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

126 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/001 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 250 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

127 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
250 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

128 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 

129 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 50 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

130 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/011 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 250 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

131 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

132 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 
 

133 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

134 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

135 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 100 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa. 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci.,1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

136 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/002 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

137 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
500 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

138 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 

139 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 100 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

140 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/012 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

141 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

142 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 
 

143 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

144 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

145 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IUprášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 200 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s m1000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

146 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/003 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

147 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 1000 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
1000 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

148 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

149 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 200 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

150 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/013 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

151 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

152 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

153 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

154 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

155 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 300 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

156 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/004 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

157 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 1500 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
1500 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

158 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

159 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 300 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

160 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/014 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

161 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

162 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

163 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

164 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

165 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 2000 IU oktokogu alfa, přibližně 400 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 2000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

166 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/005 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 2000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

167 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 2000 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
2000 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

168 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

169 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 2000 IU oktokogu alfa, přibližně 400 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 2000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

170 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/015 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 2000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

171 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

172 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 2000 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

173 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 2000 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

174 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

175 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 3000 IU oktokogu alfa, přibližně 600 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 3000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

176 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/03/271/006 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 3000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

177 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 3000 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
3000 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

178 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
5 ml 
 
 
6. JINÉ 
 

179 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 3000 IU oktokogu alfa, přibližně 600 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 3000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 5 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

180 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/016 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 3000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

181 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

182 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 3000 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

183 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 

 
ADVATE 3000 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

184 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

185 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 125 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

186 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/007 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 250 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

187 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
250 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

188 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
2 ml 
 
 
6. JINÉ 
 

189 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 250 IU oktokogu alfa, přibližně 125 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 250 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

190 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/017 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 250 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 
 

191 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

192 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 250 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

193 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 250 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

194 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

195 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 250 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

196 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/008 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

197 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
500 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

198 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
2 ml 
 
 
6. JINÉ 
 

199 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 500 IU oktokogu alfa, přibližně 250 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

200 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/018 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

201 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

202 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 500 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

203 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 500 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

204 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

205 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 500 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

206 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/009 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

207 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 1000 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
1000 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

208 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
2 ml 
 
 
6. JINÉ 
 

209 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1000 IU oktokogu alfa, přibližně 500 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1000 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

210 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/019 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1000 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

211 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

212 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1000 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

213 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 1000 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

214 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

215 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 750 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa, 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci, 1 pomůcka BAXJECT II. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

216 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/010 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

217 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 1500 IU prášek pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
IV podání 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
1500 IU oktokogu alfa 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

218 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (POMŮCKA BAXJECT II) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
2 ml 
 
 
6. JINÉ 
 
 
 

219 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 
 
KRABIČKA (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII). 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
1 injekční lahvička: 1500 IU oktokogu alfa, přibližně 750 IU/ml po rekonstituci. 
Specifická aktivita: přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu. 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, trometamol, 
polysorbát 80, glutathion (redukovaný). 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 

 
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
 
Obsah: 1 injekční lahvička s 1500 IU oktokogu alfa a 1 injekční lahvička s 2 ml sterilizované vody na 
injekci předem sestavená se systémem BAXJECT III. 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Pouze k jednorázovému podání. 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
Na konci 6. měsíce, pokud je skladován při pokojové teplotě: 
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 
 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce. 
 

220 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
Uchovávejte v chladničce. 
Chraňte před mrazem. 
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. 
 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 

 
 
11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Baxter AG 
A-1221 Vídeň 
Rakousko 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/03/271/020 
 
 
13.  ČÍSLO ŠARŽE 
 
Č.š.: 
 
 
14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 
 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
ADVATE 1500 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC: 
SN: 
NN: 

221 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK BLISTRU (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 
Octocogum alfa 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 
Intravenózní podání, po rekonstituci. 
Použijte ihned nebo do 3 hodin od rekonstituce, 
Pokud je balení otevřeno nebo poškozeno, přípravek nepoužívejte. 
Injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla předem sestavené se systémem 
BAXJECT III. 
 
 

222 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
ŠTÍTEK SESTAVY (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
ADVATE 1500 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Baxter AG 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. JINÉ 
 

 

 

 

 

223 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S PRÁŠKEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
ADVATE 1500 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. JINÉ 
 
 
 

224 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM (SYSTÉM BAXJECT III) 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Sterilizovaná voda na injekci 
 
 
2. ZPŮSOB PODÁNÍ 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP: 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Č.š.: 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 

 
 
6. 

JINÉ 

 

225 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

226 

Příbalová informace: Informace pro uživatele 

 

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 3 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

 

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně 
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci: 
 
1. 

Co je ADVATE a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat 

3. 

Jak se ADVATE používá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak uchovávat ADVATE 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ 

 
ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií 
rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů 
s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně. 
 
ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A 
(vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII). 
 
ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází 
výrobního procesu. 
 
 
2. 

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT 

 
Nepoužívejte ADVATE 

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6) 

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny 

 
Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. 
 
Upozornění a opatření 
Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého 
lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se 

227 

u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou 
blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. 
Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout 
přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři. 
 
Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. 
Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové 
svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. 
Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit 
extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže. 
 
Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké 
příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. 
 
Pacienti s inhibitory faktoru VIII 
Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky 
s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování 
léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo 
Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. 
 
Děti a dospívající 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). 
 
Další léčivé přípravky a ADVATE 
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo 
které možná budete používat. 
 
Těhotenství a kojení 
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
Přípravek ADVATE obsahuje sodík 
Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu 
u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
 
3. 

JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ 

 
Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů 
s hemofilií A. 
 
Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na 
vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. 
Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba 
přípravkem ADVATE je obvykle doživotní. 
 
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se 
se svým lékařem. 
 
Prevence krvácení 
Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná 
každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší 
intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. 
 

228 

Léčba krvácení 
Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. 
Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení. 
 

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5 

 
Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři. 
 
Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je 
dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon. 
 
Použití u dětí a dospívajících (od narození do věku 18 let) 
Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí 
mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob 
podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku 
u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté 
infuze produktů faktoru VIII. 
 
Jak se ADVATE podává 
ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete 
aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je 
uveden na konci této příbalové informace. 
 
Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a) 
ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte 
svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve 
svému lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE 
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším 
pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře. 
 
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE 
Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem. 
 
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 
 
 
4. MOŽNÉ 

NEŽÁDOUCÍ 

ÚČINKY 

 
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit 
injekci
. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě 
kontaktovat svého lékaře
: 

vyrážka, kopřivka, generalizované svědění 

otok rtů a jazyka 

ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi 

celkový pocit nevolnosti 

závrať a ztráta vědomí 

Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu. 
 
U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) 
tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII 
(více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše 

229 

léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit 
přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře. 
 
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII). 
 
Časté nežádoucí účinky
 (mohou postihnout až 1 z 10 osob) 
Bolest hlavy a horečka. 
 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, 
chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, 
modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, 
návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest 
v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou 
a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) 
a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku. 
 
Ve vztahu k chirurgickému výkonu 
Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po 
odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina. 
 
Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD) 
Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru. 
 
Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) 
Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové 
poruchy (utahanost, nedostatek energie). 
 
Další nežádoucí účinky u dětí 
Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících 
s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska 
věku. 
 
Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte 
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí 
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků 
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací 
o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

JAK UCHOVÁVAT ADVATE 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
 
Během doby použitelnosti může být injekční lahvička s práškem uchovávána při pokojové teplotě 
(do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na 
konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na injekční lahvičce 
výrobku, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při 

230 

pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být 
přípravek vrácen zpět do chladničky. 
 
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným 
způsobem zlikvidujte. 
 
Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí. 
 
Po přípravě nevracejte roztok do chladničky. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE 

 
Co ADVATE obsahuje 

Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií 
rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem 
obsahuje nominálně 250, 500, 1 000, 1 500, 2 000 nebo 3 000 IU oktokogu alfa. 

Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, 
trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný). 

 
Injekční lahvička s rozpouštědlem: 5 ml sterilizované vody na injekci 
 
Jak ADVATE vypadá a obsah balení 
ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice. 
 
Každé balení také obsahuje pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 
 
Držitel rozhodnutí o registraci: 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň, Rakousko 
Tel.: +44(0)1256 894 959 
e-mail: medinfoEMEA@shire.com 
 
Výrobci: 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 

231 

 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována 
 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ 
 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
 
Návod na přípravu a podání 
 
Při přípravě a podávání roztoku je třeba dodržovat aseptickou techniku. 
 
Používejte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, které jsou dodávány s každým 
balením ADVATE. ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže 
přípravku. 
 
Návod na rekonstituci 

 

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce. 

 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození, jak znázorňuje symbol 

 

Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky. 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 

 

 

 

232 

Návod na podání 
K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 
 
Důležitá poznámka: 

 

Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo 
zdravotní sestrou. 

 

Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu 
barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). 
Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn. 

 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na 

BAXJECT II (Obr. d). 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu (Obr. e). 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok 

má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu 
(viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky). 

5. Veškerý 

nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte. 

 
Obr. d 

Obr. e 

 

 

 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 

233 

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 
 
Léčba on demand (dle potřeby)
 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech. 
 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než 
dávky vypočítané podle vzorce. 
 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, 
krvácení do svalů nebo 
hematom. 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

234 

Příbalová informace: Informace pro uživatele 

 

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 3 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

 

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně 
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci: 
 
1. 

Co je ADVATE a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat 

3. 

Jak se ADVATE používá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak uchovávat ADVATE 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ 

 
ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií 
rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů 
s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně. 
 
ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A 
(vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII). 
 
ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází 
výrobního procesu. 
 
 
2. 

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT 

 
Nepoužívejte ADVATE 

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6) 

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny 

 
Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. 
 
Upozornění a opatření 
Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého 
lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se 

235 

u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou 
blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. 
Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout 
přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři. 
 
Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. 
Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové 
svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. 
Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit 
extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže. 
 
Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké 
příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. 
 
Pacienti s inhibitory faktoru VIII 
Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s 
faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby 
a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho 
dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. 
 
Děti a dospívající 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). 
 
Další léčivé přípravky a ADVATE 
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo 
které možná budete používat. 
 
Těhotenství a kojení 
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
Přípravek ADVATE obsahuje sodík 
Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu 
u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
 
3. 

JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ 

 
Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů 
s hemofilií A. 
 
Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na 
vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. 
Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba 
přípravkem ADVATE je obvykle doživotní. 
 
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se 
se svým lékařem. 
 
Prevence krvácení 
Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná 
každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší 
intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. 
 

236 

Léčba krvácení 
Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. 
Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení. 
 

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5 

 
Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři. 
 
Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je 
dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon. 
 
Použití u dětí a dospívajících (od narození do věku 18 let) 
Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí 
mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob 
podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku 
u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté 
infuze produktů faktoru VIII. 
 
Jak se ADVATE podává 
ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete 
aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je 
uveden na konci této příbalové informace. 
 
Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a) 
ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte 
svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve 
svému lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE 
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším 
pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře. 
 
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE 
Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem. 
 
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 
 
 
4. MOŽNÉ 

NEŽÁDOUCÍ 

ÚČINKY 

 
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit 
injekci
. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě 
kontaktovat svého lékaře
: 

vyrážka, kopřivka, generalizované svědění 

otok rtů a jazyka 

ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi 

celkový pocit nevolnosti 

závrať a ztráta vědomí 

Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu. 
 
U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) 
tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII 
(více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše 

237 

léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit 
přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře. 
 
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII). 
 
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob) 
Bolest hlavy a horečka. 
 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, 
chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, 
modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, 
návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest 
v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou 
a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) 
a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku. 
 
Ve vztahu k chirurgickému výkonu 
Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po 
odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina. 
 
Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD) 
Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru. 
 
Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) 
Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové 
poruchy (utahanost, nedostatek energie). 
 
Další nežádoucí účinky u dětí 
Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících 
s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska 
věku. 
 
Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte 
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí 
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků 
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací 
o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

JAK UCHOVÁVAT ADVATE 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
 
Během doby použitelnosti může být blistr s přípravkem uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po 
jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci 
tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na blistru, podle toho, co 
nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku 

238 

přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do 
chladničky. 
 
Uchovávejte blistr s přípravkem v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným 
způsobem zlikvidujte. 
 
Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí. 
 
Po přípravě nevracejte roztok do chladničky. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE 

 
Co ADVATE obsahuje 

Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií 
rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem 
obsahuje nominálně 250, 500, 1000, 1 500, 2 000 nebo 3 000 IU oktokogu alfa. 

Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, 
trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný). 

 
Injekční lahvička s rozpouštědlem: 5 ml sterilizované vody na injekci 
 
Jak ADVATE vypadá a obsah balení 
ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci: 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň, Rakousko 
Tel.: +44(0)1256 894 959 
e-mail: medinfoEMEA@shire.com 
 
Výrobci: 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována 
 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ 
 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 

239 

 
Návod na přípravu a podání 
 
Přípravek ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže 
přípravku. 
 
Návod na rekonstituci 

 

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce. 

 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 

Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
Návod na podání 
Při podání je nutné dodržovat aseptické postupy. 
K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 
 
Důležitá poznámka: 

 

Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama), pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo 
zdravotní sestrou. 

 

Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu 
barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). 
Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn. 

 

240 

1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte 

na BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok 

má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu 
(viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky). 

5. Veškerý 

nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte. 

 
 
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 
 
Léčba on demand (dle potřeby)
 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech. 
 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než 
dávky vypočítané podle vzorce. 
 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, 
krvácení do svalů nebo 
hematom. 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

241 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

242 

Příbalová informace: Informace pro uživatele 

 

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

 

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně 
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci: 
 
1. 

Co je ADVATE a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat 

3. 

Jak se ADVATE používá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak uchovávat ADVATE 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ 

 
ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií 
rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů 
s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně. 
 
ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A 
(vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII). 
 
ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází 
výrobního procesu. 
 
 
2. 

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT 

 
Nepoužívejte ADVATE 

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6) 

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny 

 
Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. 
 
Upozornění a opatření 
Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého 
lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se 
u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou 
blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. 

243 

Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout 
přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři. 
 
Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. 
Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové 
svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. 
Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit 
extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže. 
 
Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké 
příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. 
 
Pacienti s inhibitory faktoru VIII 
Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky 
s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování 
léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo 
Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. 
 
Děti a dospívající 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). 
 
Další léčivé přípravky a ADVATE 
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo 
které možná budete používat. 
 
Těhotenství a kojení 
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
Přípravek ADVATE obsahuje sodík 
Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu 
u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Nesprávné podání přípravku ADVATE 
Je třeba se vyvarovat nesprávnému podání (injekce do tepny nebo mimo žílu), jelikož se v místě 
injekce mohou objevit lehké krátkodobé reakce, jako jsou podlitiny a zarudnutí. 
 
 
3. 

JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ 

 
Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů 
s hemofilií A. 
 
Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na 
vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. 
Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba 
přípravkem ADVATE je obvykle doživotní. 
 
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se 
se svým lékařem. 
 

244 

Prevence krvácení 
Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná 
každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší 
intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. 
 
Léčba krvácení 
Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. 
Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení. 
 

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5 

 
Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři. 
 
Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je 
dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon. 
 
Použití u dětí a dospívajících (od narození do věku 18 let) 
Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí 
mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob 
podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku 
u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté 
infuze produktů faktoru VIII. Toto provedení je k dispozici s 5 a 2 ml rozpouštědla. Pro 2ml provedení 
však není k dispozici žádná dokumentace pro děti mladší 2 let. 
 
Kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml je čas 
k zareagování na reakci přecitlivělosti během podávání injekce kratší, než je tomu v případě použití 
většího objemu. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Jak se ADVATE podává 
ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete 
aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je 
uveden na konci této příbalové informace. 
 
Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a) 
ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte 
svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve 
svému lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE 
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším 
pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře. 
 
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE 
Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem. 
 
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 
 
 

245 

4. MOŽNÉ 

NEŽÁDOUCÍ 

ÚČINKY 

 
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit 
injekci
. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě 
kontaktovat svého lékaře
: 

vyrážka, kopřivka, generalizované svědění 

otok rtů a jazyka 

ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi 

celkový pocit nevolnosti 

závrať a ztráta vědomí 

Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu. 
 
U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) 
tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII 
(více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše 
léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit 
přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře. 
 
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII). 
 
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob) 
Bolest hlavy a horečka. 
 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, 
chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, 
modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, 
návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest 
v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou 
a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) 
a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku. 
 
Ve vztahu k chirurgickému výkonu 
Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po 
odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina. 
 
Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD) 
Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru. 
 
Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) 
Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové 
poruchy (utahanost, nedostatek energie). 
 
Další nežádoucí účinky u dětí 
Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících 
s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska 
věku. 
 
Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte 
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí 
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků 

246 

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací 
o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

JAK UCHOVÁVAT ADVATE 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
 
Během doby použitelnosti může být injekční lahvička s práškem uchovávána při pokojové teplotě 
(do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na 
konci tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na injekční lahvičce 
výrobku, podle toho, co nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při 
pokojové teplotě na krabičku přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být 
přípravek vrácen zpět do chladničky. 
 
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným 
způsobem zlikvidujte. 
 
Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí. 
 
Po přípravě nevracejte roztok do chladničky. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE 

 
Co ADVATE obsahuje 

Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií 
rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem 
obsahuje nominálně 250, 500, 1 000 nebo 1 500 IU oktokogu alfa. 

Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, 
trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný). 

 
Injekční lahvička s rozpouštědlem: 2 ml sterilizované vody na injekci 
 
Jak ADVATE vypadá a obsah balení 
ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice. 
 
Každé balení také obsahuje pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). 
 

247 

Držitel rozhodnutí o registraci: 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň, Rakousko 
Tel.: +44(0)1256 894 959 
e-mail: medinfoEMEA@shire.com 
 
Výrobci: 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována 
 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ 
 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
 
Návod na přípravu a podání 
 
Při přípravě a podávání roztoku je třeba dodržovat aseptickou techniku. 
 
Používejte pouze sterilizovanou vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, které jsou dodávány 
s každým balením ADVATE. ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo 
rozpouštědly. 
 
Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže 
přípravku. 
 
Návod na rekonstituci 

 

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce. 

 

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli 

známky poškození, jak znázorňuje symbol 

 

Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky. 

 
1. Je-li 

přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE 

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. 
3. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. 
4. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch. 
5. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali 

vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud 
její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. 

6. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za 

okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT 
II. 

248 

7. 

K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro 
rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce 
s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. 
Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se 
samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C). 

8. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela 

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se 
rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý 
a bez přítomnosti cizích částic. 

 
 Obr. 

a 

Obr. b 

Obr. c 

 

 
Návod na podání 
K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 
 
Důležitá poznámka: 

 

Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo 
zdravotní sestrou. 

 

Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu 
barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). 
Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn. 

 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na 

BAXJECT II (Obr. d). 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu (Obr. e). 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok 

má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu 
(viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky). 

5. Veškerý 

nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte. 

 
Obr. d 

Obr. e 

 

 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
 

249 

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 
 
Léčba on demand (dle potřeby)
 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech. 
 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než 
dávky vypočítané podle vzorce. 
 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, 
krvácení do svalů nebo 
hematom. 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

250 

Příbalová informace: Informace pro uživatele 

 

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

ADVATE 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 
ADVATE 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 

 

Octocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně 
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci: 
 
1. 

Co je ADVATE a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ADVATE používat 

3. 

Jak se ADVATE používá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak uchovávat ADVATE 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

CO JE ADVATE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ 

 
ADVATE obsahuje léčivou látku oktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII produkovaný technologií 
rekombinace DNA. Faktor VIII je nutný k tvorbě krevní sraženiny a zástavě krvácení. U pacientů 
s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo nefunguje správně. 
 
ADVATE se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech věkových skupin s hemofilií A 
(vrozená porucha krvácení způsobená nedostatkem faktoru VIII). 
 
ADVATE se připravuje bez přidání jakéhokoli lidského nebo zvířecího proteinu během všech fází 
výrobního procesu. 
 
 
2. 

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ADVATE POUŽÍVAT 

 
Nepoužívejte ADVATE 

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6) 

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí proteiny 

 
Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. 
 
Upozornění a opatření 
Před použitím přípravku ADVATE se poraďte se svým lékařem. Je třeba, abyste informoval(a) svého 
lékaře, pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) přípravky obsahujícími faktor VIII, zejména pokud se 
u Vás vyvinuly inhibitory, protože může existovat zvýšené riziko, že se objeví znovu. Inhibitory jsou 
blokující protilátky proti faktoru VIII, které snižují účinnost ADVATE v prevenci a léčbě krvácení. 

251 

Vývoj inhibitorů je známou komplikací léčby hemofilie A. Pokud Vaše krvácení nelze zvládnout 
přípravkem ADVATE, sdělte to ihned svému lékaři. 
 
Existuje vzácné riziko, že vznikne anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na ADVATE. 
Mějte na paměti časné příznaky alergických reakcí, jako je vyrážka, kopřivka, pupeny, celkové 
svědění, otok rtů a jazyka, ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkový pocit nevolnosti a závratě. 
Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, k jehož projevům mohou dále patřit 
extrémní závratě, ztráta vědomí a extrémní dýchací potíže. 
 
Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned zastavte injekci a kontaktujte svého lékaře. Těžké 
příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují okamžitou neodkladnou léčbu. 
 
Pacienti s inhibitory faktoru VIII 
Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky 
s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování 
léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo 
Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ADVATE, ihned informujte svého lékaře. 
 
Děti a dospívající 
Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí (od narození do věku 18 let). 
 
Další léčivé přípravky a ADVATE 
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo 
které možná budete používat. 
 
Těhotenství a kojení 
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
 
Přípravek ADVATE obsahuje sodík 
Tento přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu 
u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 
 
Nesprávné podání přípravku ADVATE 
Je třeba se vyvarovat nesprávnému podání (injekce do tepny nebo mimo žílu), jelikož se v místě 
injekce mohou objevit lehké krátkodobé reakce, jako jsou podlitiny a zarudnutí. 
 
 
3. 

JAK SE ADVATE POUŽÍVÁ 

 
Léčba přípravkem ADVATE bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů 
s hemofilií A. 
 
Váš lékař vypočítá dávku přípravku ADVATE (v mezinárodních jednotkách neboli IU) v závislosti na 
vašem zdravotním stavu a tělesné hmotnosti a podle toho, zda je určen k prevenci nebo léčbě krvácení. 
Četnost podání bude záviset na tom, jak dobře bude ADVATE ve Vašem případě účinkovat. Léčba 
přípravkem ADVATE je obvykle doživotní. 
 
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se 
se svým lékařem. 
 

252 

Prevence krvácení 
Obvyklá dávka oktokogu alfa je 20 až 40 IU na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná 
každé 2 až 3 dny. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší 
intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. 
 
Léčba krvácení 
Dávka oktokogu alfa je vypočítána podle Vaší tělesné hmotnosti a požadované hladiny faktoru VIII. 
Cílová hladina faktoru VIII bude záviset na závažnosti a místě krvácení. 
 

Dávka (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5 

 
Máte-li pocit, že účinek ADVATE je nedostatečný, sdělte to svému lékaři. 
 
Váš lékař provede určité laboratorní testy, aby se ujistil, že hladina faktoru VIII ve Vaší krvi je 
dostatečná. To je zvlášť důležité, pokud podstupujete velký chirurgický výkon. 
 
Použití u dětí a dospívajících (od narození do věku 18 let) 
Při léčbě krvácení se dávkování u dětí neliší od dospělých pacientů. K prevenci krvácení u dětí 
mladších 6 let se doporučují dávky 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3- až 4krát týdně. Způsob 
podávání přípravku ADVATE (intravenózně) se neliší od způsobu podávání tohoto přípravku 
u dospělých. Může být třeba použít centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), které umožní časté 
infuze produktů faktoru VIII. Toto provedení je k dispozici s 5 a 2 ml rozpouštědla. Pro 2ml provedení 
však není k dispozici žádná dokumentace pro děti mladší 2 let. 
 
Kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml je čas 
k zareagování na reakci přecitlivělosti během podávání injekce kratší, než je tomu v případě použití 
většího objemu. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml 
doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. 
 
Jak se ADVATE podává 
ADVATE obvykle podává do žíly (intravenózně) Váš lékař nebo zdravotní sestra. ADVATE můžete 
aplikovat také Vy nebo jiná vhodná osoba po patřičném vyškolení. Podrobný návod na použití je 
uveden na konci této příbalové informace. 
 
Jestliže jste použil(a) více přípravku ADVATE, než jste měl(a) 
ADVATE používejte vždy přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pokud si nejste jist(á), kontaktujte 
svého lékaře. Pokud si aplikujete více přípravku ADVATE, než je doporučeno, sdělte to co nejdříve 
svému lékaři. 
 
Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ADVATE 
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte s dalším 
pravidelným podáním a dále pokračujte podle doporučení Vašeho lékaře. 
 
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek ADVATE 
Nepřerušujte používání ADVATE bez konzultace s lékařem. 
 
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 
 
 
4. MOŽNÉ 

NEŽÁDOUCÍ 

ÚČINKY 

 
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 

253 

Pokud se objeví závažné, náhlé alergické (anafylaktické) reakce, je nutno okamžitě zastavit 
injekci
. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte okamžitě 
kontaktovat svého lékaře
: 

vyrážka, kopřivka, generalizované svědění 

otok rtů a jazyka 

ztížené dýchání, sípání, tlak na hrudi 

celkový pocit nevolnosti 

závrať a ztráta vědomí 

Závažné příznaky, včetně dýchacích obtíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu. 
 
U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) 
tvořit velmi často (více než 1 z 10 osob); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII 
(více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 osob). Pokud k tomu dojde, mohou Vaše 
léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit 
přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře. 
 
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u dětí dříve neléčených přípravky s faktorem VIII). 
 
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob) 
Bolest hlavy a horečka. 
 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) 
Inhibitory faktoru VIII (u pacientů dříve léčených faktorem VIII (více než 150 dní léčby)), závrať, 
chřipka, mdloba, abnormální srdeční tep, zarudlé svědící bulky na kůži, nepříjemný pocit na hrudi, 
modřina v místě injekce, reakce v místě injekce, svědění, zvýšené pocení, neobvyklá pachuť v ústech, 
návaly horka, migrény, poruchy paměti, zimnice, průjem, nevolnost, zvracení, ztížené dýchání, bolest 
v krku, infekce lymfatických cév, zbělení kůže, oční zánět, vyrážka, nadměrné pocení, otoky nohou 
a dolních končetin, snížení počtu červených krvinek, zvýšení určitého typu bílých krvinek (monocytů) 
a bolest v horní části břicha nebo dolní části hrudníku. 
 
Ve vztahu k chirurgickému výkonu 
Katétrové infekce, snížení počtu červených krvinek, otoky končetin a kloubů, prodloužené krvácení po 
odstranění drénu, snížená hladina faktoru VIII a pooperační zhmožděnina. 
 
Související s centrálním venózním přístupovým zařízením (CVAD) 
Katétrové infekce, systémové infekce a lokální srážení krve v místě katétru. 
 
Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) 
Potenciálně život ohrožující reakce (anafylaxe) a jiné alergické reakce (přecitlivělost), celkové 
poruchy (utahanost, nedostatek energie). 
 
Další nežádoucí účinky u dětí 
Mimo vývoje inhibitorů u dříve neléčených dětských pacientů (PUP) a komplikací souvisejících 
s přítomností katétru nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné rozdíly specifické z hlediska 
věku. 
 
Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte 
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí 
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků 
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací 
o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. 

JAK UCHOVÁVAT ADVATE 

 

254 

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba 
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 
Chraňte před mrazem. 
 
Během doby použitelnosti může být blistr s přípravkem uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po 
jedno období nepřesahující 6 měsíců. V takovém případě tento přípravek expiruje na konci 
tohoto 6měsíčního období nebo po uplynutí data použitelnosti vytištěného na blistru, podle toho, co 
nastane dříve. Prosím zaznamenejte konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě na krabičku 
přípravku. Po ukončení uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen zpět do 
chladničky. 
 
Uchovávejte blistr s přípravkem v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 
 
Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok vhodným 
způsobem zlikvidujte. 
 
Přípravek použijte ihned, jakmile se prášek zcela rozpustí. 
 
Po přípravě nevracejte roztok do chladničky. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE 

 
Co ADVATE obsahuje 

Léčivou látkou je octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII, produkovaný technologií 
rekombinace DNA v buňkách vaječníků čínského křečka). Jedna injekční lahvička s práškem 
obsahuje nominálně 250, 500, 1 000 nebo 1 500 IU oktokogu alfa. 

Pomocnými látkami jsou manitol, chlorid sodný, histidin, trehalosa, chlorid vápenatý, 
trometamol, polysorbát 80 a glutathion (redukovaný). 

 
Injekční lahvička s rozpouštědlem: 2 ml sterilizované vody na injekci 
 
Jak ADVATE vypadá a obsah balení 
ADVATE je bílý až téměř bílý drobivý prášek. 
 
Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci: 
Baxter AG 
Industriestrasse 67 
A-1221 Vídeň 
Tel.: +44(0)1256 894 959 
e-mail: medinfoEMEA@shire.com 
 

255 

Výrobci: 
Baxalta Belgium Manufacturing SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Baxter SA 
Boulevard René Branquart 80 
B-7860 Lessines 
Belgie 
 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována 
 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury 
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ 
 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
 
Návod na přípravu a podání 
 
ADVATE nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky nebo rozpouštědly. 
 
Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku ADVATE zaznamenat název a číslo šarže 
přípravku. 
 
Návod na rekonstituci 

 

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce. 

 

Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 

 

Po přípravě roztok nevracejte zpět do chladničky. 

 
1. 

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s 
práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a 
nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C). 

2. Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. 
3. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z 

blistru. 

4. Položte 

přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře 

(obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v 
dalším kroku nedostanete pokyn. 

5. 

Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně 
tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne 
proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod 
dokončen. 

6. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý 

obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr 
zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za 
méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí 
částice. 

 

256 

Obr. 1 

Obr. 2 

Obr. 3 

 

 

 

 
Návod na podání 
Při podání je nutné dodržovat aseptické postupy. 
K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. 
 
Důležitá poznámka: 

 

Nezkoušejte aplikovat injekci sám (sama) pokud jste nebyl(a) řádně proškolen(a) lékařem nebo 
zdravotní sestrou. 

 

Připravený roztok před podáním zkontrolujte s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu 
barvy (roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti částic). 
Přípravek ADVATE nepoužívejte, není-li roztok zcela čirý nebo není-li zcela rozpuštěn. 

 
1. Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte 

na BAXJECT III. 

2. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte 

rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. 

3. Odpojte 

stříkačku. 

4. Ke 

stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte rekonstituovaný roztok intravenózně. Roztok 

má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu 
(viz bod 4. 6. Možné nežádoucí účinky). 

5. Veškerý 

nespotřebovaný roztok vhodným způsobem zlikvidujte. 

 
 
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
 
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 
 
Léčba on demand (dle potřeby)
 
V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita 
faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). 
Následující tabulka může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách 
a chirurgických výkonech. 
 
Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě. 
Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než 
dávky vypočítané podle vzorce. 
 

257 

Stupeň krvácení / Typ 
chirurgického výkonu 

Požadovaná hladina 
faktoru VIII (% nebo IU/dl) 

Frekvence dávek (hodiny) / 
délka trvání léčby (dny) 

Krvácení 
 
Časná hemartróza, krvácení do 
svalů nebo ústní dutiny. 
 
 
 
 
 
 
Rozsáhlejší hemartróza, 
krvácení do svalů nebo 
hematom. 
 
 
 
 
Život ohrožující krvácení. 

 
 
20 – 40 
 
 
 
 
 
 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
 
60 – 100 

 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) nejméně 1 den, 
dokud se krvácení, které se 
vyznačuje bolestí, nezastaví 
nebo se nedosáhne vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 12 až 24 hodin 
(8 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) po 3 – 4 dny či 
více, dokud bolest a akutní 
nemohoucnost nepřejdou. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 12 hodin u pacientů 
mladších 6 let), dokud není 
nebezpečí zažehnáno. 

Chirurgické výkony 
 
Menší 
Včetně extrakce zubu. 
 
 
 
 
Větší 
 

 
 
30 – 60 
 
 
 
 
 
80 – 100 
(před a po operaci) 

 
 
Každých 24 hodin 
(12 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let), nejméně jeden 
den, dokud se nedosáhne 
vyléčení. 
 
Opakujte injekce 
každých 8 až 24 hodin 
(6 až 24 hodin u pacientů 
mladších 6 let) až do 
adekvátního zahojení rány, 
pak pokračujte v terapii 
nejméně dalších 7 dní, abyste 
udrželi aktivitu faktoru VIII 
na 30 % až 60 % (IU/dl). 

 

258 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Příloha IV 

Vědecké závěry  

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

259 

Vědecké závěry  

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné 
substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně 
rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII) 
a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada 
jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII.  

Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které 
neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již 
došlo k rozvoji inhibitorů, vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu.  

Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody typu 
Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro inhibitor 
„s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“). 

K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky s FVIII, dochází 
převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se 
nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů 
(PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný.  

Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem 
a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:  

  Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická 

příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských 
leukocytárních antigenů DR).  

  Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle 

potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných 
signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby, 
představující větší riziko.  

Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů významně liší mezi různými typy přípravků pro 
substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi 
jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von 
Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF. 
Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním 
antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím 
v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní 
například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let 
vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých 
buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy rFVIII) mohou teoreticky vést k různé 
imunogenicitě. 

V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené 
randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma 
třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).

1

 Toto hodnocení, známé jako studie 

SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem 
hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve 
srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl 
výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které 
obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96).  

Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě 
údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor 
PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících 
přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci 

                                                      

1

 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J 

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

  

 

260 

zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření 
k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP.  

Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni 
o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti 
týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII, 
včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik.  

Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod 
a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017. 
Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory 
studie SIPPET v průběhu přezkoumání.  

 

Klinická diskuze  

Publikované pozorovací studie 

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly na řadu publikovaných pozorovacích studií 
(mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré 
rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje 
inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII.  

Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným 
výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik 
specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace 
o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy 
nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním procesu 
jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou odpovídající 
srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií i interpretaci 
výsledků. 

Ve studii CANAL

2

 nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII 

se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky 
významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95% IS 
0,4-1,3).  

Ve studii RODIN/Pednet

3

 také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi 

přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl 
upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95% 
IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech i inhibitorů 
s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS / Helixate 
NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto pozorování bylo 
založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate). 

Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate 
NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech 
i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy rFVIII). 
Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK (také 
zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku Refacto 
AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni rozvoje všech 
inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno statisticky 
významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate, pokud byli ze 
studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet).  

                                                      

2

 

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

 

3

 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe 

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - 

http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

 

261 

Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky 
studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII 
v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla 
dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve 
srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce 2016 
výbor PRAC posoudil zjištění z metaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO 
a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by 
přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem 
rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII. 

Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci 

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem 
u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení 
a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se 
omezení těchto studií.   

Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha 
těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika 
inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno 
a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání 
tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií u jednotlivých 
přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií. 

Ve větších a významnějších studiích pro přípravky třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu 
inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %, 
přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10–25 %. V mnoha případech bylo nicméně 
poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné 
hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou 
k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu 
inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 % pro 
inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“.  

Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze stále 
probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B). 

Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro de novo vzniklé 
inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP 
mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru 
EUHASS (Iorio, A., 2017

4

; Fisher, K., 2015

5

) by měla být frekvence klasifikována jako „méně časté".  

Studie SIPPET 

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající 
incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou 
koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení pacienti 
(< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli koncentrátem FVIII 
nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42 pracovišť. Primárním 
výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4 BU/ml) a sekundárním 
výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml). 

                                                      

4

 

Iorio A

Barbara AM

Makris M

Fischer K

Castaman G

Catarino C

Gilman E

Kavakli K

Lambert T

Lassila 

R

Lissitchkov T

Mauser-Bunschoten E

Mingot-Castellano ME

0, 

Ozdemir N

1, 

Pabinger I

Parra R

1, 

Pasi J

Peerlinck K

Rauch A

6, 

Roussel-Robert V

Serban M

Tagliaferri A

Windyga J

Zanon E

: Natural history and 

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. 

Haemophilia.

 

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 

5

 

Fischer K

Lassila R

Peyvandi F

Calizzani G

Gatt A

Lambert T

Windyga J

Iorio A

Gilman E

Makris M

EUHASS participants

 Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the 

European

 

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. 

Thromb Haemost.

 2015 May;113(5):968-75. 

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8. 

262 

Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU). 
Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory 
s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým 
titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4 až 
35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů s vysokým 
titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2). V rámci 
Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII spojen s o 
87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato souvislost byla 
konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým titrem byl poměr 
rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98).  

Ad hoc svolané setkání odborníků 

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina 
odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina odborníků 
nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různými přípravky 
s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že tyto údaje by 
v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň imunogenicity 
lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze obtížně zobecňovat. 

Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně 
popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují 
klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory 
s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro 
pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní 
vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie).   

 

Diskuse  

Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula 
mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za účelem 
zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicméně toho názoru, že 
ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených přípravky 
rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných v tomto 
klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:   

  Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky, 

jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla navržena 
tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé přípravky, a tudíž 
nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých 
přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo přípravek třídy 
rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně nelze ani přes 
nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit, protože se jedná 
o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou. Ohledně extrapolace 
zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký stupeň nejistoty, zejména 
u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do studie SIPPET zahrnuty.  

  Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces 

randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.   

  Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy 

statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná 
primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie 
RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným rizikem 
tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení otevřeného 
hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících a nadhodnocení 
pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen. 

263 

  Léčebné režimy v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro 

klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný. 
Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů u pacientů 
PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby byly navrženy 
jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité je, že souhrny 
údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak byla definována 
ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv zjevné nerovnováhy 
mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na zjištění ze studie 
SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů, jaké byly 
pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených v rámci rutinní péče 
v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná od modality ve studii. 
Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto nejistotu plně 
neeliminují. 

Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací 
předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich ad hoc 
svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že: 

  Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy 

rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený 
počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními 
nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika. 

  Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje 

inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.  

  V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale 

přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů 
v čase sporné.  

  Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků 

a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje 
značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na 
jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), 
které nebyly v takových studiích zahrnuty. 

  Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly 

v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních 
metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné 
a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků 
s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení 
a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na 
potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje 
inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. 

S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8 
a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované 
k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII): 

  Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na 

klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění 
ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým titrem).  

  Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika 

přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které 
neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. 
Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje 
inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje 
inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF, 
výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech 
údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro 

264 

výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP: „<Dosud neléčení 
pacienti. Bezpečnost a účinnost přípravku {(smyšlený) název} u dosud neléčených pacientů 
nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. >
“, výše uvedená frekvence pro pacienty 
PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na studie 
zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby, než 
budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric Investigation 
Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů, která bude 
u pacientů PUP nižší než „velmi časté“ nebo která bude u pacientů PTP odlišná od „méně 
časté“
 (jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC). 

Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem rozhodnutí o registraci pro susoktokog 
alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31 se 
na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A z důvodu 
inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové populaci. 

 

Poměr přínosů a rizik 

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických 
hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů 
vyjádřených odborníky na ad hoc svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné 
důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku 
inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF 
v ochraně proti rozvoji inhibitorů. 

To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným 
rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP. 

V jednotlivých studiích bylo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč 
přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky v každé 
třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času byly 
sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi výbor 
PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním 
faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků 
pocházejících z plazmy. 

Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých 
informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní závěr 
ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky 
obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP 
a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny 
frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný 
přípravek. 

Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik 
přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A 
(vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny 
odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku).  

Postup přezkoumání 

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí o registraci 
LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC.  

Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC 
znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání.  

Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání 

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků 
a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná 

265 

nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé 
přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly 
v takových studiích zahrnuty. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení 
a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných 
rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. 

Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro přípravky 
s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP, a to do doby, 
než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž výsledky budou 
shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí. 

Konzultace s odborníky 

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností 
LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků. 

Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že 
navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení rizika 
rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další sdělení 
ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě informací o přípravku ani žádná další opatření 
pro minimalizaci rizik. 

Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek 
zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají 
dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo 
ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky.  

Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem, průmyslem 
i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů.  

Závěry výboru PRAC 

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC 
na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII 
pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za 
předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 
souhrnu údajů o přípravku). 

Výbor PRAC dne 1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP 
v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES. 

 

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC 

Vzhledem k tomu, že  

• výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů 

poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy 
pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),  

• výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd 

přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených 
pacientů (PUP). Tyto údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)

6

, údaje 

vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií předložených 
držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých multicentrických 
kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými orgány členských států 
EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také zvážil odůvodnění 
předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek na přezkoumání 

                                                      

6

 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies 

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64 

266 

doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných 22. února a 3. srpna 
2017, 

• výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje 

inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem 
k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež 
hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky, které nebyly 
v takových studiích zahrnuty, 

• výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení, 

a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy, které by 
naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění 
ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií 
zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli 
konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi 
přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení 
jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo 
budoucích studiích u pacientů PUP, 

  výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány 

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě dostupných 
údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu údajů 
o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam 
monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1 výbor PRAC 
konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje 
z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů 
u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly dostatečně robustní (např. 
trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích o přípravku pro přípravky 
s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny informací o přípravku. Kromě 
toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko 
rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, 
doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v informacích 
o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný 
přípravek.  

Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících 
koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII 
zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podmínek rozhodnutí o registraci. 

 

Stanovisko výboru CHMP 

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) 
s celkovými závěry a odůvodněním doporučení. 

 

Recenze

Recenze produktu 5-FLUOROURACIL "EBEWE" 1X20ML/1000MG Injekční roztok

Diskuze

Diskuze k produktu 5-FLUOROURACIL "EBEWE" 1X20ML/1000MG Injekční roztok

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám